FACTORI CAUZALI AI BOLILOR GENETICE

FACTORI CAUZALI AI BOLILOR GENETICE

Una din problemele fundamentale ale geneticii umane, medicale este aceea de a stabili natura tulburarilor genetice; depistarea acesteia se realizeaza prin investigatii si experimente de laborator complexe, dintre care amintim:

- cercetarea individului, inclusiv istoria evolutiei intrauterine;

- cercetarea amanuntita a istoriei familiale;

- cercetarea citogenetica a individului si a familiei lui;

- cercetarea unor parametri biochimici, moleculari etc.

Dupa cum am vazut, in cadrul bolilor genetice exista eredopatii = maladii genetice ereditare, care au o concentrare familiala, si maladii neereditare. Toate acestea sunt rezultatul mai indepartat sau mai apropiat istoric al mutatiilor - fenomen prin care se produc modificari in materialul genetic, modificari ce nu sunt provocate de recombinarea genetica.

Cunoasterea fenomenului de mutageneza si a rolului mutatiilor in evolutie este deosebit de importanta pentru biologie si medicina.

Intrucat fenomenul mutational este universal, el nu exclude specia omului, care din punct de vedere structural si fiziologic este, in linii generale, alcatuita dupa schema de organizare a animalelor.

Mutatiile pot aparea in mod spontan (= mutatii naturale), sau pot fi induse experimental (= mutatii artificiale); ele pot afecta diferite unitati ale materialului genetic si astfel pot fi clasificate in:

- mutatii genice, cand afecteaza genele;

- mutatii cromozomiale si

- mutatii genomice, in cazul in care afecteaza intreg genomul.

Dupa modul de exprimare fenotipica, mutatiile pot fi dominante, recesive, semidominante.

In functie de locul unde sunt plasate, mutatiile pot fi autosomale si heterosomale, acest din urma tip de mutatii manifesta sex-linkage.

Daca mutatiile afecteaza celulele liniei germinale, atunci ele pot fi transmise ereditar prin gameti la noile generatii si vor fi mostenite de acestea atat in celulele germinale, cat si in celulele somatice.

In situatia mutatiilor din celulele din care nu rezulta gameti, ci numai anumite tesuturi si organe, vom putea spune ca vom avea mutatii somatice manifeste numai la tesuturile si organele respective; acest gen de mutatii nu sunt transmisibile, ereditare.

Cercetarile experimentale care ur 232h73c maresc lamurirea problemelor legate de procesul mutational se realizeaza pe diferite specii animale, intrucat din motive etice, pe om nu se pot efectua. Totusi, prin extrapolarea unor rezultate obtinute experimental pe animale si prin observatiile realizate pe culturi de celule, tesuturi, sau cele culese in urma unor iradieri terapeutice, sau efectele mutagene induse accidental, se poate estima valoarea mutatiilor la om. Date foarte pretioase in acest sens sunt furnizate de studiul maladiilor ereditare umane, ale caror cauze sunt constituite de diferite mutatii daunatoare, aparute spontan, natural.

Se considera ca in cursul evolutiei sale filogenetice sub influenta radiatiilor naturale ale pamantului sau cosmice, precum si a altor cauze mutagene, au aparut numeroase mutatii; aceste mutatii au stat la baza evolutiei speciei umane, desi o parte dintre ele i-au fost daunatoare.

Evolutia "a cautat si a gasit" cele mai ingenioase mijloace de conservare a structurii si functiei organismelor = ereditatea, dar a lasat loc si pentru greseli, erori in transmiterea caracterelor. Fara stabilitate viata ar fi fost imposibila, iar fara mutatii evolutia ar fi ramas o simpla speranta.

Mutatiile naturale, fie ca sunt utile, fie ca sunt nefolositoare sau daunatoare omului, sunt plasate atat pe autozomi cat si pe heterozomi; astazi se cunosc peste 4500 de maladii umane a caror cauza este alterarea materialului genetic. De aceea in prezent aceste mutatii sunt considerate drept agenti etiologici ai unor boli genetice, asa cum bacteriile sau virusurile sunt factori patogeni ai altor maladii.

Mutatiile genetice sunt nu numai foarte numeroase, dar si foarte variate; ele se datoresc numarului mare de gene (~ 30 000), faptului ca fiecare gena poate suporta mai multe mutatii, dar si numarului nebanuit de factori mutageni.

Efectele mutatiilor sunt inegale si imprevizibile. Daca, uneori, trec neobservate, alterori reduc mai mult sau mai putin durata vietii, cu unitati de masura la nivelul orelor si zilelor embrionului de-abia conceput, la cel al lunilor la copilul care moare curand dupa primul lui contact cu lumea inconjuratoare, sau la nivelul anilor in cazul copiilor, adolescentilor si adultilor care au defecte genetice mai simple sau mai complexe. Consecintele acestor mutatii reprezinta pretul pe care ereditatea, viata il plateste pentru a avea o majoritate normala.

Factorii mutageni sunt foarte variati, insa pot fi clasificati in:

I.- factori mutageni fizici;

II.- factori mutageni chimici si

III.- factori mutageni biologici.

I. FACTORII MUTAGENI FIZICI

Numeroase cercetari au dus la concluzia ca orice abatere de la temperatura optima in care se dezvolta embrionii organismelor homeoterme impiedica dezvoltarea normala a proceselor plastice si energetice metabolice prin intermediul sistemelor enzimatice si ca socurile termice destabilizeaza sinteza ADN-ului, provocand depolimerizarea acestuia.

O serie de alte studii au reliefat faptul ca ultrasunetele au actiune teratogena (aparitia unor malformatii in cursul vietii intrauterine sub influenta unor factori din mediul ambiant) asupra cromozomilor fetali.

Factorii dinamici ai zborului (vibratii, acceleratii, imponderabilitate etc.) sunt responsabili de unele leziuni minore cromozomiale.

In procesul mutagen, teratogen este bine cunoscuta actiunea radiatiilor asupra embrionilor, atat cea directa cat si cea indirecta (prin intermediul organismului matern)

Radiatiile cu efecte mutagene sunt reprezentate de:

1. - radiatiile neionizante (razele UV) si

2. - radiatiile ionizante (Razele Röntgen- X -; gama - g -; alfa - a; beta - b, electronii si neutronii).

Razele X, Röntgen sunt radiatii electromagnetice cu actiune asemanatoare razelor gama; ele au lungimea de unda cuprinsa intre 0,06 Å si 100 Å (1 Å = 10^-8 cm) si o putere de penetratie mai mica fata de radiatiile gama, dar suficient de mare pentru a provoca o ionizare puternica. Aceste radiatii se folosesc larg in mutageneza experimentala, deoarece aparatele sunt accesibile, gasite in majoritatea institutiilor medicale.

Iradierea in prima saptamana de gestatie produce maximum de mortalitate, iar iradierea in prima luna, cel mai ridicat procent de malformatii la copiii nou-nascuti; acesta este fenomenul de teratogeneza. La om, se cunoaste ca primele 12 saptamani de dezvoltare embrionara sunt cele mai sensibile la actiunea radiatiilor ionizante, perioada cea mai receptiva fiind intre saptamanile 2-7.

Existenta acestor factori in aceasta perioada (2-7 saptamani) duce la avort sau la instalarea diverselor malformatii (defecte) congenitale: anencefalie , microcefalie, hidrocefalie, spina bifida , anoftalmie, microftalmie, retinopatii, defecte de sept inter auricular, ventricular, polidactilie, sindactilie etc. Intre saptamanile 7-12, iradierile induc malformatii congenitale la nivelul urechilor (implantare vicioasa, pavilion membranos etc.), la nivelul masivului buco-facial si al palatului velo-palatin.

Se considera ca o doza foarte mica, administrata fractional, produce modificari frapante cromozomiale, prin sumare. Chiar si la personalul care exploateaza aparatul medical emitator de radiatii si care nu respecta intrutotul masurile de protectie a muncii, poate sa apara anemia, sterilitatea, leucemia etc., ca efect al iradierilor in timp.

Chiar in doze foarte slabe, radioterapia femeii gravide poate induce fatului microcefalie, hidrocefalie, tulburari oculare, nervoase, osteogeneza imperfecta, malformatii ale membrelor, extremitatilor etc.

Problema este daca chiar dozele mici de radiatii, provenite de la distante foarte mari (accidentul de la Cernobal) pot avea efecte mutagene. Bombardamentul de la Hirosima si Nagasaki a demonstrat ca are loc o crestere a frecventei cancerelor si a unor boli ereditare chiar dupa decenii.

Trebuie mentionat ca nu exista doza-limita, inofensiva a radiatiilor ionizante; exista numai doze de risc scazut, asa cum se pare ca este cazul caderilor radioactive care au afectat tara noastra in urma accidentului de la Cernobal. Desigur ca trebuie sa treaca multi ani (decenii) pana se va putea aprecia mai exact riscul si efectele biologice ale acestei iradieri.

Observatiile efectuate admit ca un individ nu trebuie sa primeasca in ontogenia sa o doza mai mare de 200 r., cu un maxim de 50 r. in curssul primilor ani ai vietii.

Fondul natural radioactiv receptionat de gonade in diferite regiuni ale globului variaza intre: 190 mr./an in Franta, 200 mr./an in India, pana la 12 000 mr/an in Brazilia.

Beneficiar si al altor surse de iradiere (energie atomica, analize radiologice, tratamente - radioterapie, televizorul etc.), omul nu trebuie sa depaseasca 2-3 r./an.

S-a mai constatat ca varsta inaintata a celui iradiat contribuie la cresterea numarului de aberatii cromozomiale.

In urma multor investigatii s-a stabilit un raport ierarhic al deranjamentelor cromozomiale datorate iradierii cu raze x.

1. Celule de tip A, fara anomalii structurale cromozomiale, insa cu forme aneuploide (= numar de cromozomi in celulele somatice iradiate diferit de numarul de baza - 2n.; non-disjunctia cromatidelor in mitoza).

2. Celule de tip B, fara anomalii structurale de anvergura, prezinta insa lacune cromatidiene, rupturi cromatidiene, datorate unor leziuni de ADN.

3. Celule de tip C din care se diferentiaza:

- celule de tip C₁, cu rupturi izocromatidiene, cromozomi di-; tricentrici si cromozomi in inel;

- celule de tip C₂, care contin cromozomi cu aberatii profunde structurale, vizibile, mai mari decat celulele C₁;

- celule de tip C₃, cu cromozomi asemanatori cu cei din celulele C₂, in plus cu distributie anormala intre diferitele grupe.

In concluzie, dupa iradierea celulei umane au loc:

- in primele zile, chiar si saptamani, tulburari, aberatii cromozomiale de toate tipurile si multe ca numar;

- pe masura scurgerii timpului, scade treptat numarul aberatiilor structurale, numerice, schimbandu-se si compozitia lor calitativa;

- paralel cu descresterea numarului de aberatii nestabile, se pastreaza numarul initial de celule cu restructurari stabile, permitand decelarea clonelor de celule cu aberatii stabile bine determinate;

- leziunile de ADN, rupturile cromozomiale vor fi indepartate, "reparate" cu ajutorul unui aparat enzimatic celular; este asa-numitul proces reparator al ADN-ului;

- in ceea ce priveste legatura dintre doza de iradiere si efectul ei cantitativ-calitativ, la nivel cromozomial se constata ca efectul citogenetic depinde de doza, indiferent in ce perioada dupa iradiere se face examenul citogenetic;

- numarul de celule cu aberatii cromozomiale din culturile de limfocite poate atinge cifre inalte, chiar in conditiile unor iradieri locale; aceste aberatii insa vor scadea exponential; cu trecerea timpului, deoarece in tesuturile care au o mare putere regeneratoare, aberatiile cromozomilor sunt eliminate tot atat de repede.

Majoritatea cercetarilor privind influenta radiatiilor ionizante asupra macromoleculelor de acizi nucleici in vitro au aratat:

- o scadere a vascozitatii solutiilor ce contineau ADN;

- leziuni, rupturi prin depolimerizare ale macromoleculelor de acizi nucleici;

- datorita rupturilor catenelor de ADN (pe lungimea lor) apar noi legaturi transversale intercatenale;

- cresterea cantitatii de apa a ADN-ului;

- blocarea replicatiei si transcriptiei ADN-ului.

Radiatiile neionizante, ultravioletele, fac parte din spectrul solar invizibil si sunt constituite din fotoni cu energie joasa (3-5 ergi/m²) cu o lungime de unda cuprinsa intre 136 Å si 4000 Å. Ultravioletele au o capacitate penetranta redusa, drept pentru care se folosesc pentru inducerea de mutatii la microorganisme, celule sexuale etc.

Cercetarile experimentale au aratat ca cele mai mutagene radiatii UV sunt cele de 2500-2600 Å, care sunt absorbite preferential de acizii nucleici. Ca urmare, legaturile de hidrogen dintre catene se rup local, se formeaza asa-numitii dimeri pirimidinici (T-T; C-C; U-U), scheletul moleculei de ADN se contorsioneaza in zonele respective, iar replicatia (sinteza) ADN se blocheaza, la fel si transcriptia corecta a informatiei genetice de pe ADN, in sinteza ARN-m (translatie eronata).

II. FACTORII MUTAGENI CHIMICI

In perioada celui de-al doilea razboi mondial (Ch.Auerbach, cit. P.Raicu, 1997), in Anglia, au fost semnalate primele cercetari privind capacitatea unor substante chimice de a produce modificari ale materialului genetic.

Pe masura acumularii de observatii asupra mutagenezei chimice s-a conturat ideea ca unele substante chimice pot fi importanti factori mutageni si pentru om. Unele substante chimice produse de industrie, ingrasaminte chimice, erbicide, fungicide, insecticide, unii aditivi alimentari, medicamente cu care omul vine in contact direct sau indirect, pot afecta aparatul genetic celular.

Se aproximeaza ca in mediul inconjurator, cel al civilizatiei industriale, exista cca 4 000 000 de substante diferite, dintre care cel putin 60 000 sunt de uz comun.

Pe plan mondial, cca 1000 de substante noi sunt create si introduse in mediul ambiant, in fiecare an.

Este bine cunoscut cazul medicamentului thalidomida care a determinat, prin folosirea lui de catre femeile insarcinate, unele fenomene teratogene puternice la copiii nou-nascuti (deformari ale sistemului osos, digestiv, circulator, uro-genital etc.).

Unele substante alchilante (iperita, azoriperita, alchilmetansulfanatii etc.), care prin actiunea lor citostatica, mutagena si carcinogena sunt asemanatoare cu efectele razelor X; ele sunt numite si substante radiomimetice. Ele pot alchila guanina (gruparea cloretil a acestor substante se leaga de macromolecula de ADN) si astfel, aceasta se poate detasa din structura ADN-ului, lasand o lacuna apurinica; de asemenea, guanina alchilata devine complementara timinei, si nu citozinei, producand aberatii structurale cromozomiale, mutatii.

Unele substante policiclice (hidrocarburi policiclice) si alifatice (cu punct inalt de fierbere) produc erori in transmiterea informatiei genetice, inducand cancerul pielii.

Nichelul, bromul, azbestul produc cancerul pulmonar.

Benzolul produce anemie si leucemie.

Fungicidul ciran induce fragmentari, restructurari cromozomiale.

Unele produse farmaceutice, ca de exemplu:

- aminopterina (drog tranchilizant), utilizata in trimestrul I de sarcina, produce avort cu produsi malformati: hidrocefalie, anencefalie, spina bifida, "buza de iepure" etc.;

- consumul preparatelor halucinogene (spre exemplu LSD-ul) pentru tratarea alcoolismului, nevrozelor, psihozelor, folosite drept catalizatori ai suferintelor psihice, determina rupturi cromatidiene, translocatii cromozomiale etc.;

- medicamentele psihotonice (cofeina, teobromina) produc, in culturi de celule umane, fragmentari cromozomiale;

- aproape toate citostaticele, inhibitori ai sintezei ADN-ului, atrag dupa ele aberatii cromozomiale ale celulelor sanguine;

- unii hormoni au si actiuni in procesul malformativ; insulina, cortizonul, pot induce malformatii congenitale; androgenii, steroizii anabolizanti, induc pseudohermafroditismul feminin la noul nascut, masculinizarea mamei;

- unele antibiotice (tetraciclina, teramicina) au efect teratogen la nou-nascuti;

- consumul de sulfamida la inceputul sarcinii poate induce microcefalie, leziuni ale tesutului nervos, retard mintal.

Influenta acestor substante asupra genitorilor poate fi clasificata in trei grupe:

- efecte sterilizante (substantele contraceptive, hormonii);

- efecte abortive (medicamente anticanceroase, citostatice, dozele mari ale unor droguri care provoaca intoxicatii generale, substante care provoaca saturnismul - mercurul, plumbull) - orice intoxicatie grava poate sa aiba un efect nociv asupra mentinerii sarcinii;

- efecte teratogene.

Mecanismele alterarii chimice a materialului genetic prin factori mutageni chimici pot fi sintetizate in:

- modificarea structurii macromoleculei de AND, prin deletia sau aditia uneia sau mai multor nucleotide in macromolecula de AND;

- substitutia uneia sau mai multor nucleotide din macromolecula de ADN;

- inversia unei secvente de nucleotide in macromolecula de ADN;

- inhibarea sintezei nucleozidelor sau nucleotidelor, adica privarea noilor molecule de ADN de anumite baze azotate;

- inlocuirea bazelor azotate prin compusi analogi (2-aminopurina; 2-6 diaminopurina; 5-bromuracilul);

- inlocuirea unei baze purinice din structura ADN sau ARN cu o alta baza purinica (de exemplu A <---> G) sau a unei baze pirimidinice cu o alta baza pirimidinica (T <---> C; U <---> C), proces numit tranzitie;

- schimbarea unei baze purinice cu o baza pirimidinica sau invers, proces numit de transversie (A <---> T; G <--->T; A <---> C; G <---> C);

- imperecherea neobisnuita a bazelor azotate (G-T, A-C);

- inhibarea duplicarii ADN-ului (replicatia, sinteza AND);

- dezaminarea bazelor azotate etc.

III. FACTORII MUTAGENI BIOLOGICI

Primele observatii privind influenta mutagena a unor factori biologici, manifesta prin aparitia unor defecte congenitale la om, au fost ale lui M.Gregg si colectivului pe care l-a coordonat; astfel, in 1941 s-a descoperit ca virusul rubeolei (Rubella virus) al pojarelului cauzeaza si embriopatii umane.

Actiunea teratogena maxima a acestui virus s-a constatat ca se manifesta in primul trimestru al sarcinii; procentul de 95% produsi de conceptie afectati in primele 7 saptanmani scade la 4% in trimestrul II de sarcina. In procentul de 95% produsi de conceptie afectati intra avorturile cu feti morti in uter, nou-nascuti morti, decesele din primele zile post-partum si restul de nou-nascuti cu afectiuni foarte grave.

Contractarea infectiei la inceputul sarcinii antreneaza aparitia unui numar important de malformatii congenitale: a sistemului nervos (microcefalie, retard mintal, leziuni ale urechii interne, surditate, microftalmie, cataracta, atrofie de iris etc.), a aparatului cardio-vascular, malformatii dentare etc.

Virusul rubeolic poate infecta fatul si dupa primul trimestru de viata intrauterina; aceste infectii tardive induc tulburari hepatice, cardiace, osoase si tulburari psiho-motorii.

La nivelul materialului genetic s-au depistat leziuni cromozomiale in procent de 33-72% fata de 2-5% la loturile martor, neafectate.

Virusii cunoscuti ca periculosi in inducerea anomaliilor cromozomiale mai sunt virusul infectiilor citomegalice (Cytomegalovirus) si virusul herpetic (herpesvirus-II); acest ultim virus, daca infecteaza femeia insarcinata, poate fi asociat cu herpesul genital si poate determina afectiuni grave ale sistemului nervos central, intarzierea mintala a noului nascut.

Efectele teratogene ale celorlalte virusuri sunt mai mult sau mai putin certe. In conditii experimentale virusul gripal din grupa "B" determina aparitia hidrocefaliei. Se pare ca si virusul varicelei determina malformatii congenitale severe: hipoplazia extremitatilor, a degetelor, leziuni ale sistemului nervos central, malformatii cardiace, cicatrice cutanate; in cazul acestui virus, numai un numar mic dintre fetii infectati prezinta malformatii.

Incert este si rolul teratogen al toxoplasmozei, boala determinata de un parazit intracelular, protozoarul Toxoplasma gondii; sursa de infestare o constituie carnea de porc sau de oaie negatita. Mamele afectate pot face forme asimptomatice, situatie in care embrionii pot fi sau nu afectati de malformatii: micro-hidrocefalie, epilepsie, retard mintal, afectiuni retiniene, calcificari cerebrale, avorturi. Mamele care nu prezinta fenomene clinice de toxoplasmoza pot naste deseori copii cu tulburari neurologice, cu un coeficient de inteligenta mai mic.

S-a observat ca afectiunile virale influenteaza si modificarea evolutiei nucleolului, care in multe situatii se mareste brusc in volum si se contracta in timpul mitozei. Aceasta manifestare aberanta tulbura procesul de ovogeneza care poate forma gameti aneuploizi.

S-au emis diverse ipoteze asupra modului de actiune teratogena a virusilor.

A. Existenta unei afinitati speciale a virusilor pentru celulele aflate in multiplicare rapida, in perioadele de embriogeneza, ceea ce face ca tipul de malformatie sa fie esentialmente legat de momentul de infectare.

B. Virusii actioneaza asupra materialului genetic promovand anomalii cromozomiale; ca urmare, avortonii prezinta frecvente anomalii cromozomiale.

C. Din punct de vedere evolutiv, se apreciaza ca initial apar lacune singulare in structura cromozomilor celulelor infectate; o lacuna semnifica un locus labil - el apare cu predilectie la cromozomii monocromatidici. In aceste zone apar apoi rupturi cromatidiene, neurmate de unirea terminatiilor rupte.

D. Intr-o etapa urmatoare, creste numarul celulelor tetraploide si apar leziuni secundare ale cromozomilor. In gonade (ovare) se pot forma gameti aneuploizi. Cercetarile care se desfasoara scot in evidenta ca leziunile provocate de virusi la nivelul materialului genetic celular pot stimula mutatii ereditare, mutatii care duc la o instabilitate mitotica si la o modificare progresiva a cariotipului, creand conditii favorabile aparitiei unor clone speciale de celule.

E. Mai tarziu, in culturile de celule infectate poate aparea fenomenul de pulverizare a cromozomilor (Nicholas si colab. 1962 - cit. C.Zolyneak).

ALCOOLISMUL SI ACTIUNEA ALTOR FACTORI

IMPLICATI IN BOLILE GENETICE

Din cercetarile efectuate, s-a constatat ca alcoolismul parintilor se poate repercuta asupra fatului, lezand fie celulele germinale, fie embrionul.

Alcoolul a devenit unul din factorii teratogeni bine cunoscuti.

Consumul de alcool in perioada de sarcina determina avortul spontan, intarzierea cresterii fetusului, dezvoltarea faciala anormala, intarzierea mintala etc., cunoscute sub numele de sindrom fetal alcoolic.

Unul din mecanismele de actiune a alcoolului consta in constrictia vaselor sanguine ale placentei si cordonului ombilical, prin care se reduce aprovizionarea cu oxigen a fetusului. Efectele cele mai negative ale consumului de alcool se produc in ultimul trimestru de sarcina; de aceea se recomanda evitarea totala a acestuia in perioada sarcinii.

Pana prin anii '70 se considera drept determinanta, in geneza alcoolismului, doar actiunea factorilor externi (Zolyneak C., 1973).

Exista totusi date care infirma acest punct de vedere si care sustin ca tendinta sau excesul in consumarea bauturilor alcoolice ar avea un determinism genetic. Pentru prima data, cu ocazia celei de-a II-a Conferinte medicale si stiintifice in probleme de alcoolism din SUA (California, 1971) s-a afirmat, in mod unanim, ca in geneza alcoolismului si ereditatea joaca un rol pe langa ceilalti factori mezologici. S-a mers pana la afirmatia ca frecventa consumului de alcool, cat si cantitatea consumata, ar fi elemente cu o cauzalitate genetica mai pronuntata, pe cand efectul produs sau gradul de intensitate al lipsei de control, al capacitatii de retinere fata de starea de ebrietate s-ar datora factorilor mediului ambiant.

Erikson (cit. Zolyneak, 1973), referindu-se la aspectul ereditar al alcoolismului, mentioneaza ca ar exista la nivelul sistemului nervos central un mecanism care ar regla consumul de alcool - mecanism influentat de factori genetici.

Studiile efectuate asupra copiilor cu parinti naturali alcoolici si asupra unor copii cu parinti adoptivi alcoolici au evidentiat ca factorul biologic (genetic) este dominant fata de cel socio-familial, educational.

Un alt factor de risc implicat in actul procreerii este si varsta inaintata. S-a observat ca imbatranirea este asociata cu complexe tulburari metabolice celulare. Un ovar imbatranit, afirma Carr (1970), poate predispune la o tulburare cromozomiala. Conform multor specialisti romani (Milcu, Maximilian, Scripcaru, Harmanski etc.), apare deosebit de evident faptul ca varsta materna inaintata este un factor ce contribuie la etiologia sindromului Langoon-Down, Patau etc.

Haynauer, studiind mai mult de 142 000 cazuri de nou-nascuti, constata ca incidenta malformatiilor este de 0,59% pentru copiii nascuti de mame sub 25 ani si de 1,72% pentru copiii nascuti de mame peste 40 ani.

Penrose (1961) si Turpin (1966) ajung la concluzii similare dupa numeroase studii facute in Franta. Ei afirma ca peste jumatate din copiii mongoloizi sunt nascuti de mame in varsta de peste 35 ani, in care predomina malformatii grave ale sistemului nervos central (anencefalie, oligofrenie, hidrocefalie) si alte malformatii la nivelul altor segmente ale corpului.

Accidentele malformative, la mamele de varsta inaintata, se explica prin aceea ca exista o inegalitate intre dezvoltarea ontogenetica a ovarului comparativ cu cea a testiculului. Dupa cum bine se cunoaste, ovogeneza este foarte lunga, de la sfarsitul vietii fetale pana la fecundatie, ultima etapa intervenind intre 15 si 45 de ani. Spermatogeneza este mult mai scurta; ea se desfasoara in cca 70 de zile. Astfel, la varsta de 40 de ani a mamei, ovulele produse raman in meioza-I peste 40 de ani, astfel ca agentii de mediu au sanse mai mari de a influenta procesele meiozei. La femeie, meioza-I nu este completa pana la ovulatie. De aceea se considera ca numai 15-20% dintre anomaliile cromozomiale se datoreaza unor accidente intervenite in spermatogeneza, iar restul (80-85%) au cauze in procesul de ovogeneza. In felul acesta ovulele vor fi private de un material genetic viguros si vor genera, cu o pondere crescuta, aparitia de malformatii congenitale sau sindroame de tipul Pätau sau Down.

Cercetarile intreprinse imediat dupa cel de-al II-lea razboi mondial au evidentiat faptul ca subnutritia cronica sau periodica creeaza fondul pe care se realizeaza multe tulburari morfo-functionale de ordin celular sau supracelular. Astfel, s-a constatat ca in familiile cu o situatie materiala precara, frecventa malformatiilor congenitale, cat si a celor letale, este de cca 3 ori mai mare decat in familiile cu un nivel de trai corespunzator spre foarte bun (Baird, 1945-1952 - cit. C.Zolyneak, 1973).

Si alte lucrari au scos in evidenta faptul ca lipsa unei alimentatii corespunzatoare atat din punct de vedere cantitativ, cat si calitativ, dar mai ales carentele vitamino-minerale care apar in urma unor calamitati naturale sau social-istorice, constituie factori etiopatogenetici determinanti in numeroase malformatii congenitale.

In perioada 1940-1970 s-a observat ca deficientele alimentare la om maresc incidenta defectelor congenitale de 2 pana la 5 ori.

Aceste observatii facute asupra omului s-au dovedit valabile si in experimentele de laborator realizate cu microorganisme si alte specii animale; factorii carentali de hrana, prin modificarile endogene ale metabolismului, provoaca aberatii, defecte cromozomiale marcante, care vor induce anomalii genetice metabolice, malformatii speciei umane aflate in faze timpurii timpurii ontogenetice.

Influenta starii de nutritie a mamei este evidentiata si in cresterea fetala; in perioada marilor calamitati umane, greutatea nou-nascutilor a scazut cu 3-3,75%.

Influenta teratogena a factorului alimentar are la baza, in principal, o tulburare metabolica. Avand in vedere nevoile foarte mari ale embrionului pentru dezvoltarea si cresterea lui rapida, orice deficit plastic sau energetic, dezechilibrul trofinelor si al biocatalizatorilor, duce la aparitia anomaliilor la nastere.