MUTATII METABOLICE EREDITARE
Mutatiile unor gene, la om, pot provoca tulburari grave ale metabolismului celular, si astfel determina aparitia unor maladii metabolice ereditare.
Maladiile genetice de metabolism sunt de doua tipuri:
- autosomale, cand genele afectate se gasesc pe autosomi, caz in care maladia prezinta o frecventa egala la cele doua sexe si
- heterosomale, cand genele afectate se gasesc pe heterosomi, in special pe cromozomul X; aceste maladii au o frecventa diferita la cele doua sexe.
I. O prima categorie de mutatii genice ce pot genera tulburari ale metabolismului sunt enzimopatiile.
Enzimele sunt biocatalizatori (fermenti) care intervin in reglarea complexelor procese metabolice celulare sau extracelulare (tisulare); datorita actiunii lor sunt posibile transformarile biochimice din organismele vii, de asimilatie si dezasimilatie.
Fermentii sunt substante relativ complexe, alcatuite de obicei din doua componente:
- una de natura proteica (apoenzima, apofermentul) si
- cealalta, neproteica, de natura organica, cu masa moleculara mica, denumita coenzima (cofermentul).
Enzimele se produc in celule in anumite structuri - organitele celulare (reticulul endoplasmatic, aparatul Golgii, ribozomi etc.). Biosinteza lor, ca si a proteinelor, este dirijata si controlata de catre factorii ereditari - genele. Uneori b 343g61d iosinteza unei enzime poate inceta daca nu mai exista substratul necesar asupra caruia sa lucreze, dar reaparitia substratului celular (extracelular) va induce formarea enzimei necesare.
Numarul exact de enzime din organismul uman nu este cunoscut. Se apreciaza insa - 10.000, din care cca 200 pot prezenta defecte, deci enzimopatii. In general ele se transmit ereditar, ca recesive - autosomale si unele - heterosomale (in special X-linkate).
In majoritatea cazurilor, heterozigotii prezinta o activitate enzimatica redusa la jumatate, insa fenotipic ei sunt normali sau aproape normali (sunt purtatori ai maladiei, dar nemanifesti). Aceasta demonstreaza marea capacitate de adaptare metabolica a organismului uman.
In functie de specificul activitatii metabolice, enzimele cu defecte (sintetizate cu erori) pot influenta metabolismul aminoacizilor, proteic (exemplu: fenilalanin-hidroxilaza, tirozinaza, lactaza), glucidic (exemplu: galactozo-1 fosfat uridil transferaza, glucozo-6 fosfataza, fructokinaza, glucokinaza etc.), lipidic (lipoproteinolipaza, hexozaminidaza etc.).
Terapia enzimopatiilor se poate realiza prin:
- preparate enzimatice de origine umana, obtinute prin extractii din culturi in masa de celule umane implicate in biosinteza enzimatica;
- administrarea unor enzime sau proteine de substitutie; spre exemplu, hemofilicii A se trateaza cu proteine specifice - concentrate cu factorul VIII de coagulare obtinut din sange uman sau din culturi in masa de celule carora li s-a transferat, prin inginerie genetica, gena responsabila a sintezei factorului VIII;
- manipularea mediului, care se traduce prin inlaturarea din regimul alimentar a unor produse care nu pot fi metabolizate; spre exemplu, in cazul hipolactaziei (imposibilitatea consumului de lapte datorita absentei enzimei lactaza), bolnavii respectivi elimina laptele din hrana. Asemanator se trateaza fenilcetonuria, prin eliminarea fenilalaninei din alimentatie.
II. Maladii genetice in metabolismul proteic
Proteinosinteza umana necesita prezenta a 20 de aminoacizi, dintre care noua sunt esentiali (histidina, izoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofanul si valina); ei trebuie preluati din alimentatie, deoarece nu pot fi sintetizati de organism.
In metabolizarea, spre exemplu, a fenilalaninei intervin mai multe enzime care asigura includerea acestui aminoacid in constitutia multor proteine plastice sau transformarea sa in diferite substante intermediare necesare organismului, pana la degradarea lor totala in CO2 si H2O.
Inactivarea acestor enzime sau absenta lor totala, datorata unor mutatii genice, produce o serie de maladii in metabolizarea fenilalaninei.
1. Fenilcetonuria este provocata de deficienta sau absenta unei enzime hepatice - fenilalanin-hidroxilaza, care transforma fenilalanina in tirozina. In aceasta situatie, in organism se acumuleaza acid fenil piruvic, care, datorita analogiei lui structurale cu fenilalanina, se substituie acesteia, degradand metabolismul proteic si afectand sistemul nervos; acidul fenil piruvic fiind toxic pentru sistemul nervos, produce oligofrenia fenil-piruvica (idiotii fenil-piruvici).
Incidenta bolii este de 1/25 000 de nou-nascuti.
Detectarea bolii: prezenta acidului fenil-piruvic in urina, care in reactie cu FeCl3 da o coloratie verde caracteristica.
Gena mutanta ce determina blocarea sintezei enzimei hepatice este autosomala-recesiva; boala are o distributie egalala cele doua sexe.
2. Alcaptonuria este o maladie metabolica ereditara, provocata de o mutatie a genei care blocheaza sinteza enzimei homogenizat-oxidaza din ficat si rinichi. Aceasta enzima metabolizeaza acidul homo-gentizic (alcaptonul). In lipsa enzimei, acidul se acumuleaza in sange, trece in urina si, fiind un puternic reducator, alcaptonul se oxideaza rapid, determinand o coloratie inchisa a urinei.
Gena afectata este autosomala-recesiva.
3. Albinismul este o maladie metabolica ereditara, provocata de o gena autoosomala-recesiva; maladia apare in marea majoritate a cazurilor la descendentii indivizilor heterozigoti, aparent sanatosi. Gena mutanta sintetizeaza enzima tirozinaza care metabolizeaza tirozina in melanina. Boala se caracterizeaza prin absenta melaninei din piele, par, ochi - boala este asociata cu tulburari de vedere si sensibilitate la lumina.
4. Tirozinoza est o maladie genetica a metabolismului proteic, foarte rara, cauzata de deficienta enzimei p-hidroxipiruvat-oxidaza, care induce acumularea tirozinei in sange si eliminarea ei masiva prin urina. Boala nu este foarte grava, fiind caracterizata numai printr-o slabiciune musculara.
5. Cretinismul sporadic cu gusa este o maladie ereditara care se datoreste absentei unei enzime ce intervine in transformarea tirozinei in tiroxina sau triiodotironina. Acest blocaj al hormogenezei tiroidei conduce la hipertrofia glandulara (aparitia gusei) si la intarziere mintala.
Un alt tip de maladii ereditare in metabolismul proteic sunt cele care afecteaza sau blocheaza sinteza unor proteine specifice; printre cele mai cunoscute sunt hemoglobinopatiile, care induc sinteza unor hemoglobine anormale. In prezent se cunosc peste 300 de hemoglobinopatii.
Hemoglobina umana normala - de tipul A (Hb.A) este constituita din patru catene polipeptidice: 2 catene de tip a si 2 catene de tip b . Gena catenei a este plasata pe cromozomul 16, iar gena catenei b, pe cromozomul 11. Datorita unei mutatii genice se provoaca inlocuirea (substituirea) acidului glutamic (aminoacid din pozitia a VI-a a catenei b) cu valina; rezulta transformarea Hb.A intr-o hemoglobina anormala - Hb.S.
Prezenta Hb.S determina aparitia unei hemoglobinopatii numita anemia falciforma - maladie ereditara in care eritrocitul ia forma de secera. Maladia este determinata de o gena recesiva-autosomala (cromozomul 11), care, in stare homozigota, este letala. Moartea survine ca urmare a particularitatii Hb.S de a polimeriza dupa eliberarea oxigenului din capilare; se produce astfel blocarea circulatiei in anumite organe.
Persoanele heterozigotate au o gena normala (Hb.bA) si una anormala (Hb.bS); bolnavii au 25-40% Hb.S si sunt aparent normali, cu o durata de viata normala. Aceste persoane se poate spune ca au un anumit avantaj selectiv, in sensul ca au o rezistenta mai mare la parazitul malariei - Plasmodium falciparum (malariae). Acest protozoar este adaptat la metabolismul celular specific hematiei normale - in forma de disc, incat prezenta unor hematii anormale in forma de secera micsoreaza dezvoltarea parazitului. Din aceasta cauza heterozigotii fac forme usoare de malarie fata de indivizii normali. Frecventa acestei gene mutante se mentine mult mai mare in multe tari mediteraneene si africane (cca 20% din populatie).
Alte tipuri de hemoglobinopatii pot aparea in principal prin deletia celor doua gene, a sau b; in functie de aceste modificari sunt cunoscute:
- Hb.a thalassemia si
- Hb.d-b thalassemia.
Numele acestor hemoglobinopatii provine de la grecescul thalassa, care inseamna spatiul din zona Marii Mediterane, unde a fost identificata maladia.
Thalassemiile sunt maladii ale sangelui, raspandite, in mod deosebit, in regiunile tropicale si subtropicale, si isi datoreaza persistenta in populatie prin rezistenta crescuta fata de malarie. Unele thalassemii mai puternice necesita transfuzii sanguine si duc la moarte in adolescenta sau chiar mai devreme, in situatia unor hemoragii accidentale sau fiziologice.
Heterozigotii nu necesita tratament medical special.
Se pare ca aparitia acestor maladii, care se intalnesc si la noi in tara, are ca punct de plecare trei regiuni ale Africii (Senegal, Benin si Bantum), de unde s-au raspandit in restul lumii, dar mai ales in zona mediteraneana
III. Maladii genetice ale metabolismului acizilor nucleici
Una din cele mai cunoscute maladii ereditare determinate de perturbari ale metabolismului bazelor azotate este asa-numita guta. Boala consta in cresterea concentratiei de acid uric in sange; acest acid este produsul final de degradare a bazelor purinice (A.,G.). Hiperuricemia se datoreaza unei supraproductii de acid uric si unei insuficiente excretii. In procesul de formare a acidului uric intervin o serie de enzime, deci maladia este o enzimopatie. Determinismul genetic al maladiei nu este inca bine cunoscut, insa se pare ca este vorba de o gena autosomala dominanta.
O alta enzimopatie ereditara este xantinuria; ea este provocata de mutatia unei gene autosomale-recesive, si fenotipic se caracterizeaza prin faptul ca in sange creste xantina care se va elimina prin urina. Xantinuria se datoreste unei enzime nefunctionale - xantinoxiolaza - care intervine in calea metabolica a purinelor, astfel ca in muschi se pot acumula cristale de xantina, iar bolnavul resimte dureri si prezinta debilitate.
IV. Maladii genetice ale metabolismului glucidic
In organismul uman glucidele se pot gasi ca zaharuri simple (glucoza, fructoza, galactoza etc.) in sange sau in lichidul extracelular, si ca zaharuri complexe (de exemplu glicogenul, care este un lant poliglucozidic) in celule, tesuturi sau organe.
Astazi se cunosc numeroase maladii genetice metabolice care pot genera aparitia unor blocaje functionale ale metabolismului glucidic in procesele de sinteza a glicogenului din diferite glucide simple sau in procesele de hidroliza ale lui, urmate de eliberare de energie.
1. Galactosemia este o maladie genetica autosomala-recesiva, caracterizata prin incapacitatea de a metaboliza monozaharidul galactoza. Boala este provocata de absenta unei enzime, galactozoo-1 fosfat-uridil-transferaza, astfel ca monozaharidul galactozo-1 fosfatul nu este metabolizat, el se acumuleaza in organism avand efecte toxice; apar tulburari gastrointestinale, deshidratare, retard mintal.
2. Fructosuria este o maladie genetica foarte rara (1/130.000), provocata de o gena autosomala-recesiva. Boala se manifesta prin acumularea fructozei in sange, respectiv in urina, deoarece enzima hepatica - fructokinaza - este ineficienta in transformarea fructozei in fructozo-1 fosfat.
3. Diabetul zaharat este o boala genetica metabolica, caracterizata printr-o crestere exagerata a glucozei (hiperglicemie) si glicozurie, ca urmare a dereglarii metabolismuluyi glucidic. Cauza consta in lipsa insulinei sau inactivarii ei de catre antagonisti.
Declansarea bolii este facilitata si de alti factori: obezitate, varsta, sex (frecventa mai mare la femei), tulburari endocrine, sarcina, infectii etc. Tratamentul se realizeaza prin administrarea periodica a insulinei plus prin regim alimentar.
Cercetarile recente au evidentiat doua tipuri de diabet:
1. Diabet de tip I care este insulino-dependent. Maladia apare atunci cand sistemul imun ataca si distruge celulele pancreasului care produc insulina (celulele b). Boala incepe de obicei din copilarie si are un caracter progresiv, astfel ca 50% din bolnavi mor in primii 10 ani de la manifestarea maladiei.
Din punct de vedere genetic au fost identificate trei gene mutante care determina aparitia diabetului insulino-dependent; mai recent au mai fost decelate doua gene pe cromozomii 11 si 6; aceasta demonstreaza natura poligenica a diabetului de tip I.
2. Diabetul de tip II este o forma mai usoara a maladiei, dar are o frecventa mult mai mare. Cercetarile de genetica moleculara au aratat ca mutatiile in gena care sintetizeaza enzima glucokinaza reprezinta cauza a cca 60% dintre cazuri.
V. Maladii genetice ale metabolismului lipidic
Un exemplu in acest sens il constituie hiperlipidemia idiopatica, provocata de o gena autosomala-recesiva, care determina sinteza enzimei lipoproteinlipaza. Aceasta enzima are rolul de a hidroliza grasimile neutre reprezentate de trigliceride (85-90%) si cantitati mici de colesterol, acizi grasi si liberi, fosfatide etc. Bolnavii prezinta cantitati sporite de trigliceride.
O alta maladie este hipercolesterolemia familiala, determinata de faptul ca lipoproteinele de densitate joasa (low-density lipoprotein), principalii carausi de colesterol, proveniti din lipidele din alimente, nu sunt cuplate de receptorii celulari specifici si nu pot fi degradate intracelular.
Datorita unor mutatii ale genelor de sinteza a acestor receptori, lipoproteinele de joasa densitate (L.D.L.) sunt depozitate in peretele arterelor, inducand formarea placilor aterosclerotice si aparitia unor maladii coronariene.
Lipoproteinele cu densitate joasa (L.D.L.) sunt particule sferice lipoproteice care circula in sistemul sanguin, iar nivelul ridicat al acestora este strans legat de maladiile vasculare, coronariene.
Pana in prezent se cunosc cca 50 de mutatii ale genei receptorului celular pentru L.D.L.-colesterol, din care 2/3 sunt deletii, iar restul sunt insertii.
Hipercolesterolemia familiala este o maladie autosomala, dominanta, monogenica si este raspandita mai ales in tarile dezvoltate.
ALTE MALADII DE METABOLISM
Metabolismul mineral este de asemenea afectat de unele maladii ereditare, cum este, de exemplu, hemocromatoza, care consta in marirea cantitatii de fier de la 3,5 g, la 20-40 g in epiteliul tractului intestinal.
O alta maladie metabolica ereditara de acelasi tip este atransferinemia congenitala, prin care se reduce puternic concentratia fierului din plasma, de la 100 µg/ml la 14-20 µg/ml, dar creste in ficat, miocard, rinichi, pancreas etc.
Mai sunt cunoscute de asemenea o seama de maladii metabolice ereditare provocate de sensibilitatea marita a unor persoane fata de diverse medicamente si aditivi alimentari.
Dezvoltarea cercetarilor de genetica moleculara la nivel de populatie umana a aratat ca enzimopatiile pot determina la unele persoane o reactie anormala la medicamente de uz curent. A aparut astfel o noua ramura a geneticii - farmacogenetica - disciplina care isi propune sa evidentieze reactiile anormale ale unor persoane la medicamente, reactii care au cauze genetice - mutatii care duc la aparitia de enzimopatii.
Datorita faptului ca medicamentele reprezinta o mica parte din influentele mediului, au fost extinse observatiile si asupra altor factori: alimente, aditivi alimentari, alti agenti toxici; a aparut astfel un nou domeniu - ecogenetica.
|
