PROCESUL TEHNOLOGIC DE OBTINERE A PRODUSULUI ECVIROM - I - SUSPENSIE BUVABILA

PROCESUL TEHNOLOGIC DE OBŢINERE A PRODUSULUI

ECVIROM - I - SUSPENSIE BUVABILĂ

1. REŢETA DE FABRICAŢIE

2. DESCRIEREA UTILAJELOR

3. MOD DE LUCRU

3.1. Lansarea produsului in fabricatie:

seful de laborator completeaza Fisa de lansare în fabricatie a produsului ECVIROM - I - suspenie buvabila trecând cantitatea totala care trebuie preparata si tipul recipientilor, seria de fabricatie, numarul fisei, data prepararii si valabilitatea precum si reteta de fabricatie cu denumirea materiilor prime si cantitatile necesare, apoi preda Fisa de lansare pe fluxul de productie.

3.2. Aprovizionarea cu materii prime:

Aprovizionarea cu materii prime necesare realizarii produsului ECVIROM - I - suspenie buvabila, se face de la magazia Centrala din cadrul S.C ROMVAC SA. În momentul sosirii, materiile prime sunt receptionate de gestionarul unitatii, dupa care se introduc în depozitul de materii prime. Operatorul cântarire identifica materiile prime necesare pentru obtinerea produsului ECVIROM - I- suspenie buvabila si cântareste cantitatile necesare, conform fisei de lansare, incriptionând fiecare ambalaj cu denumirea, cantitatea, lotul si valabilitatea materiei prime respective si inregistreaza operatia în Registrul de cântarire. Operatorul cântarire preda sub semnatura materiile prime cântarite operatorului preparare suspensii orale. Materiile prime împreuna cu fisa de lansare sunt duse în sala de preparare suspensii orale.

3.3. Aprovizionarea cu ambalaje :

Aprovizionarea cu ambalaje se face în momentul lansarii produsului în fabricatie de catre gestionar si operatorul aprovizionare materiale de ambalare. Tipul si numarul ambalajelor va corespunde cu Fisa de lansare.

3.4. Prepararea suspensiei de ECVIROM - I:

Materiile prime cântarite în pungi individuale sunt asezate pe masa de lucru în ordinea din reteta de lucru din Fisa de lansare. Operatorul preparare pune în vasul de lucru cu capacitatea de 200 l (verificat în prealabil privind starea de curatenie) aproximativ 60 l de apa deionizata la încalzit si fixeaza termostatul la temperatura de 55- 60⁰C . Dupa ce apa s-a încalzit (verifica temperatura cu un termometru), da drumul la agitarea mica a omogenizatorului si uniformizeaza temperatura apei. Se adauga acidul benzoic sub agitare (se porneste agitarea mare). C.M.C. -ul se dizolva în prealabil în alcool etilic, dupa care se disperseaza în vasul de lucru pâna la omogenizare si obtinerea unui mucilagiu. Treptat se adauga praziquantelul si ivermectina in prealabil solubilizata in glicerol formal, sub continua agitare. Se aduce la semn cu apa deionizata pâna la volumul de 100 l si se continua agitarea timp de 90 - 100 minute. Dupa omogenizare se mai executa un control al volumului final si dac 313i819d a este nevoie se mai completeaza cu apa deionizata. Operatorul preparare înregistreaza toate operatiile în Registrul de lucru, sub semnatura.

3.5. Divizarea si ambalarea primara:

La terminarea timpului de omogenizare, produsul ECVIROM - I, se divizeaza manual în seringi de volum corespunzator Fisei de lansare, de catre operatorul divizare si ambalare primara. Produsul vrac din vasul de lucru ramâne sub agitare continua la turatie mica pentru a se asigura omogenitatea suspensiei. Pentru realizarea divizarii, suspensia se va trece într-un vas de inox într-o cantitate ce poate fi ambalata în cel mult 30 minute (timpul maxim ce asigura stabilitatea suspensiei). Operatorul stabileste cu ajutorul cilindrului gradat volumul de dozat dupa care începe operatia de ambalare primara. Verificarea volumului se face pe toata durata procesului de divizare.

3.6. Ambalarea secundara :

Seringile sunt ambalate în cutii individuale pe care sunt inscriptionate si instructiunile de folosire de catre operatorul ambalare secundara. Cutiile individuale vor fi stantate cu seria si data prepararii si apoi ambalate în folie de plastic transparenta, în pachete ce contin 20 cutii. Toate operatiile sunt trecute în Registrul de ambalare, sub semnatura.

3.7. Prelevare probe :

La terminarea seriei de produs se întocmeste Fisa de control, se preleveaza probe din produsul finit si dupa analizarea produsului conform cu stanardul de întreprindere se emite certificatul de calitate. Produsul poate fi trecut din carantina catre depozitul de produs finit, spre vânzare.

3.8. Livrarea produsului :

Produsul se preda gestionarului cu bon de predare, întocmit de seful de laborator, livrarea se face de catre gestionar catre Depozitul central ROMVAC cu factura fiscala cu mijloace de transport proprietate.

CARACTERISTICILE PRODUSULUI FINIT

Laboratorul de control preleveza probe din produsul finit ECVIROM - I - suspensie buvabila, conform cu Fisa de control si analizeaza urmatorii parametrii:

VALIDAREA PROCESULUI TEHNOLOGIC DE OBŢINERE

A PRODUSULUI ECVIROM - I - suspensie buvabila

PROTOCOLUL DE VALIDARE A PROCESULUI TEHNOLOGIC DE

OBŢINERE A PRODUSULUI ECVIROM - I - suspensie buvabila

Scop

Prin validarea procesului tehnologic folosit la fabricare produsului ECVIROM - I - suspensie buvabila se urmareste stabilirea unor parametri operationali astfel încât calitatea seriilor fabricate sa fie constanta si corespunzatoare standardului de Întreprindere al produsului finit.

Domeniul de aplicare

Prezentul protocol stabileste modul de validare al procesului tehnologic de fabricatie al

produsului ECVIROM - I - suspensie buvabila, fabricat cu substanta activa praziquantel si ivermectina, furnizorul fiind de origine China.

Produsul va fi fabricat la S.C. ROMVAC COMPANY - Filiala CEPTURA S.R.L.

Generalitati

Se realizeaza validarea retrospectiva pe trei serii fabricate industrial. Se valideaza formula de fabricatie si procesul tehnologic.

Protocolul de validare stabileste:

pentru fiecare faza a procesului parametrii critici si limitele în care acesti pot varia, parametrii ce vor fi urmariti pe parcursul procesului tehnologic în cadrul controlului pe flux;

formulele de calcul pentru determinarea randamentului;

responsabilitatile principalelor compartimente în realizarea validarii procesului tehnologic.

Echipamente si aparate

Utilaje si echipamente pentru procesul tehnologic

Vas de inox - capacitate utila 200 l;

- prevazut cu capac;

- prevazut cu agitare tip macara:

- agitarea mare în timpul prepararii;

- agitarea mica în timpul repartizarii;

- alimentarea cu materii prime se realizeaza pe la partea superioara iar evacuarea produsului finit pe la partea inferioara printr-un stut de evacuare;

Vas de inox - capacitate 5 - 10 l;

Fierbator - fiebator electric;

- independent de vasul de lucru;

Termometru - termometru cu tija;

- independent de vasul de lucru;

Aparatura folosita în laborator:

- Balanta analitica OHAUS- domeniu de cântarire pâna la 0,0000 g

- Titrator potentiometric DL 50 Grafix Mettler Tolledo

Reactivi utilizati:

- acid formic PA

- acid acetic glacial

- acid percloric 0,1 N în acid acetic

- 2-butanona PA

Mod de lucru

Modul de lucru a fost descris în prima parte a Procesului tehnologic.

Pentru validarea procesului tehnologic de fabricare a produsului ECVIROM - I - suspensie buvabila se vor urmarii trei serii consecutive 01, 02, respectiv 03. Se vor urmarii parametrii temperatura de lucru, timp de omogenizare si aspectul suspensiei pe parcursul procesului de fabricatie. Seriile sunt urmatoarele:

01 data prepararii 03.2006

02 data prepararii 03.2006

03 data prepararii 03.2006

Pentru a stabili timpul de omogenizare al produsului dupa adaugarea tuturor excipientilor, se vor preleva probe la diferiti timpi de omogenizare, din doua straturi : inferior si superior. Cele trei serii ce urmeaza a fi monitorizate vor fi omogenizate în timpi diferiti pentru a putea alege valoarea optima (intervalul optim) obtinerii unui produs care sa îndeplineasca parametrii de calitate si admisibilitate.

Astfel în procesul tehnologic de obtinere a produsului ECVIROM - I - suspensie buvabila se vor varia parametrii temperatura de lucru si timp de omogenizare; se va omogeniza timp de 60 - 70 minute, dupa care laboratorul de control va preleva câte doua probe. Daca rezultatele nu vor corespunde cu parametrii Standardului de Întreprindere se va continua omogenizarea înca 30 minute. Daca rezultatele obtinute în urma controlului interfazic corespund parametrilor din Standardul de Întreprindere, se trece la urmatoarea faza a procesului de fabricatie, respectiv ambalarea primara.

Deorece ambalarea primara a produsului ECVIROM - I - suspensie buvabila se face manual si fara agitare în timpul repartizarii în seringi, a fost necesara validarea cantitatii maxime de suspensie care poate fi ambalata primar, fara a se modifica aspectul suspensiei. Astfel se vai urmari stabilitatea suspensiei dupa un timp de 20 minute, 30 minute, respectiv 40 minute.

Se va urmarii ambalarea primara a produsului privind cantitatea divizata/ambalaj, închiderea ambalajului si ambalarea secundara.

Responsabilitati

identificarea seriilor de produs în vederea efectuarii validarii procesului tehnologic: serviciul productie si control de calitate

întocmirea protocolului de validare: colectiv format din specialisti din cadrul productiei si serviciului control de calitate

comanda materii prime si urmarirea procesului tehnologic: sef sectie de productie suspensii buvabile

efectuarea controlului pe flux: serviciul control de calitate

prelevarea probelor de produse intermediare si finite, efectuarea analizelor si întocmirea buletinelor de analiza: serviciul control de calitate

întocmirea protocolului de validare: colectiv format din specialisti din cadrul serviciilor productie si control de calitate

Inregistrarea rezultatelor

Rezultatele obtinute la controlul pe flux se inregistreaza în Fisa de lansare a produsului.

Criteriile de acceptabilitate

Criteriile de acceptabilitate pentru parametrii critici ai procesului tehnologic sunt prevazute în Protocolul de validare urmând sa fie definitiv stabilite în Raportul de validare.

Criteriile de acceptabilitate pentru randamentele obtinute urmeaza sa fie stabilite în Raportul de validare.

Întocmirea Raportului de validare

Validarea procesului tehnologic se finalizeaza prin întocmirea Raportului de validare în care:

vor fi prezentate rezultatele obtinute, sub forma de tabele pentru fiecare parametru critic ales si interpretarea acestora;

vor fi stabiliti parametrii critici si criteriile de acceptabilitate ai procesului tehnologic si randamente;

va fi descris pe scurt modul de lucru pentru fabricarea la scara industriala a produsului ECVIROM - I - suspensie buvabila, care se va regasi, în mod detailat, în Procesul tehnologic de fabricatie a produsului ECVIROM - I - suspensie buvabila (pentru faza industriala).

RAPORTUL DE VALIDARE A PROCESULUI TEHNOLOGIC DE

OBŢINERE A PRODUSULUI ECVIROM - I - suspensie buvabila

Obiectul raportului de validare

Prezentul raport evalueaza rezultatele obtinute în timpul validarii de tip retrospectiv, pe trei serii a procesului de fabricatie folosit pentru obtinerea la scara industriala a produsului ECVIROM - I - suspensie buvabila

Formula de fabricatie

Procesul tehnologic: omogenizare.

Seriile de ECVIROM - I - suspensie buvabila care fac obiectul validarii procesului tehnologic au fost fabricate conform metodei de fabricare descrise în Protocolul de validare.

Utilajele si echipamentele pentru faza industriala sunt descrise în Protocolul de validare. Acestea au fost verificate, calibrate si igienizate înainte de folosire de catre personalul responsabil.

Seriile de ECVIROM - I - suspensie buvabila supuse validarii

Calitatea materiilor prime

3. Calitatea materialelor de ambalare

4. Controlul pe flux, interfazic si controlul produsului finit au fost efectuate conform Protocolului de validare. Metodele de analiza folosite pentru verificarea calitatii produsului în fazele intermediare sunt descrise în Standardul de Întreprindere al produsului ECVIROM - I - suspensie buvabila.

Aparatura pentru testele si analizele din laborator sunt descrise în Protocolul de validare.

5. Rezultate

5.1. Control pe flux la faza de obtinere mucilagiu

În vasul de lucru se pune apa la încalzit, se adauga acidul benzoic.

În alt vas se omogenizeaza CMC în alcool etilic.

Se urmareste aspectul mucilagiului pe cele trei serii:

5.2. Control pe flux la faza de omogenizare suspensie

Dupa obtinerea mucilagiului se adauga restul excipientilor conform retetei de fabricatie din fisa de lansare si se aduce la semn (volum 100 l) cu apa deionizata

Se urmareste aspectul suspensiei si continutul în substantele active dupa diferiti timpi de omogenizare.

5.3. Control pe flux la faza de ambalare primara

Deoarece ambalarea primara a produsului ECVIROM - I - suspensie buvabila se face manual si fara agitare în timpul repartizarii în seringi, a fost necesara validarea timpului maxim în care poate fi realizata operatia de ambalare primara fara a se modifica aspectul suspensiei. Astfel s-a analizat si urmarit stabilitatea suspensiei dupa un timp de 20 minute, 30 minute, respectiv 40 minute. Rezultatele obtinute au fost urmatoarele:

Se va ambala primar în vasul de lucru fara agitare o cantitate ce poate fi repartizata în cel mult 30 minute pentru a asigura stabilitatea suspensiei si fara a aparea posibilitatea sedimentarii principiilor active.

În urma verificarilor periodice efectuate pe unitati comerciale, pe toata perioada ambalarii primare, s-a evidentiat precizia cu care aceasta operatie s-a efectuat pentru toate seriile de produs care fac obiectul validarii procesului tehnologic.

Concluzii finale

Validarea parametrilor critici ai procesului tehnologic

Monitorizarea parametrilor critici specifici pentru procesul tehnologic precum si controlul pe flux au condus la stabilirea variatiilor pe care acestia o pot suferi fara a influenta în mod negativ calitatea produselor obtinute.

se va respecta temperatura de încalzire a apei deionizate la 55 - 60°C;

- pe timpul procesului de fabricatie va functiona agitarea mare a omogenizatorului pentru a se realiza o omogenizare cât mai buna si implicit o dispersie uniforma a principiilor active;

- dupa adaugarea tuturor materiilor prime se va continua agitarea înca 90 -100 minute;

- se va ambala primar în vasul de lucru fara agitare o cantitate ce poate fi repartizata în cel mult 30 minute pentru a asigura stabilitatea suspensiei si fara a aparea posibilitatea sedimentarii principiilor active.

ambalarea primara se efectueaza în conditii bine determinate astfel încât pe fiecare ambalaj sa se regaseasca cantitatea de produs declarata.

Verificarea calitatii produsului finit

Formula de fabricatie, calitatea materiilor prime si procesul tehnologic folosite pentru fabricarea produsului asigura produselor rezultate o calitate

corespunzatoare exigentelor specifice produselor medicamentoase de uz veterinar;

reproductibila pentru toate seriile de fabricatie.

Randamente

Randamente în substanta activa

Se calculeaza randamentele în substanta activa pentru a se stabili procentul de regasire al acesteia în produsul finit rezultat, pentru a se verifica astfel eficienta produsului rezultat, din punct de vedere farmacologic.

Procesul tehnologic poate fi considerat adecvat, daca randamentele în substanta activa determinate sunt mai mari de 90%.

Randamente totale

Se calculeaza randamentul raportat la numarul de unitati comercial obtinut, la care este inclus si numarul probelor prelevate de catre laboratorul de control

Calitatea produsului ECVIROM - I - suspensie buvabila fabricat folosind procesul tehnologic validat va fi îndeplinita daca:

pentru parametrii critici se respecta limitele stabilite în prezentul raport de validare

randamentele în substanta activa sunt mai mari de 90%

randamentele totale pentru procesul tehnologic sunt mai mari de 99%.

Pentru a se asigura o calitate corespunzatoare exigentelor cerute de produsele medicamentoase de uz veterinar pentru fiecare serie de fabricatie se va avea în vedere:

verificarea în prealabil a calitatii materiilor prime si materialelor de ambalare ce urmeaza a fi introduse în fabricatie - în sectiile de fabricatie au acces numai materiile prime si materialele de ambalare etichetate cu verde, corespunzatoare specificatiilor interne de calitate;

respectarea formulei de fabricatie avizata;

efectuarea controlului pe flux în timpul procesului de fabricatie;

efectuarea controlului finit în conformitate cu Standardul de Întreprindere.

Anexe

La prezentul Raport de validare au fost anexate xerocopii dupa spectrele obtinute pentru primele trei serii de produs (01-.03.2006, 02-.03.2006, 03-.03.2006).