ANTIBIOTIQES ANTIBACTERIENNES

DEFINITION

Les antibiotiques se définissent comme des molécules capables d'inhiber la croissance ou même de tuer les bactéries, sans affecter l'hôte (cellules eucaryotes).

Les sources principales d'antibiotiques sont les champignons, mais parfois aussi les bactéries. Il existe égalemet depuis un certain nombre d'années des antibiotiques entièrement synthétiques.

La pénicilline, premier antibiotique à usage clinique, est produite par Penicillum notatum et sa découverte fortuite résulte de l'observation par Fleming du pouvoir inhibiteur d'une colonie de ce champignon vis-à-vis de Staphylococcus aureus lors d'une contamination accidentelle d'une plaque de Petri.

On a longtemps cru que la production d'antibiotiques par des champignons était un moyen pour ceux-ci de se protéger contre l'infection bactérienne. Sans nier ce rôle potentiel, on sait maintenant que les microorganismes en général produisent de nombreuses molécules à action pharmacologique très variable. Cette production de molécules sans intérêt apparent résulterait d'une potentialité des microorganismes d'"essayer" des synthèses très variées (métabolites secondaires), jusqu'au moment où une des molécules obtenues leur confère un avantage dans le milieu où ils se développent. Cette notion a été mise à profit avec succès pour isoler de sources naturelles variées un très grand nombre de molécules d'intérêt majeur en médecine.

Au départ de molécules naturelles, cependant, des modifications chimiques sont souvent apportées pour améliorer l'activité et/ou modifier des paramètres pharmacocinétiques essentiels. Aujourd'hui, la plupart des antibiotiques en usage clinique sont donc obtenus par semi-synthèse. Récemment cependant, les progrès de la chimie ont permis de réaliser dans des conditions économiques satisfaisantes la synthèse totale de plusieurs d'entre eux.

CLASSIFICATION (CRITERE CHIMIQUE)

Betalactames

Fosphonates

Lincosamides

Macrolides

Glicopeptides

Aminoglycosides

Tetracyclines

Phenicoles

Varia : rifamycines, polipeptides, fusidanines, coumarines, sinergistines, ciclotialidines, oxazolidinones, quinolones*

* Les quinolones ont ete etudie dans le group de chimiotherapiques antibacteriennes.

CIBLES BACTERIENNES DES ANTIBIOTHIQUES

1. Inhibiteurs de la biosynthese du paroi 

Les cellules eucaryotes animales ne possèdent pas de paroi. Les bactéries par contre sont entourées d'une coque en peptidoglycan, polymère de sucres réticulé par des ponts de nature peptidique. Plusieurs classes d'antibiotiques prennent pour cibles des enzymes intervenant dans la synthèse de cette paroi.

Le constituent principale du paroi bacterienne est le peptidoglican (mureine). Le peptidoglycan (PG) est un polymère qui constitue un réseau tridimensionnel entourant complètement la bactérie.

Il constitue un caractère original et constant du monde bactérien.
Le PG est constitué par la polymérisation d'unités disaccharide-peptide (disaccharides = résidu N-acétylglucosamine et résidu d'acide N-acétylmuramique; peptide = chaîne pentapeptidique).

La structure du peptidoglican

La biosynthèse du PG fait intervenir de nombreuses réactions que l'on peut regrouper en 3 étapes:
(1) élaboration des précurseurs du PG, au niveau du cytoplasme;
(2) transport de ces précurseurs au travers de la membrane cytoplasmique;
(3) incorporation des unités de disaccharides-pentapeptide sur le squelette du PG existant, à la face externe de la membrane cytoplasmique

2. Antibiotiques actifs sur la synthèse protéique

Les ribosomes procaryotes ne sont pas constitués des mêmes protéines que les ribosomes eucaryotes, et ont d'ailleurs des coefficients de sedimentation différents:
- 70S pour les ribosomes procaryotes (50S pour la sous-unité lourde et 30S pour la sous-unité légère)
- 80S pour les ribosomes eucaryotes (60S pour la sous-unité lourde et 40S pour la sous-unité légère)

Il existe des inhibiteurs:
- De la sous-unité 50S, qui empêchent la fixation d'un nouvel acide aminé sur la chaîne en croissance (phénicolés) ou le transfert de la chaîne en croissance (macrolides, lincosamides, streptogramines).
- De la sous-unité 30S, qui empêchent ou perturbent la liaison des aminoacyl-ARNt aux ribosomes (tétracyclines, aminoglycosides

RESISTANCE BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES

La resistance aux antibiotiques este un phenomene general, observe pour toutes les especes bacterienne rencontrees chez l'homme et plus particulier : Staphylococcus aureus, Enterococcus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis.

Il existe 2 type de resistence:

-naturelle-presente dans toutes les souches de l'espece consideree et preexistente a l'usage des antibiotiques.

-acquise-n'est presente que chez quelques souches d'une espece normalement sensible et apparait etroitement liee a l'utilisation des antibiotiques.

Causes du developpement de la resistence

-la prescription a grande echelle et parfois impropre d'antibiothiques.

-la contamination de la viande des animaux avec antibiothiques qui sont utilise en milieu veterinaire comme promoteur de la croissance soit comme therapeutiques.

Mecanismes de resistance bacterienne aux antibiotiques

PBP-penicillins binding proteins (role de recepteur pour les betalactames)

Exemple: la resistance aux betalactames

1.Imperméabilisation

Une imperméabilisation par altération des porines se rencontre chez les Gram (-) et confère une résistance aux beta-lactames trop hydrophiles pour diffuser à travers la membrane externe (céphalosporines; pénicillines à large spectre).

Porines=canaux par lesquells les betalactames penetrent dans la cellule bacterienne

Mode de penetration de betalactames dans la cellule

2. Altération des PBP

Une altération des PBP peut réduire leur affinité pour les beta-lactames. Ce type de mécanisme - développé au niveau de la PBP2 - se retrouve dans les souches de staphylocoques dites "résistantes à la méthicilline" (MRSA). Cette altération entraîne une résistance à l'ensemble de la classe des beta-lactames et a donc une grande importance clinique.

3. Beta-lactamases

La production par les bactéries d'enzymes hydrolysant l'antibiotique constitue le mécanisme de résistance le plus courant.

Ces enzymes sont secrétés au dehors dans le cas des Gram (+), mais maintenus dans l'espace périplasmique dans le cas des Gram (-).

Il s'agit de protéases à sérine active (Enz-Ser-OH), qui se lient aux beta-lactames avec plus d'affinité que les PBP. Comme les PBP, elles hydrolysent la liaison amide du cycle beta-lactame, pour former un acyl enzyme, mais la différence majeure entre les 2 types d'enzymes consiste dans la vitesse avec laquelle l'acylenzyme est hydrolysé. En effet, si les PBP ne sont capables d'hydrolyser qu'une beta-lactame par heure de tel sorte que l'acylenzyme apparaît dans ce cas comme un intermédiaire stable, les beta-lactamases les plus efficaces en hydrolysent 1000 par seconde, rendant l'antibiotique totalement inactif et régénérant l'enzyme pour une nouvelle réaction d'hydrolyse.

L'importance du mode de résistance associée à la production de beta-lactamases a conduit à la synthèse de molécules résistantes à ces enzymes. Les beta-lactamases, cependant, se caractérisent par une plasticité extraordinaire, de telle sorte qu'elles finissent toujours par parvenir à hydrolyser les nouveaux antibiotiques. Une autre stratégie consiste dès lors dans la mise au point d'inhibiteurs de beta-lactamases (sulbactam, tazobactam, acide clavulanique). Ces molécules, de structure voisine aux beta-lactames (noyau clavane), lient de façon irréversible la beta-lactamase, empêchant son action ultérieure sur l'antibiotique coadministré.

BETA-LACTAMES

Depuis la découverte de la pénicilline par Fleming en 1929, de nombreuses beta-lactames (pénicillines, céphalosporines, etc.) ont été obtenues, d'abord par fermentation, puis par hémisynthèse. Tous ces antibiotiques présentent un mode d'action commun, mais se distinguent par le spectre, la sensibilité aux mécanismes de résistance, la pharmacocinétique ou la tolérance.

Malgré une structure de base commune (le cycle beta-lactame), on distingue plusieurs familles de beta-lactames en fonction de la nature du cycle accolé (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes, monobactames).

En mimant la structure tridimensionnelle de la séquence D-Ala-D-Ala, les beta-lactames se comportent comme des inhibiteurs de la transpeptidase, enzyme essentiel à la synthèse de la paroi bactérienne. Etant donné qu'elles forment un lien covalent avec l'enzyme et empêchent donc toute activité de celui-ci, les beta-lactames sont appelées substrat-suicide.

L'effet bactéricide des beta-lactames s'explique par l'activation successive d'enzymes lytiques appelés autolysines.

Le cycle betalactamique est donc commune pour toutes les betalactames, sa integrite soyant indispensable pour l'activite antibacterienne.

1. PENICILLINES

Structure chimique generale

L'acide 6-aminopénicillanique (cycle thiazolidine lié au cycle beta-lactame) est le noyau de base des pénicillines. Il peut être substitué par acylation sur sa fonction aminée pour donner naissance à des dérivés qui se distinguent par la stabilité, la pharmacocinétique, le spectre et la résistance aux beta-lactamases. Par ailleurs, la fonction carboxylique peut être transformée en carboxylate (plus soluble) ou permettre l'obtention d'esters (prodrogues). Cette fonction acide est toutefois essentielle à l'activité antibactérienne (elle fait partie du pharmacophore).

Sur base de la nature des substituants et de ses conséquences pour l'activité antibiotique, on peut distinguer plusieurs classes de produits, qui seront comparées systématiquement par la suite

Classification (critere mode d'obtention)

-Penicillines naturelles

-Penicillines de semisynthese

1.1.Penicillines naturelles

L'espece Penicillium produit 6 penicillines naturelles : G, F, K, N, X, V. Seules penicillines G et V sont utilisees en therapeutique:

Les penicillines G et V s'obtient par voie fermentative (biosynthese dirige). La souche productrice est Penicillium chrysogenum qui utilise 2 acides amines pour la byogenese du noyau penam : cysteine et valine.

Dans la biosynthese dirige, s'utilise comme precurseurs de la chain laterale l'acide fenilacetique pour la penicilline G), ou acide fenoxiacetique pour la penicilline V.

Schema de la biosynthese dirigee des penicillines naturelles

Stabilite des penicillines naturellse

-la penicilline G est instable en millieu acide. Donc, elle s'utilise seulement par voie parenterale (iv ou im).

-la penicilline V est stable en millieu acide; elle s'uitilise par voie orale

-tous les penicillines sont instable en milieu basique et en presence de l'alcohol.

-en presence des hydroxides, les penicillines soufrent une reaction de hydrolise au niveau du betalactame, avec la formation d'acide peniciloique, inactiv:

1.2.Penicillines retard

Pour assurer une duree d'action plus grande, ont ete obtenu des penicillines retard, qui sont des sels de la penicilline G avec des amines organique qui s'utilise par voie im.

A cette groupe appartient la procaine-penicilline G et la benzatine-penicilline G.

procaine-penicilline G

benzatine-penicilline G.
1.3.Penicillines de semisynthese

Sont les plus nombreuses penicillines.

Obtention

La semisynthese des penicillines comporte 2 etapes:

a.Obtention de l'acide 6-aminopenicilanique

b.Acylation de l'acide 6-aminopenicilanique

a.      Obtention 6-AP

a.1.-enzimatique: sous l'action du penicillin-amidase, les penicillines naturelles se hidrolisent au niveau du reste acylant de la chaine lateralle, avec l'obtention du 6-AP:

a.2.-chimique: sous l'action de la clorure de trimethylsilil et pentaclorure de phosphor, la penicilline V se transforme dans une iminoclorure protégé au niveau du carboxyl sous forme de trimethyle-sililesther. Par la reaction aves n-buthanol, l'iminochlorure se transforme dans une iminoether qui hidrolise au 6-AP.

b.Acylation de l'acide 6-aminopenicilanique

Se realise avec des anhydrides mixtes, clorures d'acides ou acides carboxiliques en presence de diciclohexylcarbodiimide.

Clasification. Aspects structurales

1.3.1. Penicillines resistantes au suc gastrique: fenoximethylpenicillines

Penicillines resistantes au betalactamases: methycilline , isoxazolilpenicillines

methycilline

Isoxazolilpenicillines

1.3.3. Penicillines a spectre large

- aminobenzylpenicillines,

-carboxipenicillines,

- ureidopenicillines

Aminobenzylpenicillines Ampicilline, proampicillines,analogues de l'ampicilline

Ampicilline

Proampicillines

-proampicillines obtenues par le ,,blocage'' de l'amine

-proampycillines obtenues par esterification du carboxyl

Amoxicilline

Les proampicillines et amoxicilline ont une absorbtion orale superieure a l'ampicilline, le meme spectre antibacterienne et les memes indications

Carboxipenicillines

Ureidopenicillines(acylureidopenicillines)

Relations structure-activite

Spectre d'activité et indications thérapeutiques

Posologie

Etant donné que le paramètre déterminant l'activité des beta-lactames est le temps pendant lequel leur concentration au site d'infection est supérieure à leur CMI, toutes les pénicillines devront être administrées à intervalles réguliers (4 à 6 x/jour).

Il existe cependant des formulations qui permettent une libération lente d'antibiotique, et donc un espacement des doses: pénicille G-procaïne (couverture de 12 à 24 heures); pénicilline G-benzathine (2 à 4 semaines), après injection intramusculaire.

Effets secondaires

Les pénicillines sont généralement bien tolérées, même à forte dose. Elles sont cependant la cause de réactions allergiques graves, voire mortelles. Celles-ci trouvent leur origine dans l'instabilité chimique relative des pénicillines. Leurs produits de dégradation (pénicilloyl-) se lient de façon covalente aux protéines plasmatiques et constituent ainsi des haptènes.

Les combinaisons pénicilline - inhibiteur de beta-lactamase

Structures chimiques et mode d'action

Les inhibiteurs de beta-lactamases sont des dérivés de l'acide clavulanique et de l'acide pénicillanique, qui possèdent une activité bactérienne intrinsèque faible, mais sont de puissants inhibiteurs de beta-lactamases, restaurant ainsi l'activité de la beta-lactame qui leur est associée.
Les inhibiteurs de beta-lactamases sont des substrats-suicide qui se lient de manière irréversible à la beta-lactamase, empêchant son action ultérieure sur les beta-lactames.

Representants

Acide clavulanic Streptomyces clavuligericus

Penicilat sulfones

Tazobactam

Sultamycilline

Propriétés particulières et indications des associations

A. Clavulanate - amoxycilline (Augmentin, Clavucid)

L'association peut être administrée par voie orale ou parentérale et possède des propriétés pharmacocinétiques similaires à celles de l'amoxycilline seule. Sa tolérance est bonne. Les indications de cette association sont principalement les otites moyennes aiguës, les infections des voies respiratoires inférieures, les infections urinaires et les autres infections par des germes résistants à l'amoxycilline seule.

B. Clavulanate - ticarcilline (Timentin)

L'association est réservée à l'usage parentéral. Elle est utilisée pour le traitement des infections pulmonaires, urinaires, intra-abdominales et gynécologiques.

C. Sulbactam - ampicilline

Le sulbactam possède une pharmacocinétique similaire à celle de l'ampicilline. Sa pénétration dans le liquide céphalo-rachidien est toutefois faible. L'association peut être utilisée pour le traitement des infections abdominales, gynécologiques, des tissus mous et de l'os.

D. Tazobactam - pipéracilline (Tazocin)

Eliminé par voie rénale, le tazobactam voit sa clairance rénale diminuée par la coadministration de pipéracilline. Cette interaction permet d'obtenir une élimination parallèle des deux molécules. Toutefois, en cas d'insuffisance rénale, l'élimination de tazobactam sera réduite. Le tazobactam pénètre dans le LCR quand les méninges sont enflammées.
En raison de la bonne activité intrinsèque et du large spectre de la pipéracilline, l'association avec le tazobactam est potentiellement très utile dans le contrôle des infections graves (en particulier dans le traitement d'infections à germes résistants contractés en milieu hospitalier) localisées dans divers territoires (poumons, abdomen, peau et tissus mous, os) ainsi que dans les septicémies ou chez les patients neutropéniques.

RESUME
- La structure de base des pénicillines est constituée d'un noyau beta-lactame et d'un noyau thiazolidine.
- Sur base de la nature des substituants et du spectre antibiotique, on distingue 4 sous-groupes de pénicillines: (1) les benzylpénicillines(peniclillines naturelles G et V); (2) les pénicillines résistantes aux pénicillinases; (3) les aminopénicillines; (4) les pénicillines anti-pseudomonales (carboxypénicillines et acyluréidopénicillines). Les sous-groupes 2,3 et 4 sont des penicillines de semisynthese.

- Les indications thérapeutiques varient suivant le sous-groupe considéré.
- Afin de maintenir une activité envers les bactéries productrices de beta-lactamases et donc d'élargir le spectre, certaines pénicillines sont associées à des inhibiteurs de beta-lactamases, tels que l'acide clavulanique et le tazobactam.
- La pénicilline G et les pénicillines anti-pseudomonales s'administrent par voie parentérale. Les autres pénicillines peuvent être administrées par voie orale. De manière générale les pénicillines sont éliminées par voie rénale, et présentent une demi-vie courte. Le temps pendant lequel la concentration sérique se situe au-delà de la CMI est le paramètre d'efficacité essentiel, ce qui explique une nécessité d'administration fréquente des pénicillines.
- L'effet secondaire principal des pénicillines, et le plus redouté, est l'allergie médiée par les IgE.

2. CEPHALOSPORINES

2.1. Structure chimique

Les céphalosporines ont pour noyau commun l'acide 7-aminocéphalosporanique. Par rapport à l'acide 6-aminopénicillanique, ce noyau possède un carbone supplémentaire, mais la distance séparant la fonction carboxylique de l'amide cyclique reste conservée.

Structure. Nomenclature

- La structure de base des cephalosporines est constituée d'un noyau beta-lactame lie a un noyau dihydrothiazine=cephem

Clasification des cephemes (critere structurale)

Cephemes-structure generale

2.2.Nomenclature

-IUPAC: acides (6R,7R) 7-acylamino-3R₂-8-oxo-1-aza-5-tia-biciclo [4,2,0] oct-2-en-2-carboxiliques;

-apres Morin: acides (6R,7R)-3-R₂-7-acylamino-cephem-4 carboxiliques.

2.3. Clasification des cephalosporines (critere mode d'obtention):

-cephalosporines naturelles: Cephalosporine C-(sans interet pour la therapeutique)

-cephalosporines de semisynthese (4 generations)

2.4. Obtention des cephalosporines de semisynthese

2 etapes

a. Obtention de l'acide 7-aminocephalosporanique(7-AC)

b. Acylation du 7-AC et modulation au C₃

a.Obtention de l'acide 7-aminocephalosporanique(7-AC)

Procede du Morin-utilise comme matiere premiere la cephalosporine C

b. Acylation et modulation au C₃

L'acylation: clorure d'acydes/piridine; R-COOH/DCCI; anhydrides d'acydes carboxiliques

2.5.Cephalosporines de semisynthese. Representants

La classification en 4 generation a ete realise selon les criteres suivantes:

-spectre d'activite

-sensibilite au betalactamase

-concentration minime inhibitrice sur les enterobacteriaes

I^ere generation

3-Acetoximethylcephalosporines(usage parenteral)

Cephalosporines avec des fragments heterocycles en 3 et en chaine laterale (usage parenterale)

Alfa-aminocephalosporines(usage p.o.)

* Il'y a des classifications dans lesquelles le cefaclor apartient au II^eme generation

II^eme generation

Alfa-hydroxicephalosporines

3-Carbamoil-oximethylcephalosporines

III^eme generation

Alfa-sulfonat-cephalosporines

Oxacephalosporines

2-aminothyazolil-cephalosporines

2-aminothyazolil-alcoximinocephalosporines

Ureidocephalosporines

Cephamycines(metoxicephalosporines)

IV^eme generation

Esters des cephalosporines

Some cephalosporines de II-eme et III-eme generations ont ete transforme en double esters, pour obtenir des nouvelles cephalosporines d'usage orale: cefuroxime axetil, cefpodoxime proxetil et cefotiam hexetil.

Axetil= metil-oxi-carbonil-oxi-etil;

Proxetil=izopropil-oxi-carbonil-oxi-etil;

Hexetil=ciclohexil- oxi-carbonil-oxi-etil.

2.6. Relations structure-activite-proprietes pharmacocinetiques

2.7. Spectre d'activité et indications thérapeutiques

La classification des céphalosporines repose davantage sur leur spectre d'action de plus en plus large que sur une structure chimique commune. On les répertorie de façon quelque peu arbitraire en générations successives.

Toutes générations confondues, les céphalosporines sont dépourvues d'activité sur Enterococcus, Listeria et Legionella.

2.8.Posologie

Etant donné que le paramètre déterminant l'activité des beta-lactames est le temps pendant lequel leur concentration au site d'infection est supérieure à leur CMI, toutes les pénicillines devront être administrées à intervalles réguliers. A part la ceftriaxone qui possède une demi-vie plus longue, ces médicaments demandent des administrations répétées.

2.9. Effets secondaires

Les céphalosporines sont peu toxiques. Elles sont responsables d'une hypersensibilité, qui peut être croisée avec l'allergie aux pénicillines et qui procède du même mécanisme. Les réactions précoces et les réactions anaphylactiques médiées par les IgE sont cependant plus rares, surtout pour les dérivés de la 2e et 3e génération. Les céphalosporines de 1ère génération ne devraient pas être administrées en cas d'allergie à la pénicilline.
Les céphalosporines peuvent favoriser l'apparition d'une phlébite au site d'injection.

Certaines céphalosporines présentent en outre des effets secondaires particuliers:
- Toxicité rénale pour la cefaloridine
- Colite pseudomembraneuse par surinfection à Clostridium difficile (surtout pour la cefoperazone)
- Pour les dérivés porteurs d'un radical thiométhyltétrazole (latamoxef, cefamandole, cefoperazone, cefotetan): effet antabuse et hypoprothrombinémie (liée soit à une diminution de syntèse de facteurs de la coagulation vitamine-K dépendants, soit à une destruction de la flore intestinale responsable de la synthèse de la vitamine K).

Cephalosoprines-Notions essentielles

-La structure chimique de base des céphalosporines est constituée d'un noyau beta-lactame et d'un noyau dihydrothiazine.

-On distingue à l'heure actuelle 4 générations de céphalosporines. Les céphalosporines de 1ère génération ont un spectre essentiellement dirigé vers les Gram (+), et ce spectre s'élargi vers les Gram (-) dans les générations suivantes.

-Les céphalosporines de 1ère génération constituent un premier choix dans la prophylaxie chirurgicale. Les céphalosporines de 2e génération sont utilisées dans un grand nombre d'infections, notamment respiratoires, urinaires, ostéoarticulaires. Les céphalosporines de 3e et 4e génération sont utilisées dans le traitement d'infections sévères à Gtam (-), y compris Pseudomonas.

-L'émergence de résistances aux céphalosporines de 3e génération pose actuellement problème en milieu hospitalier

-De nombreuses céphalosporines ne sont pas résorbées par voie orale et doivent donc être administrées par voie parentérale. Comme pour les pénicillines, les céphalosporines présentent une courte demi-vie (à l'exception de la ceftriaxone), et doivent être administrées de façon régulière. Ceci est d'autant plus important que le principal paramètre d'efficacité est le temps au delà duquel la concentration sériques est maintenue au-delà de la CMI.

-Il existe un risque de sensibilité croisée avec les pénicillines.

3. MONOBACTAMES

Structure chimique

Les monobactames sont des beta-lactames monocycliques, initialement découvertes dans des surnageants de culture de bactéries plutôt que de levures comme dans le cas des autres beta-lactames. Le regroupement sulfonyle des monobactames possède une orientation dans l'espace équivalente à celle du carboxylate des autres beta-lactames, ce qui explique un mode d'action semblable.

Le principale representant est Aztreonam. S'utilise aussi le Carumonam(sel disodique)

Aztreonam

Spectre d'activité et indications thérapeutiques

Les monobactames sont inactifs sur les Gram (+) et les anérobes. Par contre, ils sont très actifs sur les entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa. L'activité anti-Gram (-) de l'aztreonam est globalement comparable à celle des céphalosporines de 3e génération et notamment la ceftazidime.

Les monobactames constituent une alternative de choix pour le traitement des infections graves à Gram (-) chez les patients allergiques aux beta-lactames ou ne pouvant recevoir d'aminoglycosides (insuffisants rénaux).

Administration-voie intraveineuse ou intramusculaire.

4.CARBAPENEMES

Structure chimique

Les carbapénèmes dérivent de la thiénamycine. Leur cycle de base diffère de celui des pénicillines par la présence d'une double liaison et l'absence de soufre endocyclique.

Representants

-Imipenem -s'utilise en association avec cilastatin

-Meropenem

Spectre d'activité et indications thérapeutiques

Les carbapénèmes (imipenem et meropenem) présentent des CMI très basses vis-à-vis de la majorité des Gram (+), des Gram (-) et des anaérobes, y compris la quasi totalité des souches productrices de beta-lactamases. Ceci leur permet d'agir efficacement dans les infections causées par des germes résistants à tous les autres beta-lactames (sauf les MRSA). Il est donc raisonnable de réserver leur usage pour le traitement d'infections nosocomiales (surtout polymicrobiennes) sévères (infections urinaires, respiratoires, gynécologiques, des articulations et des os).

Pharmacocinetique

Imipenem

- L'absorption de l'imipenem est quasi nulle car il est détruit par l'acidité gastrique et leur administration se fait généralement par voie im ou iv.

- Distribution: comme les autres beta-lactames, l'imipenem diffuse dans les tissus sans s'y accumuler.

- Elimination: - voie rénale. Le médicament est rapidement métabolisé au niveau des cellules tubulaires proximales par un enzyme particulier, la déhydropeptidase I. Cette dégradation présente 2 inconvénients majeurs: tout d'abord, elle inactive l'antibiotique à plus de 60%; ensuite, elle donne naissance à des produits néphrotoxiques. Pour ces raisons, l'imipenem n'est jamais administré seul mais associé à un inhibiteur de la déhydropeptidase, la cilastatine.

Meropenem

Le meropenem possède l'avantage d'être naturellement résistant à la déhydropeptidase rénale I en raison de la présence d'un groupement méthyle en C4 et peut donc être considéré comme stable à ce point de vue dans les conditions d'administration clinique. Les autres propriétés pharmacocinétiques sont celles de l'association imipenem/cilastatine. La pénétration dans le liquide céphalo-rachidien est satisfaisante en l'absence d'inflammation.

LINCOSAMIDES

Structure chimique

Les lincosamides, représentés à l'heure actuelle par la lincomycine et son dérivé 7-chloro-7-déoxy-, la clindamycine, sont constitués d'un acide hygrique alkylé en position 4' et substitué via une fonction amide par un groupement 6-amino-thio-soctopyrannoside.

Lincomycine-Streptomyces lincolnensis

Clindamycine-semisynthese

Clindamycine

Spectre d'activité et indications

Les lincosamides couvrent principalement les Gram (+) et les anaérobies. La lincomycine peut être est utilisée pour le traitement des infections à Gram (+) de l'os, de la peau et des tissus mous.
La clindamycine, plus active sur les anaérobies, est préférée pour traiter les abcès. Il faudra cependant lui associer un antibiotique actif sur les Gram (-) si l'on redoute la présence de ce type de germe.
La clindamycine peut aussi être utilisée comme alternative aux ß-lactames chez les patients allergiques.

Pharmacocinétique

L'absorption de la lincomycine par voie orale se limite à 25-30% de la dose administrée. En outre, elle est réduite par la prise de nourriture. L'administration intra-musculaire conduit quant à elle à une résorption complète.
La clindamycine administrée par voie orale est, pour sa part, résorbée à 90%. On l'utilisera donc plus largement pour les traitements ambulatoires. Les formes d'utilisation courante sont:
- des esters, hydrolysés dans le tube digestif, pour l'administration orale(palitate, acetate, propionate de Clindamycine);
- le phosphate, rapidement hydrolysé dans le sang pour libérer l'antibiotique actif, par administration intraveineuse. Cette dernière voie d'administration est adoptée lorsque l'on souhaite limiter au maximum une perturbation de la flore intestinale anaérobie.

Effets secondaires, interactions et contre-indications

Les lincosamides peuvent causer une diarrhée en déséquilibrant la flore intestinale par leur activité anti-anaérobie. Ce déséquilibre peut permettre la prolifération de Clostridium difficile dont les toxines A et B entraînent le développement d'une colite pseudo-membraneuse. Cet effet est également rencontré avec d'autres antibiotiques actifs contre les anaérobies (en particulier les beta-lactames à spectre large). La colite pseudo-membraneuse peut être traitée par du métronidazole ou de la vancomycine.

FOSPHONATES

Fosphomicyne acide (-) 1,2-epoxi-propil-phosphonique(1R2S).

-isolee en cultures de Streptomyces fradiae; en present s'obtient par synthese totale.

Spectre: Staphylococcus sp., Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus mirabilis et vulgaris, Providencia (inconstant), Pseudomonas (inconstant), Haemophilus, Neisseria meningitidis.

Administration et indications

i.v- sel disodique en infections severe: meningite meningococquee, infections nosocomiales, osteoarticulaire, endocardites, etc;

p.o., sel de calcium ou sel avec le tromethamole, dans le traitement de la cystite aigue chez la femme de moins de 65 ans, dose unique de 3 gramme.

MACROLIDES

1. Structure commune

Tous les macrolides doués d'une activité bactérienne significative présentent une structure chimique commune constituée d'un macrocycle lactonique (c'est-à-dire qui inclut une fonction lactone) comprenant un ensemble de 14, 15 ou 16 atomes. Dans tous les macrolides, à l'exception des kétolides, ce cycle est substitué par un sucre aminé d'une part et un sucre neutre d'autre part.
Tous les macrolides utilisés actuellement en clinique, à l'exception de l'érythromycine, ont été obtenus par modification chimique rationnelle et dirigée à partir de l'érythromycine ou d'autres produits naturels de la classe des macrolides.

2. Macrolides à 14 ou 15 atomes dans le cycle macrolactonique

- Chef de file = érythromycine
- Sucre aminé attaché en position 5 du macrocyle, appelé désosamine
- Sucre neutre attaché en position 3, appelé cladinose (sauf pour les kétolides)
- L'érythromycine possède une fonction cétone en position 9 du macrocycle, qui lui confère une instabilité en milieu acide. Les autres molécules de la famille, à l'exception de la clarithromycine, ne possèdent plus cette fonction.

Macrolides à 16 atomes dans le cycle macrolactonique - Chef de file = spiramycine - Pas de fonction cétone dans le cyclé - Sucre aminé attaché en position 5 du macrocycle (désosamine) - Le sucre correspondant au cladinose n'est pas attaché directement au macrocycle mais est lié à la désosamine.

 Spectre d'activité

D'une façon générale, tous les macrolides ont un spectre d'action orienté principalement vers les Gram (+). En effet, ils pénètrent mal au travers de la membrane externe des Gram (-) à quelques exceptions notables mais d'un grand intérêt médical (Neisseria spp, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Campylobacter, Legionella pneumophila, Chlamydia spp).
Les macrolides sont aussi actifs vis-à-vis de Mycoplasma spp et de divers germes atypiques (Rickettsia, Borrelia, Mycobactéries).

Effets secondaires

De façon générale, les macrolides présentent un excellent profil de sûreté. Ils ne présentent pas d'effets secondaires susceptibles de mettre en danger la vie du patient.

Intolérance digestive

- Effet secondaire le plus fréquent lors de l'utilisation de macrolides
- Symptômes: nausées, vomissements, diarrhée, incomfort abdominal
- Liée à un effet gastrocinétique (dose-dépendant); l'érythromycine et les macrolides à 14 atomes dans le cycle présentent une activité agoniste aux récepteurs de la motiline, et sont donc capables d'accélérer la vidange gastrique.
- Incidence la plus élevée avec l'érythromycine (environ 30% d'intolérance digestive, et 5% d'arrêt du traitement)
- Incidence plus faible avec les nouveaux composés, en partie due à la meilleure disponibilité, permettant l'administration de doses plus faibles (effets secondaires gastro-intestinaux chez 3-10% des patients, et arrêt du traitement dans 1-4% des cas) 

Indications

1. Interactions medicamenteuses 1.1. Interférences médicamenteuses dépendantes d'une interaction avec le cytochrome P450 L'érythromycine se lie fortement au cytochrome P450 (type 3A4), ce qui est à la base de ses interactions avec les autres médicaments normalement métabolisés par ce cytochrome. Cette liaison rend l'enzyme indisponible pour la métabolisation d'autres médicaments, dont l'élimination sera donc diminuée, d'où le risqué de toxicité. Quels macrolides sont concernés par cette interaction? Macrolides Degré d'interaction Interaction - Erythromycine et troléandomycine Macrolides les plus impliqués dans cette interaction; activation et formation d'un complexe - Azithromycine, N'activent pas le cyt P450, et ne forment pas de complexe avec celui-ci - Clarithromycine, Roxithromycine, Josamycine, Midecamycine Induisent les isoenzymes du cyt. P450, mais ne forment pas de complexe avec celui-ci 1.2. Interférences médicamenteuses indépendantes d'une interaction avec le cytochrome P450 A. La liaison des macrolides aux protéines plasmatiques peut déplacer d'autres médicaments (par exemple les anticoagulants oraux) B. Les macrolides augmentent la biodisponibilité orale de la digoxine, ce qui peut entraîner un dosage chez environ 10% des patients. Cette interaction concerne tous les macrolides.

Avantages et inconvénients des différents macrolides

Nouvelle classe: les kétolides Les voies actuelles de recherche visent à améliorer l'activité antibiotique des macrolides en produisant des molécules insensibles aux mécanismes de résistance d'intérêt clinique. Dans cette optique une nouvelle classe de macrolides a été développée, appelée kétolides. Caractéristiques principales des kétolides, et en particulier de la télithromycine: - Structure chimique différant des autres macrolides par l'absence de cladinose (remplacée par une fonction cétone) - Accumulation tissulaire importante en raison de la présence d'un groupe basique sur la chaîne latérale - Spectre et résistances: les kétolides présentent une activité égale voire supérieure à l'érythromycine vis-à-vis des germes sensibles. De plus, les kétolides montrent une activité raisonnable vis-à-vis des souches de S. pneumoniae présentant tant le mécanisme de résistance inductible que constitutif. Certaines données in vitro ont suggéré que son efficacité envers Haemophilus influenzae était variable, mais ces résultats doivent être confirmés. - Effets secondaires et interactions: les effets gastro-intestinaux de la télithromycine sont plus fréquents qu'avec les autres macrolides. La possibilité de prolongation de l'espace Q-T est réelle, comme pour les autres macrolides. Les personnes âgées avec des pathologies prédisposantes, ou l'administration concomitante de médicaments interagissant avec le cytochrome P450, augmentent ce risque. Globalement, on peut penser que les kétolides sont susceptibles de rendre aux macrolides une possibilité d'action importante dans les infections respiratoires Figure 1: structure de la télithromycine

LES RIFAMYCINES (ANSAMYCYNES, FAUX MACROLIDES)
Les ansamycines constituent une famille de composés chimiques dont les représentants peuvent être classés en deux groupes :
- les ansamycines de type naphtalène
- les ansamycines de type benzénique
Les ansamycines de type naphtalène regroupent des composés montrant une activité antibactérienne ou antivirale alors que les ansamycines de type benzénique comportent des molécules à activité antitumorale.
Les rifamycines sont des composés appartenant aux ansamycines de type naphtalène et ont été solées à partir de 1957 de la bactérie Nocardia mediterranei.
Parmi les composés isolés, la rifamycine-B s'avéra active envers les germes Gram (+) ainsi que Mycobacterium tuberculosis ainsi que quelques germes Gram (-). Aujourd'hui elle ne s'utilise plus.

Rifamycine B

La rifampicine qui est un composé semi-synthétique issu de la la rifamycine-B, montra l'activité la plus élevée, ainsi que la plus faible toxicité. Il est aujourd'hui l'un des médicaments de choix des infections à mycobactéries.

Rifampicine ( N-amino-N'-méthylpipérazine-hydrazone)

Indication majeur-le traitement de la tuberculose (tuberculostatique majeur), en association avec des autres antituberculeux; RIMACTAN- capsules

Interactions medicamenteuses-par induction enzimathique (contraceptive orale!)

De nouveau dérivé (rifabutine) trouvent des indications particulières (la tuberculose chez les patients immunodéprimés).

Rifabutine GLICOPEPTIDES

Vancomicyne -Amycoletopsis orientalis (Nocadia orientalis)

La structure comporte un heptapeptide et un disaccharide constitue de glucose et vancosamine

Vancomicine

Spectre antibacterien limite aux bacteries G(+): staphylococcus dores meti-S ou meti-R, Streptococcus, Enterococcus, Corynebacteries, Clostridium.

Emplois

- i.v.-endocardites staphylococciques, infections streptococciques

-p.o.(nonabsorbable)-colite pseudomembraneuse produite de Clostridium difficile.

VANCOCIN- flac. inj. a 500 mg, 1 g., capsules a 125 mg et 250mg.

Teicoplanine-Actinoplanes teichomyceticus

Structure et activite tres voisines de celles de la vancomycine.

TARGOCID-flac. inj.

POLIPEPTIDES

Bacitracine- complexe d'antibiotiques polypeptidiques produit par Bacillus subtilis et Bacillus licheniformis. La bacitracine commerciale est constituée d'un mélange d'au moins neuf bacitracines ; la bacitracine A étant le constituant principal de cette mixture.

Spectre- bactéries Gram (+) : Actinomyces, Fusobacterium, Haemophilus influenzae, Neisseria et Treponema pallidum.
La bacitracine est utilisée locale sous forme de pommade ou de gouttes, dans les infections cutanées ou oculaires, souvent en association avec une polymyxine et/ou la néomycine.

A l'utilisation systemique, elle est nephrotoxique.

Polymyxines
Les polymyxines A, B, C, D, E, F, K, M, P, S et T sont des antibiotiques peptidiques cycliques qui ont été isolées de Bacillus polymyxa, à partir de 1947.
De nos jours, seules la polymyxine B et la polymyxine E (ou colistine) sont utilisées en thérapeutique.

Y - acyde gras

Spectre- bactéries Gram (-) : Bordetella, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Pasteurella, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Shigella , Vibrio).
Etant donné leur faible absorption, les possibles complications d'ordre neurologique et leur néphrotoxicité, ces antibiotiques sont réservés à des cas extrèmes (lorsque les bactéries sont résistantes à tous les autres antibiotiques) et à l'usage topique (traitement local des infections de la peau, des muqueuses, des yeux et des oreilles).

Dans le cas d'une otite, il faut avoir à l'esprit que l'administration de polymyxine sur un tympan perforé peut entrainer une toxicité cochléaire et vestibulaire irréversible.

Utilisations

-infections urinaires a Pseudomonas aeruginosa (polimixines E, voie parenterale sous forme de methanesulfonate)

-infections intestinales a Enterobacteriaceae, orale, compr.

-locale.

STREPTOGRAMINES (SINERGYSTINES)

Produits par certaines espèces de Streptomyces.
Pristinamycines et Virginiamycines
Ces composés sont classifiés en deux grandes groupes :
- le groupe A (ou M) : ce sont des lactones macrocycliques (macrolactones), de masse moléculaire environ 500. (exemples : pristinamycines II et virginiamycines M)

- le groupe B (ou S) : ce sont des hexapeptides cycliques, de masse moléculaire environ 800.

Les pristinamycines : Ces composés naturels constituent un mélange de métabolites secondaires produits par Streptomyces pristinaespiralis. Les constituants majeurs sont la pristinamycine IA (correspondant à 24-38 % du mélange) et la pristinamycine IB (54-68 % du mélange).

Les virginiamycines : Ces composés naturels constituent un mélange de métabolites secondaires produits par Streptomyces virginiae.

Les pristinamycines et les virginiamycines naturelles sont des composés très difficilement solubles dans l'eau, ce qui limite fortement leur utilisation en thérapeutique.

La modification chimiques de ces composés de base a permis l'élaboration de composés d'hémi-synthèse solubles dans l'eau, tels la quinupristine du groupe A et la dalfopristine appartenant au groupe B.

Mode d'action des synergistines:
-Une synergistine du groupe A associée à une synergistine du groupe B agissent de manière synergique, ce qui a donné le nom générique .
- lorsqu'on les associe, on obtient une activité antibiotique plusieurs fois supérieure à celle des composants isolés. In vitro, une activité optimale est observée pour 30 % de composé de type I et 70 % de II, mais in vivo, ces proportions s'inversent en raison de la pharmacocinétique défavorable du composant de type II.

Spectre

Virginiamycine-Staphylococcus, N. gonorhoeae, H. influenzae Pristinamycine - Staphylococcus, Streptococcues

PYOSTACINE(Virginiamycine) compr. a 500 mg; 2-4 g/jour; la copii 50-100mg/kg/jour.

STAPHYLOMICINE(Pristinamycine) compr., susp. orale.

SYNERCID(dalfopristine+quinupristine) - poudre d'usage iv .

AMINOGLYCOSIDES

Structure chimique

Les premiers aminoglycosides découverts ont été des molécules naturelles produites par des souches de Streptomyces (streptomycine, néomycine, kanamycine, tobramycine) ou d'Actinomyces (gentamicine, sisomicine) .

A partir de ces dérivés naturels, des produits semi-synthétiques (amikacine, isépamicine, nétilmicine) ont été conçus dans le but d'obtenir des molécules insensibles à l'inactivation par les bactéries devenues résistantes aux aminoglycosides naturels. Ces composés se sont aussi avérés moins toxiques que les composés parents.

Les aminoglycosides sont des molécules polaires et polycationiques.

Leur structure de base commune comporte un aminocyclitol (cycle à 6 chaînons avec des groupements amines), auquel se lient par des ponts glycosidiques 2 (ou exceptionnellement 3) hexoses. Ces cycles peuvent porter des substituants dont les plus critiques sont les groupes hydroxyles et les groupes basiques.

Les aminoglycosides peuvent être classés d'une part en fonction de la nature de leur aminocyclitol, et d'autre part des sucres qui le substituent:
- L'aminocyclitol est soit la streptidine (dans la streptomycine) ou la 2-désoxystreptamine (dans tous les autres aminoglycosides).
- Les sucres sont liés à l'aminocyclitol en position 4 et 6 pour l'ensemble des aminoglycosides, à l'exception des la néomycine et de la paramomycine pour lesquelles les sucres sont liés en position 4 et 5.

Les structures des aglicons

Les structures complete des aminoglicosydes

Streptomycine

Neomycines

Paromomycines

Kanamycines

Gentamycines

Analogues de la kanamycine

-plus resistantes aux enzimes bacteriennes qui inactivent la kanamycine

Tobramycine (3-desoxi-kanamycine B

Dibekacine (3,4 didesoxi kanamycine B

Dibekacine

Butirosines- amides de la kanamycine avec l'acide a-hidroxi-g-aminobutirique

Amikacine

Analogues de la gentamycine

-plus resistantes aux enzimes bacteriennes qui inactivent la gentamycine

Sisomicine

Sisomicine

Netilmicine (1-ethyl-sisomicine)

Netilmicine

Butirosine

Isepamicine

Spectre d'activité

- surtout actifs sur les Gram (-), y compris les entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa.
- présentent aussi une activité vis-à-vis des Gram (+), principalement Staphylococcus. La coadministration d'une ß-lactame assure une activité synergique, en améliorant la pénétration de l'aminoglycoside à travers la paroi bactérienne.
- inefficaces vis-à-vis des bactéries anaérobies, dans lesquelles ils ne pénètrent pas.
- activité in vitro vis-à-vis des mycobactéries (la streptomycine a été un des premiers antibiotiques antituberculeux).

- le choix d'un aminoglycoside spécifique doit se fonder sur le profil des résistances rencontrées dans le milieu considéré d'une part, et sur des considérations d'ordre toxicologique d'autre part.

Indications

Les aminoglycosides sont utilisés principalement dans le traitement des infections sévères à Gram (-) en milieu hospitalier, y compris chez les patients neutropéniques. Celles-ci peuvent inclure Pseudomonas.

Utilisation en association avec d'autres antibiotiques

La streptomycine et l'amikacine peuvent également constituer l'un des médicaments de la poly-antibiothérapie de la tuberculose (en association avec l'isoniazide, la rifampicine et l'éthambutol). En pratique, actuellement, ils ne sont que rarement utilisés dans cette indication.

Effets secondaires

Toxicite renale

par l'accumulation des aminoglycosides dans les cellules tubulaires proximales du rein

La toxicité rénale induite par les aminoglycosides est le plus souvent réversible en cas d'arrêt de traitement.

Toxicite auditive

- au niveau vestibulaire : nausées, vertiges, nystagmus; se rencontre surtout avec la streptomycine.
-au niveau cochléaire: bourdonnements d'oreille et pertes auditives commençant d'abord par les hautes fréquences (effet dont le patient ne se rend souvent pas compte) et évoluant ensuite vers les fréquences conventionnelles, entrainant une surdité qui peut être complète.

Contrairement à la toxicité rénale, la toxicité auditive est irréversible (car elle touche un tissu nerveux) et dès lors cumulative si l'on administre plusieurs traitements au même patient.

RESUME
-Les aminoglycosides sont des molécules polaires et polycationiques, dont la structure de base comporte un aminocyclitol auquel sont attachés des sucres. -Les aminoglycosides agissent au niveau du ribosome bactérien et perturbent la synthèse protéique. Ils sont rapidement bactéricides, exercent un effet post-antibiotique ainsi qu'un effet de première exposition. Ces propriétés justifient l'usage de doses uniquotidiennes.
-Il existe 3 mécanismes de résistance aux aminoglycosides, dont le principal est la production d'enzymes inactivant l'antibiotique.
-Les aminoglycosides sont surtout actifs sur les Gram (-) y compris Pseudomonas, et sont indiqués dans le traitement des infections sévères à Gram (-) en milieu hospitalier. Ils sont souvent utilisés en combinaison avec d'autres antibiotiques comme les beta-lactames (effet synergique), la vancomycine, ou encore les antibiotiques actifs contre les bactéries anaérobies.

-Les aminoglycosides sont administrés par voie intramuscualire ou intraveineuse. Ils sont éliminés par voie rénale. L'administration uniquotidienne permet d'obtenir une efficacité maximale ainsi qu'une toxicité minimale.

-Les effets secondaires des aminoglycosides sont la néphrotoxicité, l'ototoxicitié.

TETRACYCLINES

Antibiothiques bacteriostatiques, produits par souches de Streptomyces, ayant une large spectre d'activite.

Structure chimique-noyau naphtacene hidrogene et substitue

Clasification (critere mode d'obtention)

tetracyclines de biosynthese

Clortetracycline (aureomicine)-Streptomyces aureofaciens

Tetracycline-Streptomyces viridifaciens

Oxitetracycline-Streptomyces rimosus

Demetilclortetracycline (Demeclocycline)-Streptomyces aureofaciens (mutant)

Demetiltetracycline; Streptomyces aureofaciens

tetracyclines de semisynthese

Doxicycline (Vibramycine)

Metacycline (Rondomycine)

Minocycline

Aminocycline

Proprietes phisico-chimique

-caracter amphotere

- proprietes complexantes pour les ions Fe⁺³, Cu⁺², Fe⁺², Co⁺², Zn⁺² Ca⁺² et Al⁺³.

-en milieu basique ( pH>8.5) les tetracyclines sont instable :

-en milieu acide, les tetracyclines sont aussi instable et se transforme en epitetracyclines et anhydrotetracyclines

Tetracyclines de semisynthese

Obtention

Doxicycline

Metacycline

Minocycline et Aminocycline

Tetracyclines de semisynhtese pour usage parenteral (protetracyclines)

Indications: infections a germes sensibles et en particulier respiratoires, pneumonias atypiques (infections a Chlamidia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae), genito-urinaires, sysemiques et acne vulgaire. Par suite de leur bonne penetration intracellulaire (Doxicycline, Minocycline), ils constituent des traitements de choix des brucellosis et des ricketsioses.

Effets secondaires

-risque de coloration jaune des dents et hypoplasie de l'email dentaire en cas d'utilisation chez l'enfant de moins de 8 ans.

-photosensibilisation cutanee en cas d'exposition au soleil

Perspectives dans la recherche des tetracyclines

- Inhibiteurs des proteines Tet

PHENICOLES

Les phénicolés sont des antibiotiques potentiellement utiles en raison de leur large spectre et de leur bonne pénétration dans le système nerveux central, mais dont l'usage est actuellement limité par leur toxicité médullaire.

Les phénicolés sont des dérivés de l'acide dichloroacétique, porteurs aussi d'un phényle substitué. Le groupement dichloroacétamide est certainement important pour l'activité antibiotique.

Deux molécules seulement sont utilisées en clinique : le chloramphénicol, et le thiamphénicol.

Chloramphenicol

Denomination chimique:D(-) treo-1-p-nitrofenil-2-dicloracetamido-1,3-propan-diol

Convention du Fischer:

Thiamphénicol

Mechanisme d'action
Comme les macrolides et les lincosamides, les phénicolés se fixent à la sous-unité 50 S des ribosomes bactériens. Ils inhibent la synthèse des protéines en empêchant la liaison du complexe amino-acyl-ARNt à son site de fixation, et donc la réaction de transpeptidation.

Synthese

Long-Troutman

Optimisations des proprietes pharmacocinetique et biopharmaceutique

Absorbtion orale

-- esters avec les acydes gras

Solubilite dans l'eau

esters avec les acydes dicarboxyliques

Hemisuccinate de Chloramphenicol et sodiu

perfusions IV

Spectre( large)

-Gram (+): stafilococcues, streptococcues; Bacillus antracis, Clostridii

-Gram. (-): meningococque; Bacteroides fragilis, Salmonelle, Shigella, Brucella, E. Coli, Haemophilus influenzae, Bordetella.

-Spirochetes, ricketsii, chlamidii.

Indications

- fievre tiphoide et paratiphoide, pneumonia a pneumococcues ou Chlamydia, brucellose, meningite meningococice et a Haemophilus, disenteria bacillaire, infections urinaire.

-locale - conjunctivites, keratites, otites, inf. vaginales(ovules), dermatologie

Reactions indesirables

- disbacterioses , candidose et avitaminose B ;

-au niveau sanguin- toxicite medullaire

-sindrome Gray au nouveau-ne

Presentation pharmaceutique

-p.o.: compr., capsules a 125 et 250 mg,

-parenteral (hemisuccinate de chloramphenicol et sodiu):

-local: oculoguttae, otoguttae, poudres, ovules, cremes;

OXAZOLIDINONES

Linezolid

Linezolid

Le linezolid est actuellement la seule molécule utilisée en clinique.

Les germes sensibles sont : Staphylococcus aureus, les staphylocoques coagulase négative, le pneumocoque, les entérocoques, les streptocoques b-hémolytiques du groupe A, Bacillus cereus, Bacteroides fragilis, clostridium difficile, mais aussi Pasteurella multocida, les Legionelles, les Fusobacterium, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis...

Les composés de type oxazolidinones agissent en inhibant la synthèse protéique

Utilisation-voie orale, compr. ZYVOX

Antibiothiques-sujets pour l'examen

Generalites et betalactames

Cibles bacterienne des antibiothiques (schema)

Mecanismes de resistance aux antibiothiques(tableau)

Betalactames-pricipaux cicles

Penicyllines -structure generale, representants, classification

Penicyllines retard

Obtention des penicyllines de semisynthese

Isoxazolylpenicillines-structure generale, representants, indications

Aminobenzilpenycillines-representats, utilisation

Carboxipenicyllines-representants, utilisation

Penicyllines-spectre d'activite (comparatif)

Inhibiteurs des betalactamases-representants, indications des associations avec les penicyllines

Cephemes-structure des principales sous-groupes

Cephalosporines de semisynthese de I^ere gen.-3 representants, spectre et indications

Cephalosporines de semisynthese de II^eme gen.-3 representants, spectre et indications

Cephalosporines de semisynthese de III^eme gen.-3 representants, spectre et indications

Cephalosporines-relations-structure-activite-proprietes pharmacocinetiques

Monobactames-representants, spectre et indications

Carbapenems- representants, spectre et indications

Lincosamides

Lincomycine et Clindamycine-spectre d'activite, indications, effets secondaires

Fosphonates

Fosphomycine-structure chimique, administration, indications

Macrolides

Classification des macrolides suivant la taille du macrocycle

Conception des macrolides comprenant 14 et 15 atomes dans le cycle(schema)

Erythromycine-Optimisation des proprietes pharmacocinetiques et biopharmaceutiques

Macrolides-indications de premier chiox

Erithromycine et Azithromycine-avantages et inconvenients

Ketolides-caracteristiques principales

Rifamicines

Rifampicine et rifabutine-spectre, indications

Glicopeptides

Vancomycine-spectre, emplois

Aminoglycosides

Aminoglycosides-classification suivant la nature de leur aminocyclitol, representants de chaque classe

Les structures des aminocyclitols

Analogues de la kanamycine et gentamycine-avantages, representants

Aminoglycosides-spectre et indications

Aminoglycosides-effets secondaires

Tetracyclines

Tetracyclines-structure generale, classification

Tetracyclines-indications, effets secondaires

Phenicoles

Chloramphenicole-structure chimique, denomination chimique

Chloramphenicole-optimisation des proprietes pharmacocinetiques et biopharmaceutiques

Chloramphenicole-spectre, indication, reactions indesirable