SBILANCIAMENTO AUTOSOMICO
Perdita od acquisto di cromosomi interi (aneuploidia pura) o di parte (aneuploidia parziale)
Può trovarsi in mosaicismo o non mosaicismo
La perdita di materiale è in genere più grave dell'acquisto
SBILANCIAMENTO FUNZIONALE
La attivazione od inattivazione funzionale può distorcere il messaggio genetico anche in assenza di anomalie strutturali (fenomeni di imprinting, traslocazioni X-autosomiche)
SBILANCIAMENENTI DEI CROMOSOMI SESSUALI
Hanno effetti minori di quelli autosomici perché le X in eccesso vengono inattiv 323i89d ate. Il SNC ed il tratto riproduttivo sono per di più colpiti. L'eccesso di Y è quasi senza conseguenze cliniche
EFFETTI DEGLI SBILANCIAMENTI CROMOSOMICI
FREQUENZA ED IMPATTO DELLE PATOLOGIE CROMOSOMICHE
La maggior parte dei difetti citogenetica ha origine prezigotica (a parte i mosaicismi)
MEIOSI NORMALE
CONCEPIMENTO NORMALE
DETTAGLIO DEI PROCESSI IMPORTANTI DURANTE LA MEIOSI
NONDISGIUNZIONE
Fallimento del processo per il quale i cromosomi omologhi segregano simmetricamente alla divisione cellulare (segregazione 2:0)
EFFETTI DELLA NON DISGIUNZIONE MEIOTICA
Trisomie e monosomie da genitori normali sono dette primarie.
La maggior parte delle non-disgiunzioni avvengono alla I meiosi femminile ed ogni cromosoma ha la stessa chance di non disgiungere.
Per i cromosomi acrocentrici (13,14,15 - 21,22) il 90% sono di origine materna e ¾ alla I meiosi
Lo stesso per le nondisgiunzioni che causano 47,XXX
Per la trisomia 16 (la più comune riconosciuta) avviene sempre nella I meiosi femminile
Per la trisomia 18 è la II meiosi materna più frequentemente coinvolta
Non disgiunzioni sequenziali (I meiosi + II meiosi ) possono portare a tetrasomie.
Ritenzione del globo polare nell'ovocita (non disgiunzione completa) è una delle cause di triploidia
Metà dei 47,XXY è dovuta a non disgiunzione paterna
3-4% degli spermatozoi sono aneuploidi e 10-20% degli ovociti
NONDISGIUNZIONE IN MITOSI
Zigote normale
E' il meccanismo maggiore di formazione dei mosaici.
Il 5% delle trisomie 21 non-mosaico sono dovuti a non disgiunzione mitotica ugualmente paterna o materna e perdita della linea euploide.
Nel 3% dei 47,XXY e nel 9% dei 47,XXX l'errore è postzigotico prima della formazione della massa interna.
Zigote aneuploide
Un embrione trisomico può perdere un cromosoma in una cellula e correggere il cariotipo. La maggior parte delle trisomie mosaico 13,18,21 ed X avvengono con questo meccanismo (correzione o rescue)
Lo stesso fenomeno può spiegare le disomie uniparentali
CONSEGUENZE DELLE ANOMALIE CITOGENETICHE
SBILANCIAMENTO STRUTTURALE
Qualsiasi genotipo con una quantità diversa del 100% di genoma può produre un fenotipo meno del 100% normale
Per la cromatina un indice di misura è la lunghezza autosomica apolide (HAL)
Cromosoma 1 8,6% dell'HAL
Cromosoma 21 1,9% HAL
Se lo sbilanciamento comprende meno dell'1% dell'HAL il concepito spesso sopravvive, se in eccesso del 2% si ha interruzione della gravidanza. Le monosomie parziali sono in genere più letali delle trisomie.
Sono consultabili Databases contenenti tutti i casi di anomalie del cariotipo studiate con i relativi fenotipi
LO STATO DI MOSAICO
Mosaicismo per una ANEUPLOIDIA
Generalmente il fenotipo è più lieve di quello di una aneuploidia completa
Alcune aneuploidie incompatibili con la vita sono compatibili se in stato di mosaico (47,+8/46,N o 47,+9/46,N).
Per le aneuploidie a mosaico dei cromosomi del sesso il fenotipo può permettere la fertilità
Mosaicismo per un riarrangiamento strutturale
Se bilanciato sarà senza effetti nel portatore ma può averne nella prole se coinvolge le gonadi
Se sbilanciato l'effetto fenotipico sarà minore generalmente di quello del riarrangiamento non in mosaico.
Alcuni riarrangiamenti si vedono solo in mosaico (46,N/47,+i(12p)
Mosaicsmo gonadico
Mosaicismo confinato alle gonadi
Mosaicismo placentare
1-2% di placente hanno una costituzione cromosomica differente dell'embrione (embrione normale e placenta trisomica). Problemi in diagnosi prenatale
Mosaicismo degli amniociti
Spesso è artifattuale.
SBILANCIAMENTO QUALITATIVO
IMPRINTING E CROMOSOMA 15
Due sindromi dovute a disomia uniparentale (Prader-Willy ed Angelman Syndrome)
La regione critica della PW è espressa solo dall'allele paterno. Se la regione paterna è assente quella materna non può vicariale
La regione critica della AS è espressa solo dall'allele materno. Se la regione materna è assente quella materna non può vicariale
Questo può essere dovuto a delezione delle regioni di derivazione patena o materna od a disomia uniiparentale (UPD)
UPD 7 materna difetti dello sviluppo psicofisico
UPD per l'intero cariotipo è distruttivo per l'embrione.
Se paterno l'embrione non cresce e rimane solo la placenta (mole idiatiforme)
Se materno l'embrione cresce disorganizzato con poco tessuto placentare (teratoma ovarico)
ANOMALIE RICORRENTI O SPORADICHE
Chiedersi sempre se una anomalia del cariotipo è sporadica o trasmessa dai genitori
MEIOSI IN PERSONE CROMOSOMALMENTE ANORMALI
Carrier bilanciati
In caso il riarrangiamento sia piccolo i due omologhi (uno con il riarrangiamento) si possono appaiare in meiosi in modo normale ed ignorare il materiale nonomologo (eterosinapsi)
Se i tratti cromosomici sono ampi i segmenti omologhi tenderanno ad allinearsi per quanto possono (omosinapsi) formando anse o multivalenti che pongono il rischio di segregazioni sbilanciate (con delezioni o duplicazioni parziali od ambedue).
La gametogenesi maschile con riarrangiamenti bilanciati appare vulnerabile e porta spesso ad infertilità perché cromosomi con appaiamenti complessi possono distruggere l'integrità del bivalente XY e bloccare la spermatogenesi
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