biochimici d'emersione

I dati biochimici d'emersione recenti indicano che parecchi geni e proteine neuroregulatory importanti possono partecipare all'eziologia della schizofrenia e del disordine bipolare. Ulteriormente, gli stessi geni sembrano essere obiettivi di parecchi farmaci psicotropici che sono usati per trattare questi disordini. Gli studi microarray recenti del DNA indicano che i geni addetti alla neurotrasmissione, a transduction del segnale ed alla regolazione sinaptici di glutamate/GABA possono differenziale essere regolati in cervelli degli oggetti con la schizofrenia. Abbiamo supposto che la gestione cronica del olanzapine ai ratti alterasse l'espressione di vari geni che possono partecipare all'eziologia dei disordini di umore e di schizofrenia. I ratti erano intraperitonealmente olanzapine amministrato (¼ 20, 2 mg/kg/giorno di N) o (¼ 20 di N) quotidiano salino sterile per 21 giorno. Il controllo e le cor 15315k1014p tecce frontali olanzapine-trattate sono stati analizzati usando la tecnologia microarray del cDNA. I risultati hanno mostrato un downregulation significativo di 31 gene e un upregulation di 38 geni più notevolmente da doppio nei cervelli droga-trattati contro i comandi. I nostri risultati forniscono la prova per la regolazione alterata dei geni addetti al transduction del segnale e comunicazione delle cellule, vie di energia e del metabolismo, trasporto, risposta immunitaria, metabolismo dell'acido nucleico e fattori di un neurone di sviluppo. L'analisi quantitativa in tempo reale di RT-PCR ha verificato il senso e la grandezza di cambiamento in sei geni di interesse: calbindin 3, homer 1, regolatore di G-proteina che segnalano (RGS) 2, chinasi del piruvato, Reelin ed insulina 2. Upregulation significativo indicato macchiantesi occidentale nei prodotti della proteina per Reelin 410 e kDa e downregulation di Reelin 180 per NMDA3B e RGS2. I nostri risultati indicano per la prima volta che il olanzapine causa i cambiamenti nei livelli di parecchi geni importanti che possono partecipare all'eziologia ed il trattamento della schizofrenia e dell'altro disorders.INTRODUCTION psichiatrico Olanzapine è un agente antipsicotico di seconda generazione che, come il clozapine, esibisce 5HT2A più grande che l'antagonismo D2 (Fatemi e Meltzer, 2000), ma non ripartisce la tendenza dei clozapine per la agranulocitosi. Olanzapine, simile al clozapine, ha alta affinità per un certo numero di altri ricevitori, cioè, a1-adrenergic e histamine-H1 ricevitori 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT6, 5HT7, 5HT3, muscarinic (Fatemi e Meltzer, 2000; Bymaster ed altri, 1997). Ulteriormente, il olanzapine facilita la neurotrasmissione di NMDA via gli effetti sui ricevitori glutamatergic di AMPA e di NMDA (Tarazi ed altri, 2003; Wang ed altri, 2000). Tuttavia, oltre al relativo profilo ricevitore-legantesi, piccolo è conosciuto circa il meccanismo molecolare di azione della droga di olanzapine. Olanzapine è stato usato con successo per trattare la schizofrenia, il disordine bipolare e certe forme della depressione e dell'ansia. È stato supposto che gli agenti antipsicotici interessassero i vari geni del cervello che conducono ai cambiamenti nella struttura e nella funzione sinaptiche che possono essere alla base della risposta clinica (Chen e Chen, 2005). Gli studi microarray simili precedenti che studiano gli effetti della gestione cronica degli antipsicotici in cervelli dei roditori sono limitati ma informativi (Chen e Chen, 2005; Chong ed altri, 2002; Kontkanen ed altri, 2002; MacDonald ed altri, 2005; Thomas ed altri, 2003). Chong ed altri (2004) hanno indicato che la gestione cronica del clozapine in ratti per 28 giorni upregulated il mRNA e la proteina per il ratto glia-hanno derivato il nexin in cervelli degli animali esposti. Gli autori suggeriscono un ruolo neuroprotective possibile per nexin, un inibitore della proteasi, nel trattamento di clozapine, molto probabilmente nella prevenzione di degradazione proteolitica di un neurone (Chong ed altri, 2004). In un differente microarray-ha basato lo studio, 2002) haloperidol amministrati dei Chong ed altri (in ratti per 28 giorni ed ha scoperto che upregulated sia il mRNA che la proteina per il gene di synapsin II da 450% nello striatum dei ratti esposti. Gli studi recenti inoltre hanno indicato la partecipazione dello synapsin in patologia schizophrenic (Mirnics ed altri, 2000). In uno studio differente, Thomas ed altri (2003) ha usato l'analisi totale di espressione del gene per esaminare i profili di espressione del gene dello striatum del mouse e della corteccia frontale dopo esposizione a 14 giorni di haloperidol o del clozapine. Gli autori hanno indicato che entrambe le droghe hanno aumentato i geni connessi con il metabolismo dei lipidi, quale apolipoprotein D, l'omologo del mouse di oxysterol-legarsi proteina-come la proteina 8 e il acyltransferase acido lysophosphatidic (Thomas ed altri, 2003). MacDonald ed altri (2005) hanno studiato i profili del gene nella corteccia e nello striatum frontali dei ratti in risposta ad esposizione cronica ad haloperidol e al clozapine. Parecchi geni che codificano per le proteine presinaptiche compreso VAMP1, syntaxin 1A e lo SCHIOCCO 25 erano upregulated nella corteccia frontale, nella plasticità sinaptica potenzialmente aumentante e nell'attività sinaptica (MacDonald ed altri, 2005). Per concludere, nella pubblicazione più recente, Chen e Chen (2005) hanno analizzato i profili di espressione del gene nella corteccia frontale del risperidone amministrato ratti per 1-4 settimane. Parecchi geni erano upregulated in corteccia frontale del ratto compreso tre geni che mettono gli enzimi in codice catabolici dei neurotrasmettitori biogenici dell'ammina, che possono rappresentare parzialmente l'efficacia clinica dei risperidone (Chen e Chen, 2005). Presi insieme, questi studi indicano che le vie metaboliche multiple sono influenzate tramite le azioni dei farmaci antipsicotici, che interessano le famiglie del gene riguardo alla plasticità sinaptica, neuroprotection, la neurotrasmissione presinaptica e metabolismo dei lipidi. In assenza di DNA-microarray-ha basato gli studi sugli effetti del olanzapine, abbiamo usato la tecnologia microarray per studiare la risposta del cervello al olanzapine che segue il trattamento cronico in ratti ed identificare i geni potenziali di interesse addetti all'eziologia della schizofrenia ed al trattamento bipolare di disorder.RESULTS Olanzapine dei ratti per 21 giorno ha provocato un downregulation significativo (Po0.05) di 31 gene e un upregulation significativo (Po0.05) di 38 geni nella corteccia frontale dei ratti droga-trattati (tabella 1). Abbiamo usato i tipi multipli di metodi analitici di dati (RMA, GCRMA e MAS5) per gli studi microarray correnti perché i metodi differenti analizzano i dati nei sensi fondamentalmente differenti, tenendo conto l'estrazione mineraria aumentata di dati (Fatemi ed altri, 2005c; Irizarry ed altri, 2003; Wu ed altri, 2004; Hubbell ed altri, 2002). Per questi insieme di dati, analisi RMA, GCRMA e MAS5 sono stati uniti per fornire un numero ottimale di cambiamenti statisticamente significativi nell'espressione del gene. I dati presentati rappresentano tutti i geni con l'espressione alterata ai livelli significativi. Ulteriormente, i geni sono stati compilati in base ad importanza statistica usando la t-prova standard ed ai livelli di espressione del gene della volta 2 o di più contro i cervelli saline-treated del ratto che seguono la metodologia precedente (Elshatory ed altri, 2003; Fatemi ed altri, 2005c). Della nota, gli esempi di alcuno del upregulated i geni di homer incluso interesse 1, del sarcosin, di timeless, calgranulin A e B, cocaina e anfetamina-hanno regolato la trascrizione (CARRELLO), la peptidasi, il g-synuclein e il calpain ileali 8 (tabella 1). Gli esempi di alcuno del downregulated il calbindin incluso geni 3, prolactina-come proteina A, RGS2, ricevitore 2 di fattore di sviluppo del fibroblasto, insulina-come la proteina obbligatoria 2 (IGFBP2) di fattore di sviluppo, la sucrasi-isomaltase, lo synthase della metionina e NMDA3B (tabella 1). Per concludere, RT-PCR quantitativo in tempo reale (QPCR) ha verificato la grandezza ed il senso di cambiamento in parecchi geni significativamente affected di interesse, compreso calbindin 3, homer 1, la chinasi del piruvato (fegato e RBC), RGS2 ed insulina 2 (tabella 2). La tabulazione dei geni significativamente affected, basata su attinenza funzionale (tabella 3), ha mostrato la partecipazione dei geni dalle vie biologiche multiple, quali la comunicazione delle cellule del segnale transduction/, il trasporto, il metabolismo della proteina e lo sviluppo delle cellule/la manutenzione, nel meccanismo di olanzapine della risposta della droga (tabella 3). Inoltre abbiamo misurato i livelli della proteina per Reelin, il ricevitore 3B di NMDA, lo synaptotagmin IV e RGS2 usando macchiarci occidentale. Le molecole di Reelin sono comparso su SDS-PAGE come fasce multimeric che variano da E410 a E330 E180 al kDa (figura 1a) ed hanno mostrato il upregulation significativo nei 410 e 180 isoforms di kDa normalizzati contro b-actina in corteccia frontale olanzapine-trattata del ratto (¼ 0.0033 e 0.0001 di P, rispettivamente; Figura 1b e d; Tabella 4). Il isoform di kDa 330 di Reelin ha mostrato un upregulation non significativo (figura 1c; Tabella 4). NMDA3B è comparso come singola fascia al kDa E97 ed ha mostrato il downregulation significativo in corteccia frontale olanzapine-trattata del ratto (¼ 0.018 di P; Tabella 4). L'anticorpo RGS2 ha riconosciuto RGS2 come una fascia del dimero al kDa E50 e un monomero legano E25 al kDa (F.S. Willard e D.P. Siderovski, osservazioni non pubblicate). La fascia del dimero RGS2 ha mostrato un downregulation significativo in corteccia frontale olanzapine-trattata del ratto (¼ 0.0061 di P; La tabella 4), come la proteina totale RGS2 (dimero e monomero lega preso insieme; ¼ 0.0039 di P), mentre la fascia del monomero di kDa 25 ha mostrato un downregulation non significativo (tabella 4). Synaptotagmin IV compare come singola fascia al kDa E48 ed ha mostrato un downregulation non significativo in corteccia frontale olanzapine-trattata del ratto (tabella 4). Non ci erano differenze significative nei livelli di b-actina in cervelli olanzapine-trattati contro i comandi (tabella 4) che indicano l'assenza di tutti gli effetti trattamento-relativi importanti sui nostri studi della proteina stability.DISCUSSION sono i primi per dimostrare, al livello molecolare, gli effetti cronici del olanzapine sulle famiglie multiple del gene di interesse nella corteccia frontale del ratto, misurante i geni addetti a transduction del segnale, la comunicazione delle cellule, il metabolismo, le vie di energia, il trasporto, la risposta immunitaria, il metabolismo dell'acido nucleico ed i fattori di un neurone di sviluppo (tabella 3). Ulteriormente, l'esame accurato dei geni affected ha identificato parecchi geni/proteine implicato in patologia dei disordini di umore e di schizofrenia (tabella 5). I geni che Upregulated dovuto un totale di trattamento A di Olanzapine di 38 geni era upregulated significativamente dal trattamento di olanzapine. Uno di questi upregulated i geni è CARRELLO, che è coinvolto nell'alimentazione, ricompensa della droga e peptidi di stress.CART sono distribuiti nel cervello, nell'intestino, nel pituitario, ghiandole surrenali e pancreas (cacciatore e Kuhar, 2003). Un rapporto precedente ha suggerito un'associazione fra un polimorfismo nel intron 1 del gene del CARRELLO e dell'alcolismo (Jung ed altri, 2004). Nei mouse circadiani homozygous del mutante dell'orologio, che hanno un ritmo d'alimentazione giornaliero attenuato e che sono hyperphagic ed obesi e sviluppano una sindrome metabolica del hyperleptinemia, dell'iperlipidemia, dello steatosis epatico, del hyperglycemia e del hypoinsulinemia, l'espressione del CARRELLO è ridotta significativamente (Turek ed altri, 2005). Il CARRELLO, il ghrelin e il orexin tutto contengono gli elementi sensibli a reagire di Ebox dell'orologio (Turek ed altri, 2005). Interessante, il CARRELLO, che inoltre aumenta il glucosio e regola il peso corporeo, è upregulated significativamente dal olanzapine (tabelle 1, 3) potenzialmente fornente una comprensione meccanicistica negli aumenti nel peso corporeo osservato in pazienti schizophrenic curati con questa droga. I fattori di sviluppo del fibroblasto (FGF) sono membri di una famiglia dei fattori trofici di cui l'espressione è regolata i neurotrasmettitori o imparando (Ovalle ed altri, 2001). FGF precedentemente è stato indicato per essere aumentato in siero dei pazienti schizophrenic (Hashimoto ed altri, 2003). Ulteriormente, i membri della famiglia del gene di FGF sono stati conosciuti per essere alterati nella depressione (Evans ed altri, 2004). mRNA aumentato Olanzapine per FGF3 e ricevitore diminuito 2 di FGF nella corteccia frontale dei ratti esposti, presumibilmente facilitante transduction del segnale, comunicazione delle cellule e sviluppo di un neurone (tabelle 1, 3). FGFs sembra essere obiettivi di parecchi farmaci psicotropici compreso il clozapine (Riva ed altri, 1999), E-5842 (Ovalle ed altri, 2001) e il olanzapine. 1999) aumenti indicati dei Riva ed altri (nei livelli di mRNA FGF2 e di proteina in striatum del ratto dopo la gestione del clozapine. Ovalle ed altri (2001) hanno indicato che E-5842, un agonista del ricevitore sigma-1 e un ligand preferenziale e un antipsicotico atipico presunto, upregulation di cause di mRNA FGF2 nella corteccia prefrontal (PFC) e striatum e downregulation di mRNA FGF2 nell'ipotalamo dei cervelli del ratto che seguono un'esposizione cronica di 21 giorno. Quindi, sembra che FGF2 potrebbe svolgere un ruolo come agente neuroprotective, che è upregulated dal olanzapine, clozapine ed e 5842 (Ovalle ed altri, 2001 del ligand del ricevitore sigma-1; Riva ed altri, 1999). Olanzapine è inoltre capace di upregulating i livelli del fattore di sviluppo del nervo e di downregulating i livelli di BDNF in varie zone del cervello del ratto (Angelucci ed altri, 2005) attestante agli effetti vari del olanzapine sui fattori trofici differenti nel cervello. Il danno delle vie glicolitiche è stato studiato nella schizofrenia (Stone ed altri, 2004). Stone ed altri (2004) hanno identificato le associazioni positive fra la schizofrenia e parecchi enzimi coinvolgere nella glicolisi, compreso 6 biphophatase la chinasi/fructose-2 dei phosphofructo- 2, 6 2, hexokinase 3 e chinasi 3 del piruvato. Similmente, il trattamento di olanzapine dei ratti ha causato ad alterazioni significative in vari gli enzimi glicolitici di chiave, quali gli aumenti in fosforilasi del glicogeno del muscolo e in RBC e nella chinasi del piruvato del fegato (che inoltre ha mostrato che un aumento significativo vicino basato sul nostro QPCR risulta; Tabella 2) e una diminuzione in sucrasi-isomaltase (tabelle 1, 3). La famiglia del Homer dei geni e le proteine sono scaffoldrelated le molecole che sono coinvolte nella modulazione dei ricevitori del glutammato e dei depositi di Ca2+ ed interessano le cascate di transduction del segnale (VanderVorst, 2004). La famiglia della proteina del Homer inoltre aiuta in montaggio dei ricevitori del glutammato e delle scanalature di Ca2+ nella membrana del plasma (VanderVorst, 2004). Norton ed altri (2003) hanno identificato uno SNP (Homer 1 IVS4 + 18A4G) da associare con la schizofrenia, confermata genotyping. Govek ed altri (2004) inoltre hanno segnalato l'assenza di una proteina d'interazione del Homer, vale a dire oligophrenin-1 (una proteina d'attivazione del rho-GTPase) in una famiglia influenzata con ritardo mentale X-collegato. Olanzapine in ratti ha aumentato significativamente i livelli di Homer 1 (tabelle 1, 3), un risultato che è stato confermato con QPCR, anche se nonsignificantly (tabella 2). Altri studi hanno indicato che haloperidol che aumenta Homer in entrambi il caudate putamen e i accumbens del nucleo dei ratti (Polese ed altri, 2002). Clozapine, tuttavia, ha aumentato Homer nei accumbens che soltanto (Polese ed altri, 2002). Quindi, sembra che quegli haloperidol, clozapine e olanzapine tutto aumentare i livelli del mRNA del Homer in vari luoghi del cervello dei roditori che modulano il sistema metabotropic del glutammato. Olanzapine ha aumentato significativamente l'espressione di insulina 2 (tabelle 1, 3) in corteccia esposta del frontal del ratto. Ci sono due isomeri dell'insulina in ratto, vale a dire insulina 1 ed insulina 2, con la specie posteriore che è più sensible a reagire ai cambiamenti nei livelli del glucosio (Toriumi ed Imai, 2003). L'insulina 2 è l'analogo probabile di insulina umana in ratto (Toriumi ed Imai, 2003). L'aumento nell'espressione del gene dell'insulina 2 è stato verificato da QPCR, mostrante un aumento significativo (po0.01) nel mRNA dell'insulina 2 da E4-fold nei ratti olanzapine-trattati (tabella 2). In opposizione, IGFBP2 è stato ridotto dal olanzapine. Mouse di Transgenic, che i overexpress IGFBP1, visualizzano l'ingrandimento ventricolare laterale (Doublier ed altri, 2000). Oltre che gli effetti su sviluppo del cervello, le perturbazioni di insulina insulina-come i fattori di sviluppo sono state associate con predisposizione alla schizofrenia (Gunnell ed agrifoglio, 2004; DeLisi ed altri, 2002). gli aumenti Olanzapine-indotti nei livelli di insulina 2 e le diminuzioni nel livello di IGFBP2 possono riflettere per concludere, mentre l'allineamento del DNA ha mostrato soltanto una tendenza per aumento nel gene di Reln, il relativo prodotto della proteina, Reelin, erano significativamente upregulated nel cervello del ratto. La glicoproteina di Reelin è stata implicata in patologia della schizofrenia, dei disordini di umore e del autism (Fatemi ed altri, 2000, 2005c; Guidotti ed altri, 2000). Il nostro laboratorio precedentemente ha dimostrato i livelli diminuiti di Reelin in cervelli dei pazienti con il autism, il disordine bipolare, la depressione principale e la schizofrenia (Fatemi ed altri, 2000, 2001a, b, 2002). Quindi siamo stati interessati ad esaminare l'effetto del olanzapine ai livelli di Reelin. Le nostre misure della proteina nella corteccia frontale hanno mostrato un upregulation significativo per le proteine di kDa di Reelin 410 e 180 nei ratti droga-esposti (figura 1b e d). Nella stessa maniera, gli esperimenti di QPCR hanno mostrato il upregulation significativo nel mRNA di Reelin dal olanzapine (tabella 2). Questi aumenti nel mRNA di Reelin e nel prodotto della proteina dal olanzapine suggeriscono un meccanismo possibile per efficacia dei olanzapine nella modulazione della plasticità sinaptica. I geni che Downregulated dovuto un totale di trattamento A di Olanzapine di 31 gene era downregulated significativamente dal trattamento di olanzapine. Uno di questi geni era RGS2. Le proteine di RGS aumentano l'idrolisi di GTP al P.I.L. dalle un-unità secondarie della G-proteina, quindi riducente l'attivazione dell'un-unità secondaria dei effectors downstream (Kehrl e Sinnarajah, 2002). Le proteine di RGS quindi sono conosciute come proteine d'attivazione di GTPase. RGS2, in primo luogo identificato in uno schermo per i geni di attivazione in linfociti umani (Siderovski ed altri, 1994), ostruisce la segnalazione un-mediata Gq ed inibisce il Gs che segnala a determinati cyclases di adenylyl pure (Kehrl e Sinnarajah, 2002). Il mRNA RGS2 è stato indicato per avere espressione diffusa negli strati corticali cerebrali, parecchi nuclei thalamic ed ipotalamici e regioni del hindbrain (Grafstein-Dunn ed altri, 2001). Le mutazioni designate di RGS2 in mouse aumentano i livelli di ansia ed alterano lo sviluppo sinaptico in neuroni hippocampal CA1 (Kehrl e Sinnarajah, 2002). Kehrl e Sinnarajah (2002) suggeriscono che RGS2 potrebbe regolare negativamente i ricevitori metabotropic del glutammato ed interessare così la plasticità sinaptica di lunga durata nel hippocampus. I livelli di RGS4 sono conosciuti per essere diminuiti sia nella schizofrenia che nella malattia del Alzheimer (Mirnics ed altri, 2001; Muma ed altri, 2003). Le riduzioni dei livelli di RGS4 conducono agli aumenti nei livelli di RGS2 come risposta compensativa (Taymans ed altri, 2003). Interessante, il olanzapine ha fatto diminuire significativamente l'espressione del gene RGS2 (tabelle 1, 3). Questa diminuzione in RGS2 è stata verificata tramite la misura di QPCR (tabella 2), mostrante una diminuzione significativa delle 2.32 volte nel mRNA RGS2 in corteccia frontale esposta del ratto (tabella 2). Ulteriormente, il olanzapine ha fatto diminuire significativamente il prodotto della proteina RGS2 in corteccia frontale del ratto contro i comandi (tabella 4). La partecipazione glutamatergic in patologia della schizofrenia e del disordine bipolare è ben nota. Il ricevitore NMDA3B del glutammato è preteso per partecipare alla schizofrenia (Lipsky e Goldman, 2003). Olanzapine ha ridotto significativamente l'espressione ionotropic del ricevitore del glutammato NMDA3B mentre aumentava l'espressione d'interazione della proteina del ricevitore del glutammato (PRESA) (tabelle 1, 3), suggerente un effetto sulla trasmissione del glutammato. Gli esperimenti di QPCR inoltre hanno mostrato una riduzione significativa dei livelli del mRNA di NMDA3B (po0.018) in corteccia frontale droga-trattata del ratto (tabella 4). I livelli dello synaptotagmin IV sono stati segnalati per essere diminuiti significativamente negli oggetti schizophrenic (Ferguson ed altri, 2001). Interessante, abbiamo trovato che il olanzapine ha ridotto significativamente i livelli del mRNA di synaptotagmin IV in ratti trattati con questo agente (tabelle 1, 3) come pure una diminuzione di 20% nei livelli della proteina (tabella 4), mettenti in discussione la causa per il cambiamento nella stessa proteina preteso per essere dovuto patologia schizophrenic. Gli effetti di Olanzapine su plasticità sinaptica parecchie linee di prova indicano che il hypofunction glutamatergic svolge un ruolo in patologia della schizofrenia (Javitt, 2004). Quindi, migliorare la neurotrasmissione del glutammato può aiutare nel trattamento di alcuni dei deficit presenti nella schizofrenia. Olanzapine interessa chiaramente parecchi geni che modulano la neurotrasmissione del glutammato, per esempio, homer 1, NMDA3B, PRESA, Reelin e RGS2. Uno dei geni importanti upregulated dal olanzapine è Reln, che aiuta nella laminazione normale del cervello durante l'embriogenesi ed interessa la plasticità sinaptica nell'età adulta (Beffert ed altri, 2005; Fatemi, 2005). La mancanza di Reelin è stata indicata per essere presente nella schizofrenia (Fatemi ed altri, 2000; Guidotti ed altri, 2000). I rapporti recenti indicano che il ricevitore ApoER2 di Reelin si interagisce con ed altera la conformazione dei ricevitori NR2A e NR2B (Beffert ed altri, 2005) di NMDA. Ulteriormente, Reelin induce la fosforilazione della tirosina dei ricevitori di NR2B e di NR2A in tessuto hippocampal (Beffert ed altri, 2005), l'attività così di modulazione del ricevitore di NMDA e la plasticità sinaptica nel hippocampus. Come tali, il olanzapine contribuisce a migliorare la cognizione/memoria che procede upregulating l'espressione di Reelin, potenzialmente via un'interazione complessa che può coinvolgere NMDA3B, Homer 1, RGS2 e la PRESA. La prova di sostegno per il ruolo potenziale in neuroplasticity d'aumento di olanzapine recentemente è stata indicata da Lieberman ed altri (2005) che hanno dimostrato una cessazione di perdita grigia della materia del cervello in cervelli dei pazienti con la schizofrenia curati con il olanzapine per 12 settimane e non in quelle curati per lo stesso periodo di tempo con haloperidol. Ulteriormente, Wang e Deutch (2004) inoltre hanno indicato che il olanzapine ha impedito le diminuzioni nella densità della spina dei dendrites basilari sugli strati II, III e dispositivo di venipunzione dei neuroni pyramidal di PFC in ratti lesioned con hydroxydopamine 6. La tendenza ad interessare la neurotrasmissione del glutammato non si limita al olanzapine, da altri agenti atipici come il clozapine, risperidone e il quetiapine è capace di interessare lo stesso sistema del neurotrasmettitore (Wang ed altri, 2000; Tarazi ed altri, 2003). Gli effetti di Olanzapine su produzione Olanzapine del glucosio interessa la produzione del glucosio via partecipazione di parecchie famiglie del gene addette in varie vie metaboliche (tabella 2). Chinasi del piruvato dei upregulates di Olanzapine, un enzima che catalizza la formazione di piruvato e del trifosfato di adenosina dal fosfoenolpiruvato e dall'ADP. I polimorfismi della chinasi del piruvato sono stati scoperti negli oggetti con la schizofrenia (Stone ed altri, 2004) ed il tipo il diabete di II (Wang ed altri, 2002) e negli aumenti di olanzapine il rischio per il diabete negli oggetti con la schizofrenia (Meyer e Nasrallah, 2003). Di Olanzapine fosforilasi del glicogeno dei upregulates anche, un enzima chiave nella degradazione del glicogeno, conducente alla rimozione di un residuo terminale del glucosio dall'estremità non riducente di una catena del glicogeno che fornisce più glucosio per il dispendio energetico locale del cervello. Effettivamente, la fosforilazione del glicogeno è localizzata soprattutto ai astrocytes nel cervello che allude ad un effetto diretto dal olanzapine sulle cellule glial (Pfeiffer-Guglielmi ed altri, 2003). Gli antipsicotici possono interessare le concentrazioni nel cervello delle fosforilasi del glicogeno (Ktenas ed altri, 1978; Iriye e Simmonds, 1971a, b); tuttavia, la maggior parte degli antipsicotici tipici riduce i livelli della fosforilasi del glicogeno mentre gli antideprimente e il olanzapine aumentano l'attività di questo enzima (Iriye e Simmonds, 1971a). Olanzapine inoltre aumenta l'espressione dell'insulina 2, che può essere in risposta a produzione aumentata del glucosio o potenzialmente dovuto altri inneschi. Nella stessa maniera, il olanzapine può anche ridurre la concentrazione della sucrasi-isomaltase per conservare il glucosio nelle forme del disaccaride. In breve, la gestione cronica del olanzapine ai ratti ha causato le alterazioni significative nell'espressione del gene in 69 geni coinvolgere in transduction del segnale, comunicazione delle cellule, energia e metabolismo, trasporto, risposta immunitaria, sviluppo delle cellule e metabolismo dell'acido nucleico. Specificamente, il olanzapine sembra aumentare la neurotrasmissione del glutammato, modulare la plasticità sinaptica ed aumentare la produzione di energia via le vie glicolitiche in corteccia del frontal del ratto. Gli studi futuri dovrebbero correlare l'espressione dei geni che seguono l'esposizione agli agenti antipsicotici e di quei geni addetti in patologia dei disordini psichiatrici per guadagnare le comprensioni nell'eziologia e nel trattamento di questi disordini.