Патогенез эндогенной депрессии

Исследование патогенеза эндогенной депрессии базируется прежде всего на достижениях психофармакологии, и все новые идеи в этом направлении возникали после появления принципиально новых антидепрессантов или методов терапии депрессии. Такое положение обусловлено чрезвычайной сложностью устройства и функционирования ЦНС, невозможностью на современном уровне знаний непосредственно регистрировать тонкие изменения, происходящие в отде& 121y247b #1083;ьных участках нервной системы больного и тем более на уровне отде& 121y247b #1083;ьного синапса, а также отсутствием адекватных экспериментальных моделей, поскольку аналогии между поведением животных и психическими нарушениями у человека; весьма ненадежны.

5. Посмертное исследование содержания серотонина и его метаболитов в мозге умерших больных эндогенной депрессией, а также самоубийц, среди которых более половины были больны эндогенной депрессией, обнаружило пониженную его концентрацию [Whitlock F., 1977].

6. Применение пробенесидового теста (пробенесид затрудняет выход из спинномозговой жидкости через гематоэнцефалический барьер моноаминов и их метаболитов) показало, что у значительной части больных эндогенной депрессией содержание серотонина и продуктов его превращения понижено по сравнению с контролем [Van Praag П., 1982].

7. Дефицит серотонина в мозге косвенно подтверждает повышенный (по сравнению с контролем) прирост кортизола в ответ на введение 5-ОТФ [Melzer П., 1984] и нормализация показателей дексаметазонового теста после введения 1-триптофана [Nuller Yu. L., Ostroumova M. N., 1980].

Однако с серотониновой гипотезой патогенеза депрессии не согласуются некоторые данные: миансерин, являясь сильным антидепрессантом, обладает антисеротониновым действием и не влияет на обратный захват серотонина; не у всех больных обнаружено понижение содержания серотонина в спинномозговой жидкости, на основании чего Н. Van Praag высказал предположение о существовании двух феноменологически сходных, но биохимически отличных форм витальной депрессии - серотонинзависимой и серотониннезависимой.

2. Депрессогенный эффект резерпина, который приводит к истощению содержания норадреналина в пресинаптических окончаниях. Другие центральные антагонисты норадреналина - метилДОФА (допегит) и пропранолол, применяемые и как гипотензивные средства, способны вызвать (или спровоцировать) депрессию [Bant W., 1978].

Не согласуется с норадреналиновой гипотезой то, что предшественники норадреналина -ДОФА и тирозин -не обладают отчетливым антидепрессивным эффектом. Однако надо учесть, что метаболическая цепочка от триптофана до серотонина короче, чем от тирозина до норадреналина, а дофамин сам является активным нейромедиатором. Поэтому в ответ на введение ДОФА центральный уровень норадреналина повышается лишь незначительно. Во многих работах не было обнаружено существенного снижения содержания норадреналина в спинномозговой жидкости. В целом неоднозначность данных подтверждает, по мнению Н. Van Praag (1982a), представление о наличии норадреналиндефи-цитной и серотониндефицитной форм эндогенной депрессии.

Но и предположение о двух формах витальной депрессии не разрешает всех противоречий и имеет ряд слабых мест. Во-первых, процессы, происходящие в мозге, чрезвычайно сложны и связаны между собой на различных уровнях: так, в синтезе норадреналина и серотонина участвуют некоторые общие ферменты и переносчики, в результате чего могут возникнуть конкурентные отношения за них и, следовательно, взаимозависимость. Пресинаптические а-адренорецепторы находятся и в окончаниях некоторых серотонин-, дофамин- и холинергических нейронов [Duboco-vich M., 1984]. Следовательно, можно ожидать, что избыток или недостаток норадреналина оказывает влияние на активность и серотонинергических процессов. Имеются и другие каналы связи между серотонин- и катехоламинергическими процессами. Таким образом, существование двух биохимически гетерогенных депрессий представляется маловероятным. Многие исследователи придерживаются унитарной моноаминовой гипотезы, согласно которой для возникновения депрессии необходимы нарушения в обеих моноаминергических системах.

Анализ действия антидепрессантов и то обстоятельство, что для проявления терапевтического эффекта любой антидепрессивной терапии требуется 1. 2-недельный период, а также особенности действия резерпина, вызывающего депрессию, позволил предположить, что эти препараты вызывают изменение чувствительности связанных с аденилатциклазой (3-адренорецепторов. На основании этого предполагается, что при депрессии имеет место гиперсенситивность адренорецепторов, в результате чего снижается оборот норадреналина [Sulser F. et al., 1978].

Однако нельзя исключить другую возможность: чувствительность адренорецепторов повышается как компенсаторная реакция на недостаток норадреналина. Е. Stone (1979) приводит данных о том, что хронический стресс, так же как длительное применение антидепрессантов, снижает чувствительность (5-адренорецепторов. Выводы о снижении чувствительности адренорецепторов как механизме антидепрессивного эффекта не являются бесспорными. Чувствительность постсинаптических рецепторов может снизиться в ответ на увеличение содержания медиатора в синаптической щели, но отсюда не следует, что именно с этой компенсаторной реакцией связано антидепрессивное действие. Сходное снижение чувствительности тех же рецепторов было отмечено и при хроническом стрессе, но хронический стресс является фактором, повышающим вероятность возникновения депрессии.

F. Sulser и соавт. (1984), исследуя регуляцию чувствительности адренорецепторов, обнаружили, что кортикостероиды предотвращают развитие сверхчувствительности и что уменьшение содержания серотонина снижает аффинитет (сродство) рецепторов к норадреналину. На основании этих данных авторы приходят к выводу, что нарушение взаимодействия серотонина и норадреналина на биомолекулярном уровне, возможно, является патогенетическим механизмом депрессии. Мы не останавливаемся на других предположениях о значении различных веществ в патогенезе депрессии: эндорфинов, простагландинов, фенилэтиламина и др. Приводимые доказательства в отношении роли этих агентов недостаточны, а клинические данные не подтверждают их.

При эндогенной депрессии постоянно обнаруживаются нарушения секреции кортизола. Как известно, большая часть гормона выделяется корой надпочечников в предутренние часы и утром, затем секреция снижается, и с 22. 23 ч до половины ночи она практически отсутствует. При депрессии суточный ритм сглаживается за счет повышенной секреции гормона в вечернее и ночное время, а его общее количество повышено. Повышено содержание кортизола и в спинномозговой жидкости [Gerner R., Wilkins J., 1983]. Нарушение центральной регуляции секреции кортизола выявляется при дексаметазоновом тесте: введенный в относительно большом количестве синтетический глюкокортикоид не подавляет выделение эндогенного гормона. Таким образом, оказывается нарушенной система отрицательной обратной связи, по которой осуществляется регуляция секреции гормонов. Центральным звеном этой регуляторной системы является гипоталамус, выделяющий кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ), который стимулирует секрецию гипофизом АКТГ.

Хотя исследованию нарушений секреции кортизола при депрессии посвящено большое количество работ, эту патологию рассматривают скорее как одно из проявлений заболевания, а не как важный патогенетический механизм, отводя в этом отношении ведущее место моноаминергическим процессам. Однако между глюкокортикоидами и моноаминами существуют множественные сложные связи. Во-первых, секреция КРФ нейросекреторными клетками гипоталамуса регулируется рядом медиаторов: при нанесении на изолированный гипоталамус норадреналин и глицин снижают секрецию КРФ, а серотонин и ац¨тилхолин - повышают ее. Норадреналин, гамма-аминомасляная кислота и кортизол уменьшают повышенное выделение КРФ, вызванное серотонином и ацетилхолином [Buckinghum J., Hodges J., 1977].

В опытах in vivo было однозначно показано, что норадреналин тормозит секрецию кортизола, а его дефицит в ЦНС приводит к повышению базального уровня кортикостероидов [Van Loone G. et al., 1971, и др.]. Более противоречивы данные о действии серотонина. В некоторых исследованиях было показано, что дефицит серотонина приводит к повышению уровня кортизола [Vernikos-Danellis J. et al., 1973]. Различные стрессоры - хирургический, электроболевой, холодовый и др.- приводили к снижению содержания серотонина и повышению кортизола [Vermes I. et al., 1973]. Данные этих и ряда других исследователей хорошо согласуются с результатами непосредственного воздействия серотонина на изолированный гипоталамус. Однако в серии работ были получены противоположные результаты: было обнаружено, что триптофан повышал уровень кортизола, R. Fuller и соавт. (1976), исследуя действие предшественника серотонина - 5-ОТФ - и избирательного ингибитора обратного захвата серотонина-флуоксетина, показали, что флуоксетин потенцировал эффект подпороговых доз 5-ОТФ, усиливая секрецию кортизола. Этот эффект, однако, истощался через 24 ч.

Эти противоречивые результаты, вероятно, могут быть интерпретированы на основании данных, полученных совместно с М. Н. Остроумовой при исследовании влияния триптофана на данные дексаметазонового теста [Nuller Yu. L., Ostroumova M. N., 1980] у 20 человек (7 - контроль и 13 больных депрессией), получавших 1-триптофан в суточных дозах от 3,5 до 7 г в день в течение 2. 4 нед. До начала приема и перед его концом проводили тест. Исходные показатели 11-ОКС у больных составляли 196 мкг/л, у здоровых- 173, после введения дексаметазона- 161 и 42 мкг/л, процент подавления-18 и 76 соответственно. После нагрузки триптофаном исходные данные - 217 и 168 мкг/л, после дексаметазона-105 (р<0,05) и 62, процент подавления - 52 (р<0,01) и 61 соответственно.

Триптофан незначительно повысил исходный уровень 11-ОКС в группе больных, а постде& 121y247b #1082;саметазоновый уровень 11-ОКС отчетливо снизился у больных депрессией и повысился в контрольной группе. В результате сочетания этих тенденций у больных депрессией резко увеличился процент подавления, а в контроле он несколько уменьшился.

Отношения между моноаминами и кортизолом не являются односторонними, поскольку последний оказывает влияние на их синтез и метаболизм. Так, глюкокортикоиды активируют находящийся в печени фермент триптофанпирролазу, переводящий триптофан на кинурениновый путь обмена, что может привести к уменьшению синтеза серотонина [Curzon G., 1980]. Есть отде& 121y247b #1083;ьные сообщения, указывающие, что кортикоиды индуцируют тирозинтрансаминазу, вследствие чего уменьшается содержание тирозина в Крови и в результате снижается синтез норадреналина в мозге [Nemeth S., 1978; Laborit П., Thuret F., 1977].

Таким образом, ряд факторов, уменьшающих содержание норадреналина и серотонина в мозге или вызывающих стойкое повышение уровня глюкокортикоидов (эндогенных или введенных извне), способны вызывать депрессию. Однако возникает вопрос: почему только у незначительной части людей, принимающих препараты раувольфии, возникает депрессия? То же относится к депрессогенному влиянию хронического стресса или терапии глюкокортикоидами. Известно, что стресс вначале резко усиливает оборот моноаминов в мозге. Если при этом замедлить синтез норадреналина введением а-метил-Р-тирозина, то дефицит норадреналина наступает в условиях стресса очень быстро (Korf J. et al., 1973]. Очевидно, у тех людей, у которых перечисленные экзогенные воздействия способствуют возникновению депрессии, имеется генетически обусловленная неполноценность в системе метаболизма моноаминов, в результате чего их ускоренный оборот или истощение запасов резерпином не могут быть восполнены и дефицит норадреналина и серотонина делается настолько значительным, что вызывает включение описанного «порочного круга».

Для проверки этой возможности мы исследовали влияние резерпина на показатели ДМТ, отражающие состояние регуляции системы гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников. Резерпин в суточной дозе 1,5 мг давался 15 больным шизофренией или больным с пограничными состояниями и транзиторной артериальной гипертензией. Дексаметазоновый тест проводился до начала лечения резерпином и на 5-6-й день. Средние показатели 11-OKG для всей группы до резерпина составляли: до дексаметазона - 157 мкг/л, после- 102 мкг/л; подавление - 35 %; на фоне резерпина - соответственно 127 и 79 мкг/л, 38 %.

Следовательно, резерпин вызвал некоторое снижение уровня 11-ОК. С, но не повлиял на степень подавления (низкий исходный уровень подавления для всей группы в среднем, очевидно, был обусловлен тем, что среди обследованных было много хронически больных, длительное время до этого получавших интенсивную терапию). У 5 больных с неглубокой эндогенной депрессией сходные показатели теста были 225 и 153 мкг/л, 28 %, а при приеме резерпина они составили 232 и 202 мкг/л, 12 %. Одновременно у этих больных ухудшалось и психическое состояние. Таким образом, у больных депрессией резерпин статистически достоверно (р<0,05) уменьшил степень подавления 11-ОКС дексаметазоном. Этот эффект в группе пациентов без депрессии не обнаруживался.

Давление на слабые звенья метаболизма моноаминов могут оказывать различные факторы. Как отмечалось, это могут быть хронический стресс, сезонные колебания ряда обменных и гормональных процессов и др. Было обнаружено, что у здоровых людей имеются отчетливые сезонные колебания поглощения серотонина тромбоцитами, активности дофамин-|3-гидроксилазы- фермента, лимитирующего скорость синтеза норадреналина, содержания мелатонина. Часть пиков и спадов приходится на весну, т. е. период, когда чаще всего возникают депрессивные фазы [Wirz-Justice A., Richter R., 1979].

Одним из них, по-видимому, является нарушение взаимоотношения между адренергическими процессами в центре и на периферии. Наличие симпатотонии при эндогенной депрессии хорошо известно по работам В. П. Осипова, В. П. Протопопова и др. В ряде исследований было обнаружено повышение экскреции катехоламинов. Эти данные подтверждаются и современными работами: было показано, что у больных депрессией меченый норад-реналин высвобождается в плазму и быстрее поглощается нервными клетками, т. е. при депрессии было обнаружено не только повышение норадреналина в крови, но и более интенсивное его использование в нервной ткани и, соответственно, повышенный симпатический тонус [Esler M. et al., 1982]. Авторы предполагают, что усиление адренергической активности на периферии отражает аналогичный процесс в мозге.