ЛЕЙКОТРИЕНЫ: ЛИПИДНЫЕ БИОЭФФЕКТОРЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ

Обk 121c28b 9;ор

А. Сала^*, С. Зарини, М.Болла

Центр сердечно-легочной фармакологии Миланского университета, Италия, 20133 Милан, ул. Балзаретти, 9; факс: (39)-2-29404961, электронная почта: [email protected]

C₄ C₄ D₄ являются активными контрактильными агентами гладкой мускулатуры дыхательных путей и сосудов, кроме того, они могут вызывать B₄

LTC

Лейкотриены могут быть подразделены на два класса в зависимости от их химической структуры и биологической активности: а) цистеинил-лейкотриены, а именно лейкотриен C D E B Обk 121c28b 2; класса образуются при окислительном метаболизме арахидоновой кислоты под действием фермента 5-липоксигеназы A A C LTB LTC AA 5-LO

Cys-LTs SRS-A) [2, 3] [4]. LTB AA

AA AA AA A I, II III AA 5-LO Ca²⁺ 5-LO FLAP) 5-LO [16, FLAP 5-LO FLAP AA 5-LO [18, 5-LO l 5-LO PLA

5-LO -S C-7 AA по окислительно-восстановительному механизму с участием не-гемового железа с последующим присоединением молекулярного кислорода по C-5 5(S)- E,8Z,11Z,14Z- 5-LO 5(S), 6(S)- E,9E,11Z,15Z- LTA LTA

A23187, C-kit 5-LO AA

5-LO LTA LTA AA LTB LTC Cys-LTs.

C S- S- FLAP C LTA 5(S)- R S- -7E,9E,11Z,14Z- (LTC ). LTC g LTD E

A LTA 5(S),12 R)-дигидрокси-6Z,8E,10E,14Z- (LTB A LTA LTB

С момента установления структуры лейкотриенов были предприняты значительные усилия для определения биосинтетической способности разных типов клеток. Эти усилия привели к обнаружению существования различий в профиле биосинтеза лейкотриенов в зависимости от рассматриваемого типа клеток. Было показано, что нейтрофилы синтезируют большое количество LTB₄, содержат 5-LO и LTA₄-гидролазу [42], тогда как эозинофилы и тучные клетки преимущественно синтезируют LTC₄ благодаря наличию 5-LO и LTC₄-синтазы [43, 44]. Кроме того, совместная инкубация клеток различных типов существенно влияет как на количественное содержание, так и на качественный профиль образующихся лейкотриенов [45, 46]. Эти изменения, как было показано, определяются способностью нейтрофилов экспортировать нестабильный промежуточный LTA₄ соседним клеткам, которые, хотя и не обладают первичным ферментом окисления 5-LO, содержат либо LTA₄-гидролазу (эритроциты) [47], либо LTC₄-синтазу (тромбоциты, эндотелиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры сосудов) [48 - 50] (рис. 2). Приведенные данные подчеркивают важную роль в биосинтезе лейкотриенов клеток, которые не обладают 5-LO-активностью.

LTB Cys-LTs. LTA A23187

LTC₄ LTD LTE LTD LTC LTE LTC LTC LTE LTE w b LTE LTE Cys-LTs [56

B Cys-LTs LTB LTB -LTB -LTB P-450- LTB w LTB С другой стороны, подобный метаболизм не обнаружен в моноцитах, эозинофилах и макрофагах и пока мало данных o его осуществлении in vivo

LTC LTD in vivo C-5 C-6 LTE LTC LTD LTE Cys-LTs

LTC LTD препаратов как венозных, так и артериальных сосудов Cys-LTs LTD

Cys-LTs LTC LTD сокращение у морской свинки in vivo in vitro

Cys-LTs (Cys-LT and Cys-LT Cys-LT LTD Cys-LT Cys-LT G-

B₄ LTB LTB C-5 C-12 [8 88]. In vivo LTB LTB LTB

быструю адгезию лейкоцитов после введения LTB

LTB 5-LO LTB 5-LO LTB Cys-LTs, LTA т к биосинтезу LTC LTB G-25 [96

LTB LTB

LTB respiratory burst LTB LTB a LTB LTB w

LTB B-LT B-LT [109]. B-LT G- CHO B-LT

5-LO. Cys-LTs LTB Cys-LTs LTE Cys-LTs

Cys-LTs 5-LO Cys-LTs Cys-LT Zileuton 5-LO b астмой умеренной и средней тяжести

LTC 5-LO 5-LO [122].

Cys-LTs. LTC LTD LTE 5-LO Cys-LTs

Cys-LTs [129] LTE

LTB LTB in vitro in vivo 5-LO LTB LTB 5-LO LTB

C

Samuelsson, B., Borgeat, P., Hammaström, S., and Murphy, R.C. (1979) Prostaglandins, 17, 785-787.

Kellaway, C.H., and Trethewie, W.R. (1940) Q J. Exp. Physiol. Cogn. Med. Sci.

Brocklehurst, W.E. (1953) J Physiol (London), 129, 16P-17P.

Murphy, R. C., Hammarström, S., and Samuelsson, B. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76, 4275-4279.

Borgeat, P., and Samuelsson, B. (1979) J. Biol. Chem., 254, 2643-2646.

Ford-Hutchinson, A.W., Bray, M.A., Doig, M.V., Shipley, M.E., and Smith, M.J. (1980) Nature, 286, 264-265.

Waite, M. (1990) Biochemistry, Molecular Biology and Physiology of Phospholipase A₂ and Its Regulating Factors. Plenum Press, New York, pp. 1-22.

Dennis, E.A. (1994) J. Biol. Chem., 269, 13057-13060.

Fonteh, A.N., Bass, D.A., Marshall, L.A., Seeds, M., Somet, J.M., and Chilton, F.H. (1994) J. Immunol., 152, 5438-5446.

Marshall, L.A., Winkler, J.D., Groswold, D.E., Bolognese, B., Roshak, A., Sung, C.M., Webb, E.F., and Jacobs, R. (1994) J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, 709-717.

Leslie, C.C. (1991) J. Biol. Chem., 266, 11366-11371.

Wong, A., Cook, M.N., Foley, J.J., Saran, H.M., Marshall, P., and Hwang, S.M. (1991) Biochemistry, 30, 9346-9351.

Rouzer, C.A., and Kargman, S. (1988) J. Biol. Chem., 263, 10980-10988.

Brock, T.G., McNish, R.W., and Peters-Golden M. (1995) J. Biol. Chem., 270, 21652-21658.

Brock, T.G., Paine, R., III, and Peters-Golden, M. (1994) J. Biol. Chem., 269, 22059-22066.

Miller, D.K., Gillard, J.W., Vickers, P.J., Sadowski, S., Leveille, C., Mancini, J.A., Charleson, P., Dixon, R.A., Ford-Hutchinson, A.W., Fortin, R. et al. (1990) Nature, 343, 278-281.

Dixon, R.A.F., Diehl, R.E., Opas, E., Rands, E., Vickers, P.J., Evans, J.F., Gillard, J.W., and Miller, D.K. (1990) Nature, 343, 282-284.

Abramovitz, M., Wong, E., Cox, M.E., Richardson, C.D., Li, C., and Vickers, P.J. (1993) Eur. J. Biochem., 215, 105-111.

Mancini, J.A., Abramovitz, M., Cox, M.E., Wong, E., Charleson, S., Perrier, H., Wang, Z., Prasi, T.P., and Vickers, P.J. (1993) FEBS Lett.

Lepley, R.A., Muskardin, D.T., and Fitzpatrick, F.A. (1996) J. Biol. Chem., 271, 6179-6184.

Lepley, R.A., and Fitzpatrick, F.A. (1996) Arch. Biochem. Biophys., 331, 141-144.

Peters-Golden, M., and McNish, R.W. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 196, 147-153.

Samuelsson, B., and Funk, C.D. (1989) J. Biol. Chem., 264, 19469-19472.

Shimizu, T., Rådmark, O., and Samuelsson, B. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 689-693.

MacMillan, D.K., Hill, E., Sala, A., Sigal, E., Shuman, T., Henson, P.M., and Murphy, R.C. (1994) J. Biol. Chem., 269, 26663-26668.

Silberstein, D.S., Owen W.F., Gasson, J.C., DiPersio, J.F., Golde, D.W., Bina, J.C., Soberman, R., Austen, K.F., and David, J.R. (1986) J. Immunol., 137, 3290-3294.

Dahinden, C.A., Zingg, J., Maly, F.E., and de Weck, A.L. (1988) J. Exp. Med., 167, 1281-1295.

McColl, S.R., Krump, E., Naccache, P.H., and Borgeat, P. (1989) Agents & Actions, 27, 465-468.

Palmantier, R., Surette, M.E., Sanchez, A., Braquet, P., and Borgeat, P. (1994) Lab. Invest., 70, 696-704.

Kurimoto, Y., De Weck, A.L., and Dahinden, C.A. (1991) Eur. J. Immunol., 21, 361-368.

Bischoff, S.C., and Dahinden, C.A. (1994) J. Exp. Med., 175, 237-244.

DiPersio, J.F, Billing, P., Williams, R., and Gasson J.C. (1986) J. Immunol., 140, 4315-4320.

Lepley, R.A., and Fitzpatrick, F.A. (1994) J. Biol. Chem., 269, 2627-2631.

Fitzpatrick, F.A., Morton, D.R., and Wynalda, M.A. (1982) J. Biol. Chem., 257, 4680-4683.

Lam, B.K., Penrose, J.F., Freeman, G.J., and Austen, K.F. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 7663-7667.

Welsch, D.J., Creely, D.P., Hauser, S.D., Mathis, K.J., Krivi, G.G., and Isakson, P.C. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 91, 9745-9749.

Radmark, O., Shimizu, T., Jornvall, H., and Samuelsson, B. (1984) J. Biol. Chem., 259,12339-12345.

Evans, J.F., Dupuis, P., and Ford-Hutchinson, A.W. (1985) Biochim. Biophys. Acta, 840, 43-50.

Mueller, M.J., Wetterholm, A., Blomster, M., Jörnvall, H., Samuelsson, B., and Haeggström, J.Z. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 8383-8387.

Nadeau, M., Fruteau de Laclos, B., Picard, S., Braquet, P., Corey, E.J., and Borgeat, P. (1984) Can. J. Biochem. Cell Biol., 62, 1321-1326.

Sala, A., Bolla, M., Zarini, S., Müller-Peddinghaus, R., and Folco, G.C. (1996) J. Biol. Chem., 271, 17944-17948.

Borgeat, P., and Samuelsson, B. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76, 2148-2152.

Weller, P.F., Lee, C.W., Foster, D.W., Corey, E.J., Austen, K.F., and Lewis, R.A. (1983) Proc Natl Acad Sci USA, 80, 7626-7630.

MacGlashan, D.W. Jr., Schleimer, R.P., Peters, S.P., Schulman, E.S., Adams, G.K., III, Newball, H.H., and Lichtenstein, L.M. (1982) J. Clin. Invest., 70, 747-751.

McGee, J.E., and Fitzpatrick, F.A. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 1349-1353.

Maclouf, J.A., and Murphy, R.C. (1988) J. Biol. Chem., 263, 174-181.

McGee, J.E., and Fitzpatrick, F.A. (1985) J. Biol. Chem., 260, 12832-12837.

Soderstrom, M., Mannervik, B., Garkov, V., and Hammarstrom, S. (1992) Arch. Biochem. Biophys., 294, 70-74.

Maclouf, J., Murphy, R.C., and Henson, P.M. (1989) Blood, 74, 703-707.

Feinmark, S.J., and Cannon, P.J. (1987) Biochim. Biophys. Acta, 922, 125-135.

Grimminger, F., Kreusler, B., Schneider, U., Becker, G., and Seeger, W. (1990) J. Immunol., 144, 1866-1872.

Sala, A., Rossoni, G., Buccellati, C., Berti, F., Folco, G., and Maclouf, J. (1993) Br. J. Pharmacol., 110, 1206-1212.

Sala, A., Testa, T., and Folco, G. (1996) FEBS Lett., 388, 94-98.

Maclouf, J., Antoine, C., De Caterina, R., Sicari, R., Murphy, R.C., Patrignani, P., Loizzo, S., and Patrono, C. (1992) Am. J. Physiol., 263, H244-H249.

Sala, A., Voelkel, N., Maclouf, J., and Murphy, R.C. (1990) J. Biol. Chem., 265, 21771-21778.

Sala, A., Armetti, L., Piva, A., and Folco, G. (1994) Prostaglandins, 47, 281-292.

Uemura, M., Buchholz, U., Kojima, H., Keppler, A., Hafkemeyer, P., Fukui, H., Tsujii, T., and Keppler D. (1994) Hepatology, 20, 804-812.

Mayatepek, E., Lehmann, W.D., Fauler, J., Tsikas, D., Frolich, J.C., Schutgens, R.B., Wanders, R.J., and Keppler D. (1993) J. Clin Invest., 91, 881-888.

Shak, S., and Goldstein, I. M. (1984) J. Biol. Chem., 259, 10181-10187.

Soberman, R.J., Harper, T.W., Murphy, R.C., and Austen, K.F. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 2292-2295.

Cluzel, M., Undem, B.J., and Chilton, F.H. (1989) J. Immunol., 143, 3659-3665.

Dahlén, S.-E., Hedqvist, P., Hammarström, S., and Samuelsson, B. (1980) Nature, 288, 484-486.

Dahlen S.-E. (1988) In: Asthma: Basic mechanisms and clinical management (Barnes, P.J., Roger, I.W., and Thomson, N.C. eds.) Academic Press, London, pp. 213-230.

Drazen, J.M., Lewis, R.A., Austen, K.F., Toda, M., Brion, F., Marfat, A., and Corey, E.J. (1981) Proc. National Acad. Sci. U.S.A., 78, 3195-3198.

Lewis, R.A., Lee, C.W., Levine, L., Morgan, R.A., Weiss, J.W., Drazen, J.M., Oh, H., Hoover, D., Corey, E.J., and Austen, K.F. (1983) In Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, Vol. 11 (Samuelsson, B., Ramwell, P.W., Paoletti, R. eds), Raven Press, New York, pp. 15-26.

Arm, J.P., O'Hickey, S.P., Hawksworth, R.J., Fong, C.Y., Crea, A.E., Spur, B.W., and Lee, T.H. (1990) Am. Rev. Resp. Dis., 142, 1112-1118.

Coles, S.J., Neill, K.H., Reid, L.M., Austen, K.F., Nii, Y., Corey, E.J., and Lewis, R.A. (1983) Prostaglandins, 25, 155-170.

Marom, Z., Shelhamer, J.H., Bach, M.K., Morton, D.R., and Kaliner, M. (1982) Am. Rev. Resp. Dis., 126, 449-451.

Hanna, C.J., Bach, M.K., Pare, P.D., and Schellenberg, R.R. (1981) Nature, 290, 343-344.

Schellenberg, R.R., and Foster, A. (1984) Prostaglandins, 27, 475-482.

Michelassi, F., Landa, L., Hill, R.D., Lowenstein, E., Watkins, W.D., Petkau, A.J. and Zapol, W.M. (1982) Science, 217, 841-843.

Roth, D.M., and Lefer, A.M. (1983) Prostaglandins, 26, 573-581.

Sala, A., Aliev, G.M., Rossoni, G., Berti, F., Buccellati, C., Burnstock, G., Folco, G.C., and Maclouf, J. (1996) Blood, 87, 1824-1832.

Ortiz, J.L., Gorenne, I., Cortijo, J., Seller, A., Labat, C., Sarria, B., Abram, T.S., Gardiner, P.J., Morcillo, E., and Brink, C. (1995) Br. J. Pharmacol., 115, 1382-1386.

Dahlen, S.-E., Bjork, J., Hedqvist, P., Arfors, K.E., Hammarström, S., Lindgren, J.A., and Samuelsson, B. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78, 3887-3891.

Drazen, J.M., Austen, K.F., Lewis, R.A., Clark, D.A., Goto, G., Marfat, A., and Corey, E.J. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 4354-4358.

Williams, T.J., and Piper, P.J. (1980) Prostaglandins, 19, 779-789.

Omini, C., Folco, G.C., Viganò, T., Rossoni, G., Brunelli, G., and Berti, F. (1981) Pharmacol. Res. Commun., 13, 633-640.

Metters, K.M. (1995) J. Lipid Mediators Cell Signalling, 12, 413-427.

Tudhope, S.R., Cuthbert. N.J., Abram, T.S., Jennings, M.A., Maxey, R.J., Thompson, A.M., Norman, P. and Gardiner P.J. (1994) Eur. J. Pharmacol., 264, 317-323.

Chan, C.C., Ecclestone, P., Nicholson, D.W., Metters, K.M., Pon, D.J., and Rodger, I.W. (1994) J. Pharmacol. Exp. Therap., 269, 891-896.

Howard, S., Chan-Yeung, M., Martin, L., Phaneuf, S., and Salari H. (1992) Eur. J. Pharmacol., 227, 123-129.

Ford-Hutchinson, A.W., Bray, M.A., Doig, M.V., Shipley, M.E., and Smith, M.J. (1980) Nature, 286, 264-265.

Palmer, R.M., Stepney, R.J., Higgs, G.A., and Eakins, K.E. (1980) Prostaglandins, 20, 411-418.

Goetzl, E.J., and Pickett, W.C. (1980) J. Immunol., 125, 1789-1791.

Lewis, R.A., Goetzl, E.J., Drazen, J.M., Soter, N.A., Austen, K.F., and Corey, E.J. (1981) J. Exp. Med., 154, 1243-1248.

Dahinden, C.A., Clancy, R.M., and Hugli, T.E. (1984) J. Immunol., 133, 1477-1482.

Palmblad, J., Uden, A.M., Lindgren, J.Å., Rådmark, O., Hansson, G., and Malmsten, C.L. (1981) FEBS Lett., 144, 81-84.

Smith, M.J., Ford-Hutchinson, A.W., and Bray, M.A. (1980) J. Pharmacy Pharmacol., 32, 517-518.

O'Flaherty, J.T., Hammett, M.J., Shewmake, T.B., Wykle, R.L., Love, S.H., McCall, C.E., and Thomas, M.J. (1981) Biochem. Biophys. Res. Commun., 103, 552-558.

Bhattacherjee, P., Hammond, B., Salmon, J.A., Stepney, R., and Eakins, K.E. (1981) Eur. J. Pharmacol., 73, 21-28.

Bray, M.A., Ford-Hutchinson, A.W., and Smith, M.J. (1981) Prostaglandins, 22, 213-222.

Bjork, J., and Arfors, K.E. (1982) Agents & Actions, 11, 63-72.

Bjork, J., Hedqvist, P., and Arfors, K.E. (1982) Inflammation, 6, 189-200.

McDonald, P.P., McColl, S.R., Braquet, P. and Borgeat, P. (1994) Br. J. Pharmacol., 111, 852-860.

Goetzl, E.J., Brindley, L.L., and Goldman, D.W. (1983) Immunology, 50, 35-41.

Gimbrone, M.A. Jr., Brock, A.F., and Schafer, A.I. (1984) J. Clin. Invest., 74, 1552-1555.

Hoover, R.L., Karnovsky, M.J., Austen, K.F., Corey, E.J., and Lewis, R.A. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 2191-2193.

O'Flaherty, J.T., Wykle, R.L., Lees, C.J., Shewmake, T., McCall, C.E., and Thomas, M.J. (1981) Am. J. Pathol., 105, 264-269.

Bokoch, G.M., and Reed, P.W. (1981) J. Biol. Chem., 256, 5317-5320.

Hatzelmann, A., Fruchtmann, R., Mohrs, K.H., Raddatz, S., and Müller-Peddinghaus, R. (1994) Biochem. Pharmacol., 48, 31-39.

Gay, J.C., Beckman, J.K., Brash, A.R., Oates, J.A., and Lukens, J.N. (1984) Blood, 64, 780-785.

Devchand, P.R., Keller, H., Peters, J.M., Vazquez, M., Gonzalez, F.J., Wahli, W. (1996) Nature, 384, 39-43

Serhan, C.N. (1996) Nature, 384, 24-25.

Weber, P.C., and Sellmayer, A. (1990) In Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, Vol. 21A (Samuelsson, B., Ramwell, P.W., Paoletti, R., Folco, G., and Granstrom, E. eds), Raven Press, New York, pp. 217-224.

Lin, A.H., Ruppel, P.L., and Gorman, R.R. (1984) Prostaglandins, 28, 837-849.

Sherman, J.W., Mendelson, M.A., Boggs, J.M., Koo, H., and Goetzl, E.J. (1992) J. Cell Biochem., 48, 367-372,

Miki, I., Watanabe, T., Nakamura, M., Seyama, Y., Ui, M., Sato, F., and Shimizu, T. (1990) Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, 342-348.

Yokomizo, T., Izumi, T., Chang, K., Takuwa, Y., and Shimizu, T. (1997) Nature, 387, 620-624.

Samuelsson, B. (1983) Science, 220, 568-575.

Miadonna, A., Tedeschi, A., Brasca, C., Folco, G.C., Sala, A., and Murphy, R.C. (1990) J. Allergy Clin. Immunol., 85, 906-913.

Miadonna, A., Tedeschi, A., Leggieri, E., Lorini, M., Folco, G.C., Sala, A., Qualizza, R., Froldi, M., and Zanussi, C. (1987) Am. Rev. Resp. Dis., 136, 357-362.

Manning, P.J., Rokach, J., Malo, J.L., Ethier, D., Cartier, A., Girard, Y., Charleson, S., and O'Byrne, P.M. (1990) J. Allergy Clin. Immunol., 86, 211-220.

Christie, P.E., Tagari, P., Ford-Hutchinson, A.W., Charlesson, S., Chee, P., Arm, J.P., and Lee, T.H. (1991) Am. Rev. Resp. Dis., 143, 1025-1029.

Sestini, P., Armetti, L., Gambaro, G., Pieroni, M.G., Refini, R.M., Sala, A., Folco, G.C., Bianco, S., and Robuschi, M. (1996) Am. J. Resp. Critical Care Med., 153, 572-575.

Folco, G.C., Buccellati, C., Testa, T., Bolla, M., and Sala, A. (1996) In: Eicosanoids: from biotechnology to therapeutic applications (Folco, G.C., Samuelsson, B., Maclouf, J., Velo, G.P. eds.) Plenum Publishing Corporation, New York, pp. 165-182.

Gaddy, J.N., Margolskee, D.J., Bush, R.K., Williams, V.C., and Busse, W.W. (1992) Am. Rev. Resp. Dis., 146, 358-363.

Manning, P.J., Watson, R.M., Margolskee, D.J., Williams, V.C., Schwartz, J.I., and O'Byrne, P.M. (1990) New Engl. J. Med., 323, 1736-1739.

Israel, E., Rubin, P., Kemp, J.P., Grossman, J., Pierson, W., Siegel, S.C., Tinkelman, D., Murray, J.J., Busse, W., Segal, A.T. et al. (1993) Ann.Internal Med., 119, 1059-1066.

Israel, E., Fischer, A.R., Rosenberg, M.A., Lilly, C.M., Callery, J.C., Shapiro, J., Cohn, J., Rubin, P., and Drazen, J.M. (1993) Am. Rev. Resp. Dis., 148, 1447-1451.

Sampson, A.P., Cowburn, A.S., Sladek, K., Adamek, L., Nizankowska, E., Szczeklik, A., Lam, B.K., Penrose, J.F., Austen, K.F., and Holgate, S.T. (1997) Int. Arch. Allergy Immunol., in press.

Drazen, J.M., Yandava, C., Pillari, K.H., Swanson, L., Dydo, M., Szczerbak, N., Bube, L., and the Zileuton Study Group (1997) Am. J. Resp. Crit. Care Med., 155, A257.

Stenmark, K.R., James, S.L., Voelkel, N.F., Toews, W.H., Reeves, J.T., and Murphy, R.C. (1983) New Engl. J. Med., 309, 77-80.

Westcott, J.Y., Thomas, R.B., and Voelkel, N.F. (1991) Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids, 43, 151-158.

Hackshaw, K.V., Voelkel, N.F., Thomas, R.B., and Westcott, J.Y. (1992) J. Rheumatol., 19, 252-258.

Hackshaw, K.V., Shi, Y., Brandwein, S.R., Jones, K., and Westcott, J.Y. (1995) J. Rheumatol., 22, 462-468.

Sampson, A.P., Spencer, D.A., Green, C.P., Piper, P.J., and Price, J.F. (1990) Br. J. Clin. Pharmacol., 30, 861-869.

Spencer, D.A., Sampson, A.P., Green, C.P., Costello, J.F., Piper, P.J., and Price, J.F. (1992) Pediatric Pulmonol., 12, 90-94.

Brezinski, D.A., Nesto, R.W., and Serhan, C.N. (1992) Circulation, 86, 56-63.

Fischell, T.A., Derby, G., Tse, T.M., and Stadius, M.L. (1988) Circulation, 78, 1323-1334.

Carry, M., Korley, V., Willerson, J.T., Weigelt, L., Ford-Hutchinson, A.W. and Tagari, P. (1992). Circulation, 85, 230-236.

Sharon, P., and Stenson, W.F. (1985) Gastroenterology, 88, 55-63.

Lauritsen, K., Laursen, L.S., Bukhave, K., and Rask-Madsen, J. (1986) Gastroenterology, 91, 837-844.

Ruzicka, T., Simmet, T., Peskar, B.A., and Ring, J. (1986) J. Invest. Dermatol., 86, 105-108.

Degreef, H., Dockx, P., De Doncker, P., De Beule, K., and Cauwenbergh, G. (1990) J. Am. Acad. Dermatol., 22, 751-755.

Fretland, D.J., Gokhale, R., Mathur, L., Baron, D.A., Paulson, S.K., and Stolzenbach, J. (1995) Inflammation, 19, 333-346.

HETE - 5-HpETE - 5-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота.

Leukotrienes: lipid bioeffectors of inflammatory reactions

A. Sala, S. Zarini and M. Bolla

Center for Cardiopulmonary Pharmacology, University of Milan, Via Balzaretti 9, 20133 Milan, ITALY; fax (39) 2 29404961, E-mail: [email protected]

Submitted July 22, 1997

The leukotrienes arise from the oxidative metabolism of arachidonic acid through the action of the 5-lipoxygenase enzyme, leading to the unstable allylic epoxide leukotriene A . This intermediate represents the substrate for two different specific enzymes, namely the Leukotriene A -hydrolase and the Leukotriene C -synthase, generating LTB and cysteinyl leukotrienes, respectively. The name "leukotriene" is referring to the cellular source (leukocytes are one of the major sources) as well as the conjugated triene that characterizes their structure. LTC and LTD are potent contracting agents of smooth muscle in airways and blood vessels; in addition, they induce mucus secretion and promote plasmatic exudation with direct action on the endothelial cells. On the other side, LTB is known as a potent chemokinetic and chemotactic agent. A number of evidences reported in literature underline the potential role of leukotrienes in the inflammatory responses that characterizes asthma and other pathological conditions. These potent lipid bioeffectors are synthesized during the course of inflammatory reactions and their pharmacological modulation is able to significantly attenuate the clinical manifestations associated with different inflammatory pathologies.

KEYWORDS 5-Lipoxygenase; Leukotrienes; Chemotaxis; Bronchoconstriction; Leukocytes; LTC -Synthase.