AFECTAREA RENALA IN MIELOMUL MULTIPLU

Afectarea renala în mielomul multiplu

Consideratii generale

Boala renala se observa la aproximativ 50% din pacientii cu mielom multiplu, 20% dezvoltând în final insuficienta renala. Disfunctia renala are o cauzalitate multifactoriala: depozitele glomerulare de amiloid, infiltratii cu celule mielomatoase la nivel renal, hiperuricemia, hipercalcemia, deshidratarea, efectul nefrotoxic al unor medicamente, infectiile recurente, dar excretia renala de lanturi usoare are un rol central în patogeneza, atât prin efectele toxice directe pe celulele tubulare, cît si prin obstructia tubulara prin material proteic.

Patogeneza bolii renale

Studiile biochimice au identificat anomalii structurale specifice ale imunoglobulinelor, dar mecanismul prin care aceste anomalii determina o patologie specifica nu a fost pe deplin elucidat. De asemenea, proprietatile fizico-chimice ale lanturilor usoare difera, astfel cele care cauzeaza sindrom Fanconi pot fi digerate de catepsina B. Alte forme sunt rezistente la proteoliza indusa de tripsina sau pepsina. Unele lanturi usoare nefrotoxice au capacitatea de autoagregare, cu formare de polimeri la nivelul tubilor renali

Studiile experimentale efectuate la cobai au demonstrat ca inocularea de lanturi usoare purificate de la pacienti cu insuficienta renala poate induce nefropatie tubulara. Incidenta afectarii renale a fost mai mica la animalele tratate cu lanturi usoare de la pacienti fara boala renala evidenta.

La persoanele sanatoase, limfocitul B sintetizeaza lanturi grele (LG) si lanturi usoare (LU), cu un usor exces al LU fata de LG. Astfel, concentratii scazute de LU sunt filtrate regulat la nivel glomerular si apoi reabsorbite la nivelul tubilor proximali, unde pot fi metabolizate. În mielom însa, pâna la 85 g de LU monoclonale sunt sintetizate zilnic, comparativ cu 0,9 g LU policlonale la persoanele sanatoase. În consecinta, creste foarte mult cantitatea de LU care ajunge la nivelul tubilor renali, celulele tubulare sunt supraîncarcate cu material proteic si capacitatea lor de reabsorbtie si metabolizare este depasita. LU neabsorbite în tubii proximali ajung în segmentul distal al nefronului, unde se pot combina cu mucoproteina Tamm-Horsfall si precipita, formând cilindri obstructivi. Precipitarea depinde de tipul de LU, afinitatea pentru proteina Tamm-Horsfall, concentratia LU (influentata de rata de filtrare glomerulara) si de functia tubulara. Ruptura membranei bazale secundara obstructiei determina scurgerea continutului tubular în interstitiu, cu fibroza interstitiala consecutiva.

Atrofia tubulara si fibroza interstitiala determina aspectul caracteristic de rinichi mielomatos.

Pacientii se pot prezenta cu insuficienta renala severa, de obicei forma acuta, favorizata de deshidratare, infectii, hipercalcemie, administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene sau de substante de contrast iodate. Proteinuria este caracteristica, dar de obicei nu depaseste 3g/24ore. Aproximativ 10% din bolnavi dezvolta sindrom nefrotic.

Diagnosticul de "rinichi mielomatos" se bazeaza pe demonstrarea prezentei de material proteic obstructiv în nefronul distal, format din LU identice cu cele din ser si urina; la coloratia cu hematoxilina si eosina, cilindrii sunt intens eozinofili si par fragili, datorita structurii lamelare; sunt înconjurati de macrofage si celule gigante, multinucleate. Tubii renali sunt atrofici, cu epiteliu aplatizat, iar interstitiul fibrozat cu infiltrat plasmocitar.

Amiloidoza (AL) renala este prezenta la 15-30% din pacientii cu mielom multiplu. LU ale imunoglobuluinelor monoclonale sau fragmente de LU alcatuiesc depozite extracelulare sub forma de fibrile insolubile, în diferite tesuturi ale organismului. Pacientii cu depozite glomerulare de amiloid dezvolta sindrom nefrotic, iar cei cu depunere vasculara de material fibrilar prezinta o scadere a perfuziei renale si insuficienta renala severa. Proteinuria este cea mai frecventa manifestare renala la debut, fiind prezenta la 80% din pacienti. Sindromul nefrotic este prezent la 30-50% din acestia. Insuficienta renala cronica se instaleaza la 70% din bolnavi. La biopsia renala, se evidentiaza material amorf hialin (difuz sau nodular), de-a lungul membranei bazale glomerulare, dar si în interstitiu, peritubular si perivascular. În medulara renala se observa dilatatii tubulare cu cilindri numerosi sub forma de aglomerare. Amiloidul se deosebeste de alte depozite hialine (colagen, fibrina) prin afinitatea crescuta pentru coloratia cu rosu de Congo. Examinate la microscopul cu lumina polarizata, sectiunile colorate astfel au o fluorescenta verde. La microscopul electronic, depozitele de amiloid apar ca niste fibrile liniare, rigide, cu diametrul de 90-110 A.

Amiloidul infiltreaza si alte tesuturi si organe, determinând manifestari de insuficienta cardiaca congestiva, tulburari de ritm, tulburari de conducere, la nivelul sistemului nervos periferic neuropatie, iar la nivelul sistemului nervos central este implicat în patogenia bolii Alzheimer.

Prognosticul este rezervat. Insuficienta renala cronica este, alaturi de afectarea cardiaca, o cauza majora de deces la pacientii cu amiloidoza.

Boala cu depunere de imunoglobuline monoclonale (MIDD) apare la 25% din pacientii cu mielom multiplu. Depozitele izolate de lanturi usoare (kappa sau lambda), lanturi usoare si lanturi grele sau depozitele de lanturi grele definesc spectrul imunopatologic. Histologic aspectul caracteristic este cel de glomeruloscleroza 656i84g nodulara. Patogeneza acesteia depinde de interactiunea dintre imunoglobulinele monoclonale fibrogenice si celulele mezangiale. Sub actiunea citokinelor fibrogenice, celulele mezangiale sintetizeaza o matrice proteica care formeaza noduli multipli, acelulari. Tubii renali prezinta îngrosarea membranei bazale; depozitele de la acest nivel sunt fine, liniare la microscopia cu fluorescenta.

Manifestarile renale domina tabloul clinic. Aproximativ 80% din pacienti prezinta proteinurie >1g/24 ore, 40% dezvolta sindrom nefrotic si 1/3 au microhematurie.

Prognostic. Este cunoscut faptul ca asocierea insuficientei renale determina un prognostic nefavorabil la pacientii cu mielom multiplu, reducând supravietuirea de la 36 la 18 luni. Prognosticul este si mai rezervat la pacientii la care nu se restabileste functia renala ca raspuns la masuri simple, cum ar fi rehidratarea, corectia hipercalcemiei, administrarea de glucocorticoizi, întreruperea medicatiei nefrotoxice. Mortalitatea precoce (în 60 zile de la debut), se datoreaza în primul rând infectiilor (45% din cazuri) si insuficientei renale (28% din cazuri).

Reducerea rapida sau înlaturarea lanturilor usoare prin chimioterapie agresiva sau plasmafereza poate preveni instalarea insuficientei renale ireversibile si poate reduce gradul disfunctiei renale.

Tratamentul se va adresa atât mielomului, cât si bolii renale.

Se face corectia factorilor reversibili care contribuie la reducerea ratei de filtrare glomerulara prin hidratare agresiva (2-3litri/zi), alcalinizarea urinii, administrarea de bifosfonati pentru reducerea hipercalcemiei, antibiotice pentru eradicarea infectiilor, medicatie uricozurica pentru scaderea nivelului acidului uric.

Studiile efectuate la pacientii cu mielom multiplu si insuficienta renala, au aratat o rata de raspuns la terapie de 39%, comparativ cu 56,4% la cei cu functie renala pastrata.

Rata de raspuns la pacientii cu insuficienta renala tratati cu un agent alchilant (Melphalan sau Ciclofosfamida), asociat cu Prednison a fost de 24%, iar la cei care au primit regimul VAD (Vincristina, Adriamicina, Dexametazona) a fost de 50%. Nu exista un consens în ceea ce priveste dozarea Melphalanului la pacientii cu insuficienta renala. Unele studii sugereaza ca dozele ar trebui ajustate în functie de clearance-ul la creatinina, altele nu au demonstrate diferente în farmacocinetica dozelor mari la pacientii cu insuficienta renala comparativ cu pacientii fara disfunctie renala.. Regimul VAD este foarte eficient si poate fi instituit la pacientii cu boala renala, fara a fi necesara reducerea dozelor. La pacientii nou diagnosticati, abordarea optima este administrarea de Dexametazona în monoterapie sau în asociere cu Thalidomida sau (Vincristina, Ciclofosfamida, Doxorubicina), urmata de transplant.

Transplantul autolog de celule stem este urmat, la pacientii cu insuficienta renala, de rate de raspuns similare cu cele observate la cei cu functie renala indemna, dar mortalitatea postransplant este mai mare. La pacientii dializati o perioada scurta de timp reusita transplantului a determinat recuperarea functiei renale si întreruperea dializei în 24% din cazuri. Ca urmare, transplantul de celule stem este terapia preferata chiar si la pacientii cu mielom care au insuficienta renala avansata.

2. Prezentare de caz

Prezentam cazul unui pacient în vârsta de 68 ani, din mediul rural, transferat în decembrie 2006 în Clinica de Hematologie Oradea din sectia de terapie intensiva a Spitalului Marghita, pentru investigarea unei pancitopenii severe.

Motivele internarii au fost: starea generala profund alterata, vertij, cefalee occipitala, epistaxis repetat.

Din antecedentele personale patologice, retinem hipertensiunea arteriala, tratata în acel moment cu inhibitori de enzima de conversie si un ulcer duodenal depistat la vârsta de 28 ani, iar în ceea ce priveste consumul de toxice, pacientul este un fumator înrait (un pachet de tigari pe zi).

Examenul obiectiv pe aparate si sisteme a evidentiat: tegumente si mucoase palide, candidoza bucala, tesut celular subcutanat slab reprezentat, murmur vezicular înasprit, cu raluri bronsice diseminate bilateral, abdomen sensibil la palpare în epigastru si hipocondrul drept, usoara hepatomegalie confirmata ecografic.

Investigatiile biologice efectuate confirma pancitopenia: leucopenie (1700/microL), anemie (hemoglobina 5,7 g/dl, hematocrit 18,2%), trombocitopenie (66000/microL) si pun în evidenta valori crescute ale creatininei serice (1,85mg/dl) si ale vitezei de sedimentare a hematiilor (118/145mm/h)..

Medulograma evidentiaza o maduva osoasa bogata, formata în exclusivitate de plasmocite izolate si în sincitii, cu aspect mielomatos.

Electroforeza proteinelor serice arata hipergamaglobulinemie (34,79g/dl) cu aspect monoclonal. Radiografia de craniu evidentiaza multiple zone de osteoliza cu dimensiuni cuprinse între 0,5 si 2 cm, diseminate la nivelul întregii calote craniene.

Se instituie în acel moment o prima cura citostatica tip VMCP (Vincristina, Melphalan, Ciclofosfamida, Prednison), initial bine tolerata, dar postterapeutic se instaleaza o pancitopenie severa, sindrom febril (40 grade Celsius), frisoane, tuse cu expectoratie mucopurulenta. Radiografia pulmonara pune în evidenta o colectie lichidiana pleurala bazal dreapta, cu voalarea întregului hemitorace drept si multiple opacitati micronodulare flu conturate, unele confluente, diseminate în ambii câmpi pulmonari. Se face terapie cu antibiotice tip Cefalosporine de generatia a III a si concomitent, se administreaza Dexametazona 40 mg/zi timp de 4 zile, cu pauza de 2 zile, apoi din nou 40 mg/zi înca 4 zile. Asociat, se instituie tratament de substitutie, reprezentat de transfuzii de sânge integral si masa eritrocitara, cu evolutie favorabila.

Urmeaza o noua internare, la un interval scurt de timp, pacientul acuzând astenie marcata, dureri osoase generalizate, inapetenta, scadere ponderala, oligoanurie.

Paraclinic: leucocite 2100/microL, hemoglobina 8,7g/dl, trombocite 74000/microL, hiperpotasemie (5,7mmoli/L), alterari ale timpilor de coagulare.

Pe parcursul internarii se constata o crestere rapida a parametrilor de retentie azotata: creatinina serica de la 1,56mg/dl pâna la 2,46mg/dl, ureea serica de la 96mg/dl la 180mg/dl.

Datorita pancitopeniei severe si alterarilor clinice si biologice, se renunta la o noua cura citostatica, se face doar terapie de substitutie cu sânge integral, se administreaza antibiotice, antimicotice, diuretice, uricozurice si Dexametazona 40mg/zi, timp de 4 zile.

Ultima internare în Clinica de Hematologie, în februarie 2007, ne aduce în prim plan un pacient astenic, cu dureri osoase marcate si dispnee inspiratorie de repaus; biologic, pancitopenie marcata, probe renale alterate. S-a instituit de urgenta terapie perfuzabila, diuretice, bifosfonati, transfuzii de sânge integral, antibiotice în dubla asociere. Dupa reechilibrarea clinicobiologica, se încearca o noua cura citostatica, de aceasta data monochimioterapie de tip Alkeran, initial bine tolerata de pacient, urmata de o alterare brusca a starii generale, bolnavul acuzând junghi toracic drept, tuse cu expectoratie purulenta, febra, frisoane. Radiografia pulmonara efectuata de urgenta evidentiaza colectie pleurala dreapta si opacitate de intensitate medie, flu conturata, de 8/9 cm, infrahilar drept. S-a modificat terapia antibiotica, instituind o asociere de Tazocin si Metronidazol, factori de crestere, dar evolutia este nefavorabila, cu agravare continua a tabloului clinic si biologic.

Concluzii

Asocierea insuficientei renale determina un prognostic nefavorabil la pacientii cu mielom multiplu. La acest pacient, insuficienta renala a fost interpretata ca fiind rezultatul modificarilor patologice induse de afectiunea hematologica la nivel renal, la care au contribuit si factori extrarenali (procesul infectios pulmonar, deshidratarea indusa de hipertermie).

Bibliografie

1. Goldschmidt H., Lannert H.- Multiple Myeloma and renal failure, Nephrol. Dial. Transplant, 2000
2. Solomon A., Weiss DT., Kattine A. - Nephrotoxic potential of Bence Jones protein, NEJM, 1991
3. Alexanian R., Barlogie B. - Implications of renal failure in multiple myeloma, Williams Hematology
4. Nephrology Dialisis Transplantation - Myeloma, new approaches to combined nephrological-hematological management, 2006
5. Arch. Intern. Med - Renal failure in multiple myeloma, 1998