ARTRITA REUMATOIDA

ARTRITA REUMATOIDA

Artrita reumatoida (AR) este o boala cronica multisistemici de cauza necunoscuta. Desi exista o varietate de manifestari sistemice, trasatura caracteristica a AR este sinovita inflamatorie persistenta, afectând de obicei articulatiile periferice într-o distributie simetrica. Potentialul inflamatiei sinovialei de a induce distinctii ale cartilajului si eroziuni osoase si modificari ulterioare în integritatea articulatiei reprezinta marca bolii, în ciuda potentialului sau distructiv, evolutia AR poate fi destul de variabila. Unii bolnavi pot prezenta numai o suferinta oligoarticulara de durata scurta cu leziuni articulare minime, în timp ce altii pot avea o poliartrita progresiva continua cu insuficicenta functionala marcata.

EPIDEMIOLOGIE sI GENETICĂ Prevalenta AR este de aproximativ 0,8% din populatie (între 0,3 si 2,1%); femeile sunt afectate de aproximativ trei ori mai frecvent decât barbatii. Prevalenta creste cu vârsta si diferentele între sexe scad-în grupul de vârsta înaintata. AR este observata pe tot globul si afecteaza¹ toate rasele. Totusi, incidenta si severitatea par sa fie mai mici în Africa rurala subsahariana si la negrii din Caraibe. Debutul este cel mai frecvent în a patra si a cincea decada de viata, 80% dintre toti bolnavii dezvoltând boala între 35 si 50 de ani. Incidenta AR este de peste 6 ori mai mare la femeile de 60-64 de ani comparativ cu femeile în vârsta de 18-29 de ani.

Studiile familiale indica o predispozitie genetica. De exemplu, AR severa este întâlnita cu o frecventa de aproximativ patru ori mai mare decât cea prevazuta, la rudele de gradul întâi ale bolnavilor ce prezinta autoanticorpul factor reumatoid; aproximativ 10% dintre bolnavii cu AR vor avea o ruda de gradul întâi suferinda. Totusi, gemenii monozigoti au o proba­bilitate de cel putin patru ori mai mare sa fie concordanti pentru AR decât gemenii dizigoti, care au un risc de a dezvolta AR similar cu descendentii care nu sunt gemeni. Aproximativ 15-20% dintre gemenii monozigoti sunt concordanti pentru AR, ceea ce implica faptul ca alti factori decât cei genetici joaca un important rol etiopatogenic. Unul dintre factorii genetici majori ai etiologici AR este produsul genei HLA-DR4 a complexului major de histocompatibilitate clasa a Il-a. 70% dintre bolnavii cu AR clasica sau definita exprima HLA-DR4 în comparatie cu 28% dintre indivizii de control. O asociere cu HLA-DR4 a fost notata la multe populatii, inclusiv albii nordamericani si europeni, indienii Chippewa, japonezi si populatia nascuta în India, Mexic, America de Sud si China sudica. La un numar de grupuri, ce includ evreii din Israel, indienii din Asia si indienii Yakima din America de Nord nu este o asociere între dezvoltarea AR si HLA-DR4. La acesti indivizi, este o asociere între AR si HLA-DR1 la primele doua grupuri si cu HLA-Dwl6 la ultimul. Analiza moleculara a antigenelor HLA-DR a oferit o vedere în interiorul acestor date aparent disparate. Molecula HLA-DR este compusa din doua lanturi, un lant a nepolimorfic si un lant P foarte polimorfic. Variatiile alelice în molecula HLA-DR reflecta diferentele în aminoacizii lantului P, cu modific 444b113e arile majore de aminoacizi în cele trei portiuni hipervariabile ale moleculei. Fiecare dintre moleculele HLA-DR care este asociata cu AR are aceeasi sau o foarte similara secventa de aminoacizi în cea de a treia regiune hipervariabila a lantului P al moleculei (tabelul 313-1). Astfel, lanturile P ale moleculelor HLA-DR asociate cu AR, incluzând HLA-Dw4 (DRP,*0401), HLA-Dwl4 (DRp^fHtM), HLA-Dwl5 (DRP,*0405), HLA-DR1 (DRP,*0101) si HLA-Dwl6 (DRpj*1402), contin aceiasi aminoacizi de la pozitia 67 la 74, cu exceptia unei singure modificari a unui aminoacid bazic (arginina -» lizina) în pozitia 71 a HLA-Dw4. Toate celelalte lanturi P au modificari de aminoacizi în aceasta regiune care altereaza fie încarcatura lor fie hidrofobicitatea. Aceste rezultate arata ca o secventa particulara de aminoacizi în cea de a treia regiune hipervariabila a moleculei HLA-DR este un element genetic major care transmite susceptibilitatea la AR, indiferent daca ea apare la HLA-DR4, HLA-Dwl6 sau HLA-DR l . S-a apreciat ca riscul dezvoltarii AR la o per­soana cu HLA-Dw4 (DRP,*0401) sau HLA-Dwl4 (DRP,*0404) este de l la 35 sau respectiv l la 20, în timp ce prezenta ambelor alele ofera persoanei un risc si mai mare. Lipsa asocierii HLA-DR4 cu AR la unele populatii este explicata prin numarul mare de membri ai familiei DR4 gasit în populatie. Familia HLA-DR4 este o familie strâns înrudita, moleculele definite serologic incluzând HLA-Dw4, -DwlO, -Dwl3 si -Dwl5. Diferitii membri ai familiei de molecule HLA-DR predomina în diverse grupuri etnice. Astfel, între albii nordamericani HLA-DR4-pozitivi, HLA-Dw4 si HLA-Dwl4 sunt cei mai frecventi, în timp ce HLA-Dw 15 este mai frecvent la japonezi si la chinezii din sud. Fiecare dintre acestea este asociata cu AR. Din contra, HLA-Dw 10, care nu este asociata cu AR si contine modificari neconservative de aminoacizi în pozitiile 70 si 71 ale lantului p, este foarte obisnuita la evreii din Israel. Cu toate acestea HLA-DR4 nu este asociat cu AR la aceste populatii. La anumite grupuri de bolnavi nu apare o asociere clara între epitopii înruditi cu HLA-DR4 si AR. Astfel, aproape 75% dintre bolnavii americani de origine africana cu AR nu au acest element genetic. Totusi este o asociere cu HLA-DR10 (DRP,*1001) la bolnavii spanioli si italieni.

Gene aditionale la complexul HLA-D pot de asemenea sa transmita o susceptibilitate fata de AR. Anumite alele HLA-DR, ce includ HLA-DR5 (DRp,*1101), HLA-DR2 (DRP,* 1501), HLA-DR3 (DRP,*0301) si HLA-DR7 (DRP,*0701) pot proteja împotriva dezvoltarii AR prin aceea ca ele tind sa fie întâlnite cu o frecventa mai mica la bolnavii cu AR decât la martori, în plus alelele HLA-DQ, DQp,*0301, DQP,* 0302 si DQp,*0501, care sunt frecvent legate de HLA-DR4 sau -DR1, au fost de asemenea asociate cu AR. Manifestarile de boala au fost de asemenea asociate cu fenotipul HLA. Astfel, boala precoce agresiva si manifestarile extra-articulare sunt mai frecvente la bolnavi cu DRp 1*0401 sau DRP1*0404 si boalamai lent progresiva la DRpl*0101. Prezenta DRP l *040 1 si DRp l *0404 par sa creasca riscul pentru forma agresiva de boala articulara si extraarticulara. S-a estimat ca genele HLA reprezinta numai o parte a susceptibilitatii la AR. Contribuie de asemenea si gene din afara complexului HLA. Acestea includ gene care controleaza expresia receptorului pentru antigen al celulei T si pentru lanturile usor si greu ale imunoglobulinelor.

Factorii genetici de risc nu explica integral incidenta AR, sugerând ca factori de mediu joaca de asemenea un rol în etiologia bolii. Acest fapt este scos în evidenta de studii epidemiologice în Africa care au indicat ca clima si urbanizarea au un impact major asupra incidentei si severitatii AR la grupuri cu acelasi fond genetic.

în afara asocierii între dezvoltarea AR cu gene ale MCH, o predispozitie genetica pare sa fie în dezvoltarea unor reactii toxice induse de medicamentele folosite în tratamentul AR.

De exemplu, prezenta alelei HLA-DR3 (DRP,*0301) este puternic asociata cu dezvoltarea efectelor locale fata de terapia cu aur, incluzând proteinuria, trombocitopenia si poate eruptia cutanata, în mod similar, prezenta acestei alele pare sa predispuna la dezvoltarea proteinuriei dupa terapie cu D-penicilamina. în general, nu s-au remarcat asocieri între tipul HLA si raspunsul la tratament.

ETIOLOGIE Cauza AR ramâne necunoscuta. S-a sugerat ca AR ar putea fi o manifestare a raspunsului la un agent infectios la o gazda cu susceptibilitate genetica. Datorita distributiei în toata lumea a AR, s-a sugerat ca daca un agent infectios este implicat, acesta trebuie sa fie ubicuitar. S-a sugerat un numar de agenti cauzali, inclusiv Mycoplasma, virusul Epstein-Barr, virusul citomegalic, parvovirusuri si virusul rubeolic, dar argumente convingatoare ca acesti agenti infectiosi sau altii provoaca AR nu au aparut. Procesul prin care un agent infectios ar putea induce o artrita inflamatorie cronica cu o distributie caracteristica ramâne de asemenea o problema controversata. O posibilitate este ca exista o infectie persistenta a structurilor articulare sau retentia unor produse microbiene în tesutul sinovial care genereaza un raspuns inflamator cronic, în mod alternativ, microorganismul sau raspunsul la microorganism ar putea induce un raspuns imun fata de componentele articulare prin alterarea integritatii sale si prin evidenterea unor peptide antigenice. în acest sens, s-a demonstrat reactivitatea fata de colagenul de tip II si fata de proteinele de soc termic. Alta posibilitate este aceea ca microorganismul infectant ar putea sensibiliza gazda la deter­minanti pentru reactivitate încrucisata exprimati în articulatie ca rezultat al "mimetismului molecular". O dovada recenta a similitudinii între produsele unor bacterii gram-negative si însasi molecula HLA-DR sustine aceasta posibilitate, în cele din urma, produsele unor microorganisme infectante ar putea induce boala. Recent, lucrarile s-au concentrat asupra rolului posibil al "superantigenelor" produse de catre un numar de microorganisme, ce includ stafilococi, streptococi si M. arthritidis. Superantigenele sunt proteine care au capacitatea a se lega de moleculele HLA-DR în particular de segmentul vp al receptorului heterodimeric al celulei T si sa stimuleze celulele T specifice care exprima produsele genei VP (vezi capitolul 305). Rolul superantigenului în etiologia AR ramâne speculativ. PATOGENIE sI ANATOMIE PATOLOGICĂ Cele mai precoce leziuni ale sinovitei reumatoide par sa fie lezarea microvasculara si o crestere a numarului celulelor sinoviale. Natura insultei cauzatoare a acestui raspuns este necunoscuta. Apoi, un numar crescut de celule sinoviale este observat odata cu infiltrarea perivasculara cu celule mononucleare. Odata cu continuarea procesului, sinoviala devine edematoasa si protruzioneaza în cavitatea articulara ca vilozitati.

Examinarea la microscopie optica dezvaluie o constelatie caracteristica de caracterecare ce includ hiperplazia si hipertrofia celulelor sinoviale, modificari vas­culare focale sau segmentare, incluzând leziuni microvasculare, tromboza si neovascularizatie; edem; si infiltratie cu celule mononu­cleare, deseori adunate în agregate în jurul micilor vase sanguine. Celulele endoteliale ale sinovialei reumatoide au aspectul celulelor endoteliale înalte ale venulelor (HEV) din organele limfatice si au fost modificate de expunerea la citokine pentru a facilita intrarea celulelor în tesuturi. Celulele endo­teliale ale sinovialei reumatoide exprima valori crescute de molecule de adeziune variate implicate în acest proces.

Secventa aminoacizilor a celei de-a treia regiuni hipervariabile a lantului si al alelelor HLA-DR asociate cu artrita reumatoida

* Codul cu o litera al aminoacizilor

Desi acest tablou patologic este tipic pentru AR, el poate fi vazut de asemenea într-o varietate de alte artrite cronice inflamatorii. Colectiile de celule mononucleare sunt variabile în compozitie si dimensiune. Celula infiltranta predominanta este limfocitul T. Celulele T CD4+ depasesc pe cele CD8+ si se gasesc frecvent în strânsa vecinatate cu macrofagele si celulele dendritice HLA-DR+. Un numar crescut de populatii separate de celule T care exprima receptorul celulei T de tip 76 au fost de asemenea gasite în sinoviala, desi ele ramân o populatie minora aici si rolul lor în artrita reumatoida nu a fost definit. Populatia majora a celulelor T în sinoviala reumatoida este compusa din celule T CD4+ cu memorie, care formeaza majoritatea celulelor agregate în jurul venulelor postcapilare. Celulele CD8+ sunt raspândite în tot tesutul. Ambele populatii exprima antigenul de activare precoce CD69. în afara de acumularea de celule T, sinovita reumatoida se caracterizeaza de asemenea prin infiltrarea cu un mare numar de celule B care se diferentiaza local în plasmocite producatoare de anticorpi. Aceste celule produc atât imunoglobuline policlonale cât si autoanticorpul factor reumatoid care finalizeaza în formarea locala de complexe imune, în cele din urma, fibroblastele sinoviale din AR îsi marcheaza activarea prin aceea ca ele produc un numar de enzime cum sunt colagenaza si catepsinele care pot degrada componente ale matricei articulare. Aceste fibroblaste activate sunt în mod special evidente în stratul marginal si la interfata cu osul si cartilajul. Osteoclastele sunt de asemenea evidente la locurile eroziunilor osoase.

Sinoviala reumatoida se caracterizeaza prin prezenta unui numar de produse de secretie ale limfocitelor, macrofagelor si fibroblastelor activate. Productia locala a acestor citokine si chemokine pare sa fie responsabila de multe dintre manifes­tarile clinice si anatomopatologice ale AR. Aceste molecule efectoare includ pe cele care deriva din limfocitele T ca interleukina (ÎL) 2, interferonul y (IFNy), IL-6, IL-10, factorul de stimulare al coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF), factorul de necroza tumorala a .(TNFa) si factorul transformant al cresterii P (TGFP); cei cu originea în macrofagele activate, incluzând ÎL-1, TNFa, IL-6, IL-8, IL-10, GM-CSF, CSF macrofagic, factorul de crestere derivat din plachete, factorul de crestere asemanator insulinei si TGFP; la fel ca altii secretati în sinoviala de alte tipuri celulare ca fibroblastul si celulele endoteliale, incluzând ÎL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF si CSF macrofagic. Activitatea acestor citokine si chemokine pare sa raspunda de multe caractere ale sinovitei reumatoide, incluzând inflamatia tesutului sinovial, inflamatia lichidului sinovial, proliferarea sinoviala si lezarea cartilajului si osului, la fel ca si manifestarile sistemice din AR. în plus fata de productia de molecule efectoare care propaga procesul infla­mator, sunt produsi factori locali care tind sa încetineasca inflamtia, incluzând inhibitori specifici ai actiunii citokinelor si citokine suplimentare, ca TGFp, care inhiba multe dintre caracterele sinovitei reumatoide inclusiv activarea si proliferarea celulelor T si diferentierea celulelor B si migrarea celulelor la locurile inflamatiei.

Aceste date au sugerat ca progresia AR este un eveniment mediat imunologic, desi stimulul originar de initiere nu a fost caracterizat. Un punct de vedere este acela ca procesul inflamator din tesuturi este condus de celulele T CD4+ ce infilteaza sinoviala. Argumente pentru aceasta numara: (1) predominanta celulelor T CD4+ în sinoviala; (2) cresterea receptorilor solubili IL-2, un produs al celulelor T activate, în sânge si în lichidul sinovial la bolnavii cu AR activa; si (3) ameliorarea bolii prin extragerea celulelor T prin drenarea canalului toracic, prin limfafereza periferica sau suprimarea functiei lor prin medicamente, ca ciclosporina. în plus asocierea AR cu anumite alele HLA-DR ale caror singure functii cunoscute sunt de a constitui repertoarul celulelor T CD4+ în timpul ontogeniei în timus si sa lege si sa prezinte peptidele antigenice celulelor T CD4+ la periferie, implicând puternic rolul celulelor T CD4+ în patogenia bolii, în fine bolnavii cu AR stabilita care sunt infectati cu virusul imun o deficientei umane (HIV) s-a aratat de asemenea ca se amelioreaza, desi aceasta observatie nu a fost constant observata. Limfocitele T produc un numar de citokine, incluzând IFNy si GM-CSF, care pot conduce la activarea macrofagelor si de asemenea la cresterea expresiei moleculelor HLA. în plus, limfocitele T produc o multitudine de citokine care provoaca proliferearea si diferentierea celulelor B în celule formatoare de anticorpi si de aceea pot sa promoveze stimularea celulelor B locale. Productia rezultanta de imuno­globuline si factor reumatoid poate duce la formarea de complexe imune cu activarea consecutiva a complementului si exacerbarea procesului inflamator prin producerea de anafilatoxine C3a si C5a si a factorului chemotactic C5a. Inflamatia tisulara este evocatoare pentru tipul de reactie de hipersensibilitate tardiva ce apare ca raspuns la antigene solubile sau micro­organisme, desi a devenit clar ca numarul celulelor T produ­catoare de citokine ca IFNy este mai mic decât cel gasit la reactiile de tip hipersensibilitate tardiva. Este înca neclar daca persistenta activitatii celulelor T reprezinta un raspuns la persistenta antigenului exogen sau la autoantigene modificate ca imunoglobulinele, colagenul sau o proteina de soc termic. Alternativ, ar putea reprezenta capacitatea de raspuns persistent la celule autologe activate cum s-ar putea întâmpla ca rezultat al infectiei cu virus Epstein-Barr sau ca un raspuns persistent la un antigen strain sau superantigen în tesutul sinovial. în cele din urma, inflamatia reumatoida ar putea reflecta stimularea persistenta a celulelor T de catre antigenele derivate din sinoviala care reactioneaza încrucisat cu determinanti introdusi în timpul unei expuneri trecute la antigene straine sau microorganisme infectioase.

Paralel cu inflamatia cronica a tesutului sinovial este un proces inflamator acut în lichidul sinovial. Lichidul sinovial exudativ contine mai multe leucocite polimorfonucleare decât celule mononucleare. Un numar de mecanisme joaca un rol în stimularea exudarii lichidului sinovial. Complexele imune produse local pot activa complementul si genera anafilatoxine si factori chemotactici. Producerea locala de catre fagocitele mononucleare de factori ca ÎL-1, TNFa si leucotrienaB₄ca si produsele activarii complementului, pot stimula celulele endoteliale ale venulei postcapilare sa devina mai eficiente în fixarea celulelor circulante, în timp ce TNFa, IL-8, C5a si leucotriena B₄ stimuleaza migrarea leucocitelor polimor­fonucleare în sinoviala. în plus mediatorii vasoactivi ca histamina produsa de mastocitele care infiltreaza sinoviala reumatoida pot de asemenea usura trecerea celulelor inflamatorii în lichidul sinovial. în final efectele vazodilatatorii ale prostaglandinei E₂ produsa local pot de asemenea usura intrarea celulelor inflamatorii la locul inflamatiei. Odata fiind în lichidul sinovial leucocitele polimorfonucleare pot ingera complexele imune, cu producere de metaboliti de oxigen reactivi si alti mediatori inflamatori adaugându-se suplimentar mediului inflamator.

Citokinele si chemokinele produse local ca TNFa, IL-8 si GM-CSF pot sa stimuleze leucocitele polimorfonucleare în mod suplimentar. Productia unor mari cantitati ale produselor metabolismului acidului arahidonic pe caile ciclooxigenaza si lipooxigenaza de catre celule în lichidul sinovial si tesuturi accentueaza mai mult semnele si simptomele inflamatiei.

Mecanismul precis prin care se produce distrugerea cartila­jului si osului nu a fost complet lamurit. Desi lichidul sinovial contine un numar de enzime potential capabile sa degradeze cartilajul, majoritatea distractiilor se produc în vecinatatea sinovialei inflamate sau a panusului, care se întinde acoperind cartilajul articular. Acest tesut vascular de granulatie este compus din fibroblasti care prolifereaza, mici vase de sânge si un numar variabil de celule mononucleare si produce o mare cantitate de enzime degradative, inclusiv colagenaza si stromelizina, care pot facilita lezarea tesuturilor. Citokinele ÎL-1 si TNFa joaca un rol important prin stimularea celulelor panusului pentru a produce colagenaza si alte proteaze neutre. Aceleasi doua citokine activeaza de asemenea condrocitele in situ, stimulându-le sa produca enzime proteolitice care pot degrada cartilajul local, în cele din urma, aceste doua citokine pot contribui la demineralizarea locala a osului prin activarea osteoclastelor. Prostaglandina E₂ produsa de fibroblaste si macrofage poate de asemenea contribui la demineralizarea osului. Calea finala comuna a eroziunii osului implica probabil activarea osteoclastelor prezente în numar mare în aceste locuri. Manifestarile sistemice ale AR pot fi atribuite eliberarii din sinoviala a moleculeor inflamatorii efectoare. Acestea includ ÎL-1, TNFa si IL-6 care sunt responsabile de multe dintre manifestarile unei AR active, inclusiv stare generala alterata, oboseala si nivele crescute de reactanti ai fazei acute a inflamatiei. Importanta TNFa în producerea acestor manifestari este amplificata de o prompta ameliorare a simptomelor ce urmeaza unei administrari a anticorpilor monoclonali fata de TNFa la bolnavii cu AR. în plus, complexele imune produse în sinoviala si care patrund în circulatie pot sa fie responsabile de alte caractere ale bolii, cum este vasculita sistemica.

Dupa cum se vede în figura 313-1, patologia AR se dezvolta pe toata durata acestei boli cronice. Cele mai precoce evenimente par a fi un raspuns inflamator nespecific initiat de un stimul necunoscut. Ulterior este indus un raspuns initial si poate specific al celulelor T CD4+, ceea ce amplifica si perpetueaza inflamatia. Prezenta celulelor T activate poate induce o stimulare policlonala a celulelor B si producere locala de factor reumatoid. Pe masura ce se produc leziunile tisulare sunt evidentiate autoantigene suplimentare si natura raspunsului celulei T se largeste odata cu recrutarea la locul inflamatiei a elenelor suplimentare de celule T CD4+. în cele din urma, ca rezultat al expunerii persistente la mediul inflamator, functia fibro-blastelor sinoviale este alterata si ele pot dobândi potential destructiv care nu mai necesita stimulare de la celulele T sau de la macrofage. Caracterele importante ale acestui model includ urmatoarele: (1) evenimentele patologice variaza cu timpul în aceasta boala cronica; (2) timpul necesar pentru progresia de la o etapa la alta poate varia la diferiti bolnavi; (3) odata stabilite, evenimentele patogenice majore operante la un pacient oarecare pot varia în momente diferite. Aceste consideratii au implicatii importante cu privire la tratamentul corespunzator.

MANIFESTĂRI CLINICE Debut în mod caracteristic AR este o poliartrita cronica. La aproximativ doua treimi dintre bolnavi, ea începe insidios cu oboseala, anorexie, slabiciune generalizata si simptome vagi musculoscheletice pâna la aparitia evidenta a sinovitei. Acest prodrom poate persista pentru saptamâni sau luni si întârzie diagnosticul. Simptomele specifice apar de obicei gradat, când mai multe articulatii, mai ales cele ale mâinilor, pumnului, genunchiului si piciorului sunt afectate într-o modalitate simetrica.

FIGURA 313-1 Progresia sinovitei reumatoide. Aceasta figura ilustreaza evolutia mecanismelor patogenice si ultimele modificari patologice implicate în dezvoltarea sinovitei reumatoide

La aproximativ 10% dintre indivizi, debutul este mai acut cu o dezvoltare rapida a poliartritei, deseori însotita de semne generale care includ febra, limfa-denopatia si splenomegalia. La aproximativ o treime dintre bolnavi, simptomele pot fi initial limitate la una sau câteva ariculatii. Desi tiparul implicarii articulare poate ramâne asimetric la putini bolnavi, tiparul simetric este mai tipic.

Semne si simptome ale bolii articulare Durerea, tume-fierea si sensibilitatea la atingere pot fi slab localizate la început la articulatii. Durerea în articulatiile afectate, agravata de miscare, este cea mai comuna manifestare a AR stabilite. Ea corespunde ca tipar implicarii articulare dar nu se coreleaza întotdeunacu gradul inflamatiei aparente. Redoarea generalizata este frecventa si este de obicei mai mare dupa o perioada de inactivitate. Redoarea matinala de peste peste o ora este aproape un caracter invariabil al artritei inflamatorii si poate servi la deosebirea de alte afectari articulare neinflamatorii. Observatii recente sugereaza totusi ca prezenta redorii matinale poate sa nu deosebeasca definitoriu artritele neinflamatorii de cele inflamatorii deoarece se întâlneste de asemenea frecvent la acestea din urma. Majoritatea bolnavilor vor manifesta simptome generale ca slabiciune, fatigabilitate usoara, anorexie si pierdere ponderala. Desi febra spre 40° C apare ocazional cresterea de temperatura peste 38° C este neobisnuita si sugereaza prezenta unei probleme intercurente cum este infectia.

Clinic, inflamatia sinovialei provoaca tumefiere, sensibilitate si limitarea miscarii. Caldura este de obicei prezenta la examinare, în special la articulatiile mari ca genunchiul, dar eritemul este rar. Durerea se naste predominant din capsula, care este aprovizionata abundent cu fibre ale durerii si este în special sensibila la întindere sau distensie. Tumefierea articulara este urmarea acumularii de lichid sinovial, hipertrofiei sinovialei si îngrosarii capsului articulare. La început miscarea este limitata de durere. Articulatia inflamata este de obicei tinuta în flexie ca sa mareasca volumul articular si sa diminue distensia capsulei. Mai târziu anchiloza fibroasa sau osoasa sau contractura tesuturilor moi conduce la deformari fixe.

Desi inflamatia poate afecta orice articulatie diartrodiala, AR provoaca cel mai frecvent artrite simetrice cu implicari caracteristice ale unor articulatii specifice ca articulatiile interfa-langiene proximale si metacarpofalangiene. Articulatiile interfa-langiene distale sunt rareori implicate. Sinovita articulatiilor pumnului este un caractere aproape constant al AR si poate duce la limitarea miscarii, deformare si compresia nervului median (sindrom de tunel carpian). Sinovita articulatiei cotului deseori conduce la contracturi în flexie care se pot dezvolta timpuriu în cadrul bolii. Articulatia genunchiului este afectata în mod obisnuit cu hipertrofie sinoviala, exudat cronic si laxitate ligamentara frecventa. Durerea si tumefierea din spatele genun­chiului pot fi cauzate de extensia unei sinoviale inflamate în spatiul popliteu (chist Baker). Artrita antepiciorului, gleznelor si articulatiilor subtalare pot produce durere severa la mers ca si un numar de deformari. Implicarea axiala este limitata de obicei la coloana cervicala superioara. Implicarea coloanei lombare nu se observa si durerea lombara nu poate fi atribuita inflamatiei reumatoide. Uneori, inflamatia articulatilor sinoviale si a burselor coloanei cervicale superioare conduce la subluxatie atlantoaxiala. Aceasta de obicei se prezinta ca durere occipitala dar rareori poate duce la compresia maduvei spinarii.

Odata cu persistenta inflamatiei, apare o varietate de deformari caracteristice. Acesea pot fi atribuite unui numar de evenimente patologice care includ laxitatea structurilor tisulare moi de sustinere; distractia sau slabirea ligamentelor, tendoanelor si capsulei articulare; distractia cartilajului; dezechilibru muscular; si forte fizice necontracarate asociate cu folosirea articulatiilor afectate. Deformarile caracteristice ale mâinii includ (1) deviatia radiala a pumnului cu deviere ulnara a degetelor deseori cu subluxatii palmare ale falangelor proximale (deformari în ,2"), (2) hiperextensia articualtiilor interfalangiene proximale, cu flexie compensatorie a articulatiilor interfalangiene distale (deformare în gât de lebada), (3) deformare în flexie a articulatiilor interfalangiene proximale si extensia articulatiilor interfalangiene distale (deformare în butoiera) si (4) hiperextensia primei articulatii interfelangiene si flexia primei articulatii metacarpofalangiene cu pierderea consecutiva a mobilitatii policelui si a ciupitului. Deformari tipice se pot dezvolta de asemenea la picior incluzând eversia calcâiului (articulatie subtalara), subluxatie plantara a capetelor metatarsiene, largirea labei anterioare, halux valgus si deviere laterala si subluxatie dorsala a degetelor piciorului.

Manifestari extraarticulare AR este o boala sistemica cu o varietate de manifestari extraarticulare. Desi acestea apar frecvent, nu toate au o semnificatie clinica. Totusi, uneori ele pot fi semnul principal de activitate a bolii si sursa de morbiditate si necesita tratament per se. De regula aceste manifestari apar la indivizi cu un titru ridicat autoanticorpi fata de componenta Fc a imunoglobulinei G (factori reumatoizi).

Nodulii reumatoizi apar la 20-30% dintre bolnavii de AR. Ei sunt gasiti de obicei pe structurile periarticulare, suprafetele de extensie, sau alte suprafete supuse presiunii mecanice, dar ei se pot dezvolta si în alte locuri inclusiv în pleura si meninge. Localizarile comune includ bursa olecraniana, ulna proximal, tendonul lui Achille si occiput. Nodulii variaza în dimensiune si consistenta si rareori sunt simptomatici, dar uneori se rup posttraumatic si se infecteaza. Ei se gasesc aproape invariabil la indivizi cu factor reumatoid seric. Histo-logic, nodulii reumatoizi consista dintr-o zona centrala de material necrotic ce include fibre de colagen, filamente necolagenice si resturi celulare; o zona medie de macrofage dispuse în palisada care exprima antigene HLA-DR; si o zona exterioara de tesut de granulatie. Examinarea nodulilor recenti a sugerat ca evenimentul initial poate fi o vasculita focala.

Astenia clinica si atrofia muschilor scheletici sunt comune. Atrofia musculara poate fi evidenta în saptamâni de la debutul AR si de obicei este cel mai vizibila la musculatura din jurul articulatiilor afectate. Biopsia musculara poate arata atrofia fibrelor de tipul II si necroza fibrei musculare cu sau fara infiltrat celular mononuclear.

Vasculita reumatoida (vezi capitolul 319) care poate afecta aproape orice organ, este vazuta la bolnavii cu AR severa si cu titru mare de factor reumatoid seric. Vasculita reumatoida este foarte neobisnuita la americanii de origine africana, în forma ei cea mai agresiva, vasculita reumatoida poate provoca polineuropatie si mononevrita multiplex, ulceratii cutanate si necroza dermica, gangrena a degetelor si infarcte viscerale. Desi aceasta vasculita diseminata este foarte rara, formele limitate nu sunt neobisnuite, în special la bolnavi albi cu titruri înalte de factor reumatoid. Boala neurovasculara care se prezinta fie ca o neuropatie sensitiva distala usoara sau ca mononevrita multiplex poate fi singurul semn de vasculita. Vasculita cutanata de obicei se prezinta ca buchete de pete maronii în patul unghial, repliul unghial si pulpa degetelor. Se pot dezvolta de asemenea ulcere ischemice mai mari, în special la extremitatile inferioare. A fost relatat infarct de miocard secundar vasculitei reumatoide, ca si interesari vascu-litice ale pulmonilor, intestinului, ficatului, pancreasului, ganglionilor limfatici si testiculelor. Vasculita renala este rara.

Manifestarile pleuropulmonare, care sunt observate mai adesea la barbat, includ boala pleurala, fibroza interstitiala, nodulii pleuropulmonari, pneumonii si arterita. Pleurita este evidentiata în mod obisnuit la necropsie, dar boala asimptomatica în timpul vietii este rara. în mod tipic, lichidul pleural contine glucoza la nivel foarte scazut în absenta unei infectii. Comple­mentul în lichidul pleural este de asemenea scazut în comparatie cu nivelul seric când acestea sunt raportate la concentratia proteica totala. Fibroza pulmonara poate produce Insuficienta a capacitatii de difuziune a pulmonilor. Nodulii pulmonari pot apare unici sau în buchete. Atunci când ei apar la indivizi cu pneumoconioza, se poate dezvolta un proces fibrotic nodular difuz (sindromul Caplan). Uneori, nodulii pulmonari se pot excava si produce pneumotorax sau fistula bronhopleurala. Rareori apare hipertensiune pulmonara secundara obliterarii vascularizatiei pulmonare, în plus fata de boala pleuropulmonara, se poate dezvolta obstructia cailor aeriene superioare prin artrita cricoaritenoidiana sau noduli laringieni.

Boala cardiaca evidenta clinic atribuita procesului reumatoid este rara, dar marca unei pericardite asimptomatice este prezenta la autopsie la 50% dintre bolnavi. Lichidul pericardic are un nivel scazut de glucoza si este frecvent asociat cu prezenta lichidului pleural. Desi pericardita este de obicei asimptomatica, în situatii rare poate apare moarte prin tamponada cardiaca. De asemenea poate apare pericardita cronica constrictiva.

AR are tendinta de a nu afecta sistemul nervos central în mod direct, desi vasculita poate induce neuropatie periferica. Manifestarile neurologice pot de asemenea fi produse prin subluxatii atlantoaxiale sau ale coloanei vertebrale medii. Compresiunea nervoasa secundara sinovitei proliferative sau deformarilor articulare pot produce neuropatii ale nervilor median, ulnar, radial (ramura interosoasa), sau tibial anterior.

Procesul reumatoid afecteaza ochiul la mai putin de 1% dintre bolnavi. Bolnavii afectati au de obicei o boala de lunga durata si noduli. Cele doua manifestari principale sunt episclerita care este de obicei usoara si tranzitorie si sclerita care intereseaza straturi mai profunde ale ochiului si reprezinta o stare infla-matorie mai severa. Histologic, leziunea este similara nodulului reumatoid si poate duce la subtierea si perforarea globului (sclero-malacia perforans). 15-20% dintre persoanele cu AR pot dezvolta sindromul Sjogren însotit de keratoconjunctivitis sicca.

Sindromul Felty consista din AR cronica, splenomegalie, neutropenie si uneori anemie si trombocitopenie. Este mai frecvent la indivizi cu suferinta îndelungata. Acesti bolnavi au titruri ridicate de factor reumatoid, noduli subcutanati si alte manifestari ale bolii reumatice sistemice. Sindromul Felty este foarte neobisnuit la americanii de origina africana. El se poate dezvolta dupa regresia inflamatiei articulare. Comple­xele imune circulante sunt deseori prezente si exista dovada consumului de comlement. Leucopenia este o neutropenie selectiva cu un numar de leucocite polimorfonucleare mai mic de 1500/microlitru si uneori mai putin de 1000 celule/ microlitru. Examinarea maduvii osoase evidentiaza de obicei hipercelularitate cu o saracie de neutrofile mature. Totusi maduva osoasa poate fi normala, hiperactiva, sau hipoactiva; se poate vedea oprire în maturare. S-a sugerat ca hipersplenismul poate fi una dintre cauzele leucopeniei, dar splenomegalia nu este invariabil prezenta si splenectomia nu corecteaza întotdeauna anomalia. Marginalizarea excesiva a granulocitelor produsa de anticorpii fata de aceste celule, activarea comple­mentului, sau fixarea complexelor imune pot contribui la granulocitopenie. Bolnavii cu sindromul Felty au o frecventa crescuta de infectii de obicei asociate cu neutropenia. Cresterea susceptibilitatii la infectii este în relatie cu functia deficitara a leucocitelor polimorfonucleare si cu scaderea numarului de celule.

Osteoporoza secundara suferintei reumatoide este comuna si poate fi agravata de terapia glucocorticoida. Tratamentul cu glucocorticoizi poate induce o pierdere semnificativa de masa osoasa, în special la începutul terapiei, chiar când sunt folosite doze mici. Osteopenia afecteaza atât osul juxtaarticular cât si oasele lungi, la departare de articulatia interesata. AR este asociata cu o scadere moderata a masei osoase medii si o crestere moderata a riscului de fractura. Masa osoasa pare sa fie afectata negativ si de insuficienta functionala si de inflamatia activa mai ales în etapele precocoe ale evolutiei bolii.

AR la batrâni Incidenta AR continua sa creasca peste vârsta de 60 de ani. S-a sugerat ca AR la batrâni poate avea un prognostic mai grav si se manifesta printr-o mai mare persistenta a activitatii bolii, printr-o deterioare frecventa vizibila radiografie, printr-o implicare sistemica mai frecventa si printr-un declin functional mai rapid. Boala agresiva este in mare parte limitata la acei bolnavi cu titru ridicat de factor reumatoid. Din contra, bolnavii în vârsta care dezvolta AR fara titru crescut de factor reumatoid (boala seronegativa) au în general o boala mai putin severa deseori autolimitata.

DATE DE LABORATOR Nu exista un test specific pentru diagnosticul AR. Totusi, factorii reumatoizi, care sunt autoanticorpi care reactioneaza cu portiunea Fc a IgG, sunt prezenti la mai mult de doua treimi dintre adultii bolnavi. Testele larg utilizate detecteaza în mare masura factorii reuma­toizi de tip IgM. Prezenta factorului reumatoid nu este specifica pentru AR. Factorul reumatoid este prezent la 5% dintre persoanele sanatoase. Frecventa factorului reumatoid în populatia generala creste cu vârsta si 10-20% dintre indivizii peste 65 ani au un test pozitiv, în plus, un numar de conditii în afara AR sunt asociate cu prezenta factorului reumatoid. Acestea includ lupusul eritematos sistemic, sindromul Sjogren, boli hepatice cronice, sarcoidoza, fibroza pulmonara interstitiala, mononucleoza infectioasa, hepatita B, tuberculoza, lepra, sifilisul, endocarditabacteriana subacuta, leishmanioza viscerala, schistosomiaza si malaria. In plus factorul reumatoid poate apare tranzitoriu la indivizii normali dupa vaccinare sau transfuzii si de asemenea pot fi gasiti la rudele indivizilor cu AR.

Prezenta factorului reumatoid nu stabileste diagnosticul de AR, dar poate reprezenta o semnificatie prognostica pentru ca bolnavii cu titruri mari, tind sa aibe o boala progresiva si mai severa cu manifestari extraarticulare. Factorul reumatoid este constant gasit la bolnavii cu noduli sau vasculita. Valoarea predictiva a prezentei factorului reumatoid în determinarea diagnosticului de AR este este redusa. Sub o treime dintre bolnavii neselectati cu un test pozitiv pentru factorul reumatoid au AR. Testul nu este folositor ca o procedura de triaj, dar poate fi folosit pentru confirmarea diagnosticului la indivizi cu un tablou clinic sugestiv si daca este prezent la titru mare sa indice bolnavii cu risc pentru o boala sistemica severa.

Anemia normocroma, normocitara este frecvent prezenta în AR activa. S-a considerat ca reflecta eritropoieza ineficienta; m maduva osoasa se gasesc mari depozite de fier. In general Inemia si trombocitoza se coreleaza cu activitatea bolii. Numarul de celule albe este de obicei normal, dar poate fi prezenta o leucocitoza medie. Leucopenia poate de asemenea sa existe flra tabloul complet al sindromului Felty. Eozinofilia când este prezenta, reflecta de obicei o boala sistemica severa.

Viteza de sedimentare a hematiilor este crescuta la aproape toti bolnavii cu AR. Nivelurile unor alti reactanti ai fazei acute a inflamatiei, incluzând ceruloplasmina si proteina C reactiva sunt de asemenea crescute si în general aceste cresteri k coreleaza cu activitatea bolii si cu probabilitatea unei lezari articulare progresive.

, Analiza lichidului sinovial confirma prezenta artritei infla­matorii, desi niciunul dintre rezultate nu este specific. Fluidul este de obicei turbid, cu vâscozitate redusa, continut proteic crescut si cu glucoza în concentratie usor scazuta sau normala. Numarul de globule albe variaza între 5 si 50.000 celule/ microlitru; leucocitele polimorfonucleare domina. Numarul globulelor albe ale lichidului sinovial peste 2000 celule/ microlitru cu mai mult de 75% leucocite polimorfonucleare «ite puternic caracteristic pentru artrita inflamatorie desi nu te valoare diagnostica pentru AR. Complementul hemolitic total, C3 si C4 sunt puternic diminuate în lichidul sinovial & raport cu concentratia de proteine totale, ca rezultat al ftetivarii caii clasice a complementului de catre complexele imune produse local.

EVALUARE RADIOGRAFICĂ La începutul bolii, radiografiile articulatiilor afectate de obicei nu sunt de folos în stabilirea diagnosticului. Ele evidentiaza numai ceea ce este vizibil la examenul fizic, adica, tumefierea tesuturilor moi si lichidul articular, în timpul progresiei bolii anomaliile devin mai pronuntate dar niciuna dintre datele radiografice nu are valoare diagnostica pentru AR.

Diagnosticul, totusi este sustinut de un tipar caracteristic de anomalii, ce includ tendinta spre o implicare simetrica. Osteopenia juxtaarticulara poate deveni aparenta în saptamâni de la debut. Pierderea cartilajului articular si eroziunile osoase se dezvolta dupa luni de activitate sustinuta. Valoarea radiografiei este de a determina extensia distructiei cartilajului si eroziunea osului produse de boala, în special când se monitorizeaza impactul terapiei cu medicamente modificatoare de boala sau interventie chirurgicala. Alte modalitati de a vizualiza oasele si articulatiile incluzând scintigrama osoasa cu "Te bifosfonat si rezonanta magnetica, pot fi capabile sa detecteze modificarile inflamatorii precocce care nu sunt aparente la radiografia standard dar sunt rareori necesare la evaluarea de rutina a bolnavilor cu AR.

EVOLUŢIE CLINICĂ sI PROGNOSTIC Evolutia AR este destul de variabila si dificil de prezis la pacientul individual. Majoritatea bolnavilor manifesta activitate de boala persistenta dar fluctuanta, însotita de un grad variabil de anomalii articulare si incapacitate functionala. Dupa 10-12 ani doar mai putin de 20% dintre bolnavi nu prezinta elemente de invaliditate sau anomalii articulare. Un numar de caractere sunt corelate cu o probabilitate mai mare de a dezvolta anomalii articulare sau invaliditate. Acestea includ prezenta a mai mult de 20 articulatii inflamate, viteza de sedimentare a hematiilor mult crescuta, argumente radiografice cu eroziuni osoase, prezenta de noduli reumatoizi, titruri înalte de factor reumatoid seric, existenta unei insuficienta de functie, inflamatie persistenta, debutul la vârsta înaintata, prezenta unor alte boli, o stare socioeconomica sau nivel educational inferioare, sau prezenta HLA-DRP1*0401 sau -DR|î*0404. Prezenta uneia sau mâi multora dintre acestea implica prezenta unei boli mai agresive cu o probabilitate mai mare de dezvoltare a unor anomalii articulare progresive sau invaliditate. Bolnavii care nu au aceste caractere au mai mult o boala mai blânda cu o progresie mai înceata a anomaliilor articulare si a invaliditatii. Tiparul debutului bolii nu pare sa prezica dezvoltarea invaliditatii. Aproximativ 15% dintre bolnavii cu AR vor avea"un proces inflamator de scurta durata care se remite fara invaliditati majore. Acestor indivizi tind sa le lipseasca caracterele mai sus mentionate asociate unei boli mai agresive.

Mai multe caractere ale bolnavilor cu AR par a avea o semnificatie prognostica. Remisiuni ale activitatii bolii apar mult mai probabil în primul an. Femeile albe tind sa aibe mai multe sinovite persistente si mai multe boli progresiv erozive decât barbatii. Persoanele care se prezinta cu titruri mari de factor reumatoid, proteina C reactiva si haptoglobina au de asemenea un prognostic mai rau ca si indivizii cu noduli subcutani si prezenta radiografica de eroziuni în momentul evaluarii initiale. Desi activitatea sustinuta a bolii peste durata de un an prevesteste o evolutie nefavorabila, rata progresiei anomaliilor articulare nu este constanta; cea mai rapida progresie are loc în primii sase ani de boala si cu o rata mai înceata dupa aceea. Intr-adevar, rata progresiei leziunilor articulare este mai mare în timpul primului an de observatie în comparatie cu al doilea si al treile an. în trei ani de boala, 70% dintre bolnavi vor avea unele manifestari radiografice ale lezarii articulare; peste 50% dintre aceste persoane prezinta dovezi de eroziuni în primul an de boala. Articulatiile piciorului sunt afectate mai frecvent decât articulatiile mâinii, în ciuda scaderii cu timpul a ratei leziunii progresive articulare, inva­liditatea functionala care se dezvolta precoce în timpul bolii continua sa se înrautateasca cu aceeasi rata, desi cea mai rapida rata de pierdere functionala apare în primii doi ani de boala.

Speranta medie de viata a bolnavilor cu AR este micsorata cu 3-7 ani. Din cresterea de 2,5 ori a ratei mortalitatii, AR însasi este un element contribuabil de 15-30%. Cresterea ratei mortalitatii pare sa fie limitata la bolnavii cu boala articulara mai severa si poate fi atribuita în mare parte infectiei si sângerarii gastrointestinale. Terapia medicamentoasa poate de asemenea sa joace un rol în cresterea ratei mortalitatii observata la acesti indivizi. Factorii corelati cu moarte precoce includ invaliditatea, durata sau severitatea bolii, folosirea glucocorticoizilor, vârsta la debut si statusul socioeconomic sau educational scazut.

DIAGNOSTIC Intervalul mediu de la debutul bolii pâna la punerea diagnosticului este de 9 luni. Acesta este deseori în legatura cu natura nespecifica a simptomelor initiale. Diagnosticul de AR este cu usurinta pus la persoane cu boala tipica stabilita. La majoritatea bolnavilor, boala îsi exprima elementele clinice caracteristice în 1-2 ani de la debut. Tabloul clinic cu poliartrita inflamatorie, simetrica, bilaterala implicând articulatiile mici si mari la membrele superioare si inferioare cu protejarea scheletului axial exceptând coloana cervicala sugereaza diagnosticul. Caracterele constitutionale ce indica natura inflamatorie a bolii cum ar fi redoarea matinala, sustin diagnosticul. Punerea în evidenta nodulilor subcutani este un element ajutator de diagnostic, în plus, prezenta factorului reumatoid, a lichidului sinovial inflamator cu cresterea numarului de leucocite polimorfonucleare si date radiografice de demine-ralizare a osului juxtaarticular si eroziuni ale articulatiilor afectate sustin diagnosticul.

Diagnosticul este ceva mai dificil la începutul evolutiei când numai simptomele constitutionale sau artralgiile inter­mitente sau artrita cu distributie asimetrica pot fi prezente, înaintea stabilirii diagnosticului poate fi necesara o perioada de observatie. Diagnosticul definitiv de AR depinde în mare parte de elementele clinice caracteristice si de excluderea altor procese inflamatorii. Date izolate, ca un test pozitiv pentru factor reumatoid sau o viteza de sedimentare crescuta, în special la persoanele în vârsta cu dureri articulare nu trebuie sa fie folosite ca argumente pentru AR.

în 1987, Colegiul American de Reumatologie a elaborat criteriile revizuite pentru clasificarea artritei reumatoide (tabelul 313-2). Aceste criterii demonstreaza o sensibilitate de 91-94% si o specificitate de 89% când sunt folosite la clasificarea bolnavilor cu AR în comparatie cu subiecti de control cu alte boli reumatice în afara AR. Desi aceste criterii au fost elaborate ca un mijloc de clasificare a bolii în scopuri epide-miologice, ele sunt utile ca repere pentru stabilirea diagnosticului. Totusi, imposibilitatea de aplicare a acestor criterii în etapele precoce ale bolii, nu exclude diagnosticul.

TRATAMENT

l Principii generale Scopurile terapiei AR sunt (l) îndepar-| tarea durerii, (2) reducerea inflamatiei, (3) protejarea struc­turilor articulare, (4) mentinerea functiei si (5) controlul implicatiilor sistemice. Deoarece etiologia AR este necunos­cuta, patogenia este speculativa si mecanismele de actiune ale multor agenti terapeutici folositi sunt nesigure, terapia ramâne empirica. Nicio interventie terapeutica nu este curativa si toate trebuie sa fie privite ca paliative, tintind îndepartarea semnelor si simptomelor bolii. Diversele tratamente folosite sunt îndreptate spre suprimarea nespecifica a procesului imunologic în speranta ameliorarii simptomelor si prevenirii alterarii progresive a structurilor articulare.

Tratamentul bolnavilor cu AR implica o abordare interdis-ciplinara, cu încercarea de rezolvare a diverselor probleme cu care acesti bolnavi se confrunta, cu interactiuni functionale sau psihosociale. O varietate de modalitati fizioterapice poate fi folositoare pentru reducerea simptomelor AR.

Criteriile pentru clasificarea artritei reumatoide revizuite în 1987__________ ______ ____ __

1. Recomandari pentru clasificare a. Sunt necesare patru pâna la sapte criterii pentru a considera ca un pacient are artrita reumatoida b. Bolnavii cu doua sau mai multe diagnostice clinice nu sunt exclusi

2. Criterii*'

a. Redoare matinala: Redoare în si în jurul articulatiilor durând o ora înaintea îmbunatatirii maxime.

b. Artrita la mai mult de trei zone articulare: Cel putin trei zone articulare observate simultan de medic cu tumefîerea tesuturilor moi sau lichid articular, nu numai crestere exagerata osoasa. 14 zone articulare posibile implicate sunt articulatiile de partea dreapta sau stânga interfalangienele proximale, metacarpofa-langiene, pumn, cot, genunchi, glezna si metatarsofalangiene.

c. Artrita articulatiilor mâinii: Artrita pumnului, a articulatiei metacarpofalangiene sau a articulatiei interfalangiene proximale.

d. Artrita simetrica: Implicare simultana a acelorasi arii articulate de ambele parti ale organismului

e. Noduli reumatoizi: Noduli subcutanati pe proeminentele osoase, suprafetele de extensie sau regiunile juxtaarticulare observati de medic

f. Factor reumatoid seric: Demonstrarea unor valori anormale de factor reumatoid seric prin orice metoda ale carei rezultate au fost pozitive la sub 5% dintre subiectii normali de control

g.Modificari radiografice: Modificari tipice de AR pe radiografiile posteroanterioare de mâna si pumn care trebuie sa includa eroziuni sau decalcificari osoase localizate certe, în, sau mai marcat, adiacent articulatiilor implicate.

* Criteriile a-d trebuie sa fie prezente de cel putin 6 saptamâni. Criteriile b-e trebuie sa fie observate de medic

Repausul amelioreaza simptomele si poate fi o componenta importanta a programului terapeutic global, în plus, atelele puse pentru a reduce miscarile nedorite ale articulatiilor inflamate pot fi folositoare. Exercitiul facut pentru mentinerea fortei musculare si a mobilitatii articulare fara exacerbarea inflamatiei articulare este de asemenea un aspect important al regimului terapeutic. O diversitate de instrumente ortopedice si de asistenta pot fi utile pentru a sustine si a mentine axia-litatea articulatiilor deformate pentru a reduce durerea si a ameliora functia. Educatia bolnavului si a familiei reprezinta o componenta importanta a planului terapeutic de a ajuta ca cei implicati sa devina constienti de impactul potential al bolii si sa faca corectiile corespunzatoare în stilul de viata pentru a creste ameliorarea si a scadea solicitarea articulatiilor. Tratamentul medicamentos implica patru abordari generale. Prima este folosirea aspirinei si a altor medicamente antiinfla-matori nesteroidiene (AINS) si a analgezicelor simple pentru a controla semnele si simptomele procesului inflamator local. Acesti agenti sunt rapid eficace în atenuarea semnelor si simptomelor, dar ei par a exercita doar un efect minim asupra progresiei bolii. A doua linie terapeutica implica folosirea orala a glucococrticoizilor în doze mici. Desi acesti agenti au fost larg folositi pentru a suprima semnele si simptomele inflamatiei, date recente sugereaza ca glucocorticoizii adminis­trati oral în doze mici pot de asemenea întârzia dezvoltarea si progresia eroziunilor osoase. A treia linie de agenti include o varietate de agenti care au fost clasificati ca medicamente antireumatice cu actiune lenta sau care modifica boala. Acesti agenti par a avea capacitatea de a scadea la bolnavii tratati nivelele crescute de reactanti de faza acuta si prin aceasta sunt socotiti ca modifica capacitatile distructive ale bolii. Alti agenti sunt medicamentele imunosupresive si citotoxice care s-a aratat ca amelioreaza procesul patologic la unii bolnavi. A patra abordare implica folosirea intraarticulara a glucocorticoizilor care poate asigura o usurare pasagera când terapia sistemica medicamentoasa a esuat în rezolvarea inflamatiei. O abordare finala care poate fi luata în seama când terapia standard a esuat în controlul activitatii bolii, implica o varietate de terapii experimentale ce includ combi­natii ale medicamentelor antireumatice ce modifica boala (disease-modifying antirheumatic drugs = DMARDs) si a altor agenti experimentali. Recent, substituind acizii grasi esentiali alimentari 6-omega din carne cu acizii grasi 3-omega, cum este acidul eicosapentaenoic gasit în unele uleiuri de peste, s-a obtinut o ameliorare a simptomelor bolnavilor cu AR. în tratamentul AR s-a pretins a fi eficace o varietate de abordari netraditionale, ce includ dieta, extractele de animale si plante, vaccinuri, hormoni si preparate topice de diverse tipuri. Multe dintre acestea sunt costisitoare si niciunul nu s-a aratat sa fie eficace. Totusi, credinta în eficacitatea lor asigura folosirea lor în continuare de catre unii bolnavi.

Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene în afara aspirinei, acum sunt mai multe AINS disponibile pentru tratamentul AR. Ca un rezultat al capacitatii acestor agenti de a bloca activitatea enzimei ciclooxigenaza si prin aceasta producerea de prostaglandine, prostaciclina si tromboxani, ele au proprietati analgezice, antiinflamatorii si antipiretice. în plus acesti agenti pot exercita si alte efecte. Ei sunt cu totii asociati cu un spectru larg de efecte toxice locale. Unele, ca iritatia gastrica, azotemia, disfunctiaplachetara si exacer­barea rinitei alergice si astmului sunt în legatura cu inhibitia activitatii ciclooxigenazei, în timp ce multe altele ca eruptia, anomalii ale functiei hepatice si depresia medulara ar putea sa nu fie. Persoanele vârstnice sub terapie diuretica pot avea un risc crescut pentru unele efecte toxice. Niciun AINS nu s-a aratat a fi mai eficace ca aspirina în tratamentul AR. Totusi aceste medicamente neaspirinice sunt asociate cu o incidenta mai mica a intolerantei gastrointestinale. Niciun AINS mai nou nu pare sa aibe avantaje terapeutice semnificative fata de agentii disponibili, în plus, niciun agent nou nu are un avantaj consistent asupra celorlalti în ceea ce priveste incidenta sau severitatea manifetarilor toxice. Date recente indica ca doua enzime separate, ciclooxigenaza

1 si 2 sunt responsabile de metabolismul initial al acidului arahidonic spre mediatori inflamatorii diversi. Prima este un element constitutiv prezent în multe celule si tesuturi, incluzând stomacul si plachetele în timp ce ultima este indusa specific în raspunsul la stimuli inflamatorii. Inhibitia ciclooxi­genazei 2 este responsabila de multe efecte antiinflamatorii ale AINS si inhibarea ciclooxigenazei l induce multe dintre mecanismele toxicitatii. Cum AINS obisnuite inhiba ambele enzime, beneficiul terapeutic si toxicitatea sunt întretesute. Mai nou, se dezvolta inhibitori specifici de ciclooxigenaza

2 care promit beneficii terapeutice cu o toxicitate mai mica.

MEDICAMENTE ANTIREUMATICE CARE MODIFICĂ BOALA Expe­rienta clinica a conturat un numar de agenti care par a avea capacitatea de a modifica evolutia AR. Acest grup de agenti includ sarurile de aur, D-penicilamina, antimalaricele si sulfasalazina. în ciuda lipsei unei similitudini chimice sau farmacologice, acesti agenti au din punct de vedere practic un numar de caracteristici comune. Ei exercita efecte directe nespecifice antiinflamatorii si analgezice minime si deci AINS trebuie administrate în mod continu, cu exceptia putinelor cazuri când ele induc o remisiune. Aparitia benefi-ciului de la terapia DMARD este de obicei întârziata cu saptamâni sau luni. Pâna la doua treimi dintre bolnavi au , o oarecare înbunatatire clinica ca rezultat al terapiei cu oricare dintre acesti agenti, desi inducerea unei adevarate remisiuni este neobisnuita, în plus fata de ameliorarea clinica, deseori este o ameliorare serologica a activitatii bolii si titrurile de factor reumatoid, de proteina C reactiva si viteza de sedimen- :tare a hematiilor scad frecvent, în ciuda acestor date, sunt argumente minime ca DMARD întârzie în cele din urma dezvoltare eroziunilor osoase sau usureaza vindecarea.

Fiecare dintre aceste medicamente are o toxicitate importanta si de aceea monitorizarea cu grija a bolnavului este necesara. Care DMARD trebuie sa fie drogul de prima alegere ramâne o problema controversata si trialurile nu au demonstrat un avantaj important al unuia fata de altul. Toxicitatea diferitelor medicamente devine astfel importanta în determinarea drogului de prima alegere. Raspunsul insufucient sau aparitia feno­menului de toxicitate la un medicament nu exclude posi­bilitatea de raspuns la altul. De exemplu un procentaj similar de bolnavi cu AR care nu au raspuns la aur vor raspunde la D-penicilamina când este data ca un al doilea medicament modificator de boala.

Nu au aparut criterii caracteristice ale bolnavilor care sa prezica capacitatea de raspuns la vreun DMARD. Pe lânga aceasta, desi indicatiile pentru initierea terapiei cu unul dintre acesti agenti nu sunt bine definite, recent exista tendinte de a se începe tratamentul cu DMARD în stadiul precoce de evolutie a bolii.

Metotrexatul, antagonist al acidului folie dat în doze mici intermitente, 7,5-20 mg o data pe saptamâna, este DMARD frecvent utilizat în prezent. Majoritatea reumatologilor recomanda folosirea metotrexatului ca DMARD initial, în special la indivizii cu elemente de AR agresiva. Observatiile recente au documentat eficacitatea metotrexatului si au indicat ca debutul actiunii sale este mai rapid ca al altor DMARD si ca bolnavii tind sa ramâna pe terapie cu metotrexat mai mult timp decât cu alte DMARD din cauza unor raspunsuri clinice mai bune si cu o mai mica toxicitate.Trialurile de lunga durata au indicat ca metotrexatul nu induce remisiuni ci mai curând suprima simptomele în timp ce este administrat, îmbunatatirea maxima este observata dupa 6 luni de tratament, cu o ameliorare mica dupa aceea. Efectele toxice cele mai importante includ discomfort gastrointestinal, ulceratii orale, anomalii ale functiei hepatice ce par sa fie dependente de doza si reversibile si fibroza hepatica ce poate fi insidioasa, necesitând biopsie hepatica pentru detectarea ei în stadiile sale incipiente. Pneumonia indusa de medicament a fost de asemenea relatata. Biopsia hepatica este recomandata la indivizii ci anomalii ale functiei hepatice persistente sau repetititve. Administrarea simultana de acid folie sau folinic poate diminua frecventa unor astfel de efecte secundare.

terapia cu glucocorticoizi Terapia sistemica cu gluco-corticoizi poate constitui terapia simptomatica efectiva la bolnavii cu AR. Prednisonul în doza mica, sub 7,5 mg/zi, a fost recomandat ca terapie suplimentara folositoare pentru controlul simptomelor. Mai mult, observatii recente sugereaza ca terapia cu doze mici de glucocorticoizi poate întârzia progresia eroziunilor osoase. Pulsurile lunare cu glucocorticoizi în doza mare pot fi folositoare la unii bolnavi si poate grabi raspunsul când este initiata o terapie cu DMARD.

terapia imvnosvpresiva Drogurile imuunosupresive azatio-prina si ciclofosfamida au fost dovedite a fi eficace în tratamentul AR si îsi exercita efectele în mod similar celorlalte DMARD. Totusi acesti agenti par sa nu fie mai eficiente ca alte DMARD. Mai mult ei provoaca o serie de efecte secundare toxice si ciclofosfamida pare sa predispuna bolnavul la dezvoltarea unor tumori maligne. Prin urmare acesti agenti sunt rezervati pentru bolnavii la care terapia cu DMARD a esuat în mod evident. Uneori, boala extraarticulara ca vasculita reumatoida poate necesita o terapie imunosupresiva citotoxica.

Trialuri recente au sugerat ca si ciclosporina poate fi de asemenea eficace în tratamentul AR. Desi terapia cu doze mari poate induce o îmbunatatire rapida, se asociaza frecvent cu fenomene toxice renale si gastrointestinale. Dozele mai mici de ciclosporina, sub 5 mg/kg/zi, par totusi sa provoace o îmbunatatire semnificativa dar mai lenta în activitatea bolii cu mai putine efecte toxice care sunt reversibile cu reducerea dozelor, în plus folosirea concomitenta a meto­trexatului si ciclosporinei pot realiza efecte benefice, în prezent ciclosporina nu este aprobata pentru a fi folosita în tratamentul AR.

chirurgie Chirurgia joaca un rol în tratamentul bolnavilor cu articulatii lezate sever. Desi artroplastiile si înlocuirea totala a articulatiei poate fi facuta la un numar de articulatii, procedurile de succes sunt înlocuirea soldurilor, genunchilor si umerilor. Scopurile reale ale acestor proceduri sunt îndepar­tarea durerii si reducerea invaliditatii. Chirurgia reconstructiva a mâinii duce la unele ameliorari cosmetice si ceva beneficiu functional. Sinovectomia deschisa sau artroscopica poate fi utila la unii bolnavi cu monoartrita persistenta, mai ales la genunchi. Desi sinovectomia poate oferi o îndepartare pe termen scurt a simptomelor, nu pare sa întârzie distractia osoasa sau sa modifice istoria naturala a bolii, în plus tenosinovectomia precoce la articulatia pumnului poate preveni ruptura de tendoane.

abordarea bolnavului cu ar O abordare a tratamentului medical a bolnavului cu artrita reumatoida este descrisa în figura 312-2. Principiile care fundamenteaza grija pentru acesti bolnavi reflecta variabilitatea bolii, natura persistenta a inflamatiei si potentialul ei de a produce invaliditate, relatia între inflamatia sustinuta si eroziunea osoasa si nevoia de reevaluare frecventa a bolnavului pentru raspunsul simpto­matic la terapie, progresia invaliditatii si lezarea articulatiei si efectele secundare ale tratamentului. La debutul bolii este dificil de prevazut evo­lutia naturala a bolii unui pacient luat individual. Prin urmare, abordarea obisnuita este sa se încerce ameliorarea simptomelor bolnavului cu AINS. Unii bolnavi pot pre­zenta o boala usoara care nu necesita o terapie suplimen­tara.

în unele momente ale evo­lutiei pacientilor, posibilitatea initierii terapiei cu DMARD si/sau glucocorticoizi oral în doze mici este benefica. La bolile agresive, aceasta poate surveni mai precoce, deseori în primele 3 luni de la diag­nostic, în timp ce la bolile cu evolutie lenta pot sa nu necesite o astfel de terapie timp de mai multi ani. Dez­voltarea eroziunilor osoase sau a modificarilor radio-grafice ale pierderii cartila­jului reprezinta date evidente ale potentialului distructiv a procesului inflamator si indica nevoia de terapie DMARD. Celelalte indicatii, cum s-a subliniat mai sus, includ durere persistenta, tu-mefiere articulara, sau insu­ficienta functionala, sunt totusi mult mai subiective. Decizia de a începe utilizarea DMARD si/sau glucocotticoterapie orala în doze mici necesita expe­rienta si capacitatea de a eva­lua tumefierea articulara si activitatea functionala si tole­ranta la durere a bolnavului si perspectiva unei terapii exacte, în acest context, bolnavul bine informat trebuie sa joace un rol activ în decizia de a începe DMARD si/sau terapie glucocorticoida la doze mici, dupa o revedere minutioasa a potentialului terapeutic si toxic al diverelor medicamente.

Daca un bolnav raspunde la DMARD, terapia este continuata cu monitorizare atenta pentru evitarea toxicitatii. Toate DMARD au un efect supresiv si prin aceasta necesita o administrare îndelungata. Chiar cu o terapie benefica, injec­tarea locala de glucocorticoizi poate fi necesara pentru a diminua inflamatia ce poate persista la un numar limitat de articulatii, în plus, AINS pot fi necesare pentru a atenua simptomele. Chiar dupa ce inflamatia a fost total remisa, simptomele din pierderea cartilajului

si boal articulara degenerativa simultana sau deformarile pot necesita un tratament aditional.

Chirurgia poate fi de asemenea necesara pentru usurarea durerii sau diminuarea insufucientei functio­nale secundare deformarii. Numai când bolnavii au o boala inflamatorie persistenta sau manifestari articulare severe este nevoie de medicamente citotoxice imunosupresoare sau se justifica proceduri experimentale. Recent, pentnt tratamentul bolnavilor cu AR s-a sugerat o alternativa de^v abordare. Aceasta implica initierea unei terapii cu agenti multipli, precoce în evolutia bolii în încercarea de a controla inflamatia, urmata de mentinerea unuia sau a mai multor agenti dupa cum este nevoie de a controla activitatea bolii. Eficienta unei astfel de terapii alternative nu a fost înca bine dovedita.