Actualmente, sunt suficient de numeroase argumente, privind implicarea unor
circuite neuroanatomice si a unor sisteme de neurotransmitatori (NT) in
neurobiologia depresiei primare sau secundare. Astfel, sunt 2 circuite
neuroanatomice, care sunt acreditate cu responsabilitati in fiziopatologia
tulburarilor afective, si anume:
- circuitul cortico-talamo-limbic, care include amigdala, nucleul mediodorsal
talamic si cortexul prefrontal;
- circuitul cortico-talamo-pallido-striato-limbic, care include in principal
striatul si globus pallidus.
In tulburarile afective, este posibila o disfunctie in interconectarea acestor circuite, dar si existenta unor anomalii structurale cerebrale, care impreuna sa determine un anumit deficit in nivelul de functionalitate. De asemenea, a mai fost semnalat si un deficit in fluxul sanguin cerebral (FSC) si al metabolismului glucozei, tocmai la nivelul ariilor cerebrale si circuitelor neuroanatomice implicate in tulburarile afective. Asemenea disfunctii au fost sesizate la nivelul ganglionilor bazali, lobului temporal, iar reducerea metabolismului in lobul frontal a fost asociata cu modificarile cognitive. Exista deja observatii, conform carora scaderea FSC si a metabolismului glucozei se coreleaza adesea cu severitatea evolutiei clinice atat in depresia unipolara, cat si in cea bipolara. Eval 414o1420e uarile actuale au stabilit ca anomaliile functionale din structurile frontale, subcorticale si limbice sunt implicate in etiopatogenia tulburarilor afective (1). Ipoteza neurobiologica a depresiei mai aduce in discutie si interactiunea celor 3 sisteme monoaminergice (5-HT,NA, DA), avand ca baza activitatea neuronilor 5-HT-ergici, care controleaza reactivitatea neuronilor NA-ergici. Neuronii NA-ergici in pozitie de "go-between", intre neuronii 5-HT-ergici si DA-ergici, controleaza amplitudinea si frecventa activitatii neuronilor DA-ergici din aria tegmentala ventrala, arie puternic implicata in reglarea timiei. Rezulta ca, practic, cele 3 sisteme de NT se controleza reciproc, printr-un mecanism de cascada (fig. 1): 5-HT (r.5-HT2) *NA (r.*1) *DA (r.D1).
Existenta acestui cuplaj explica de ce o disfunctie in unul sau doua sisteme de NZ determina o reactie a celui de al treilea. Aceasta ipoteza a heteroreglarii in neurotransmisie permita interpretarea ca, in depresie, o disfunctie 5-HT-ergica si NA-ergica determina o disfunctie consecutiva Da-ergica. Conceptul de heteroreglare are, in acest context, concecinte importante in tratamentul farmacologic al depresiei. Sistemul serotoninergic (5 HT) este cotat ca o componenta majora in dezvoltarea tulburarilor depresive, ca si in eficacitatea substantelor antidepresive, in timp ce sistemele noradrenergic (NA) si dopaminergic (DA), desi au un rol mai mic sub raport etiopatogenic, totusi sunt importante in dezvoltarea efectelor secundare ale antidepresivelor. Doua observatii importante sunt sugestive pentru implicarea 5-HT si NA in fiziopatologia si tratamentul depresiei. Prima observatie se refera la actiunea rezerpinei, o substanta antihipertensiva, care scade disponibilitatea atat a NA, cat si a 5-HT la nivelul SNC, precipitand aparitia depresiei intr-o proportie, totusi, relativ scazuta la subiectii aflati in tratament cu aceasta substanta pentru hipertensiune arteriala. A doua observatie se refera la faptul ca majoritatea antidepresivelor, incluzand antidepresivele triciclice (ADT) si IMAO, cresc disponibilitatea sinaptica pentru NA, DA sau 5-HT (2). Cercetari ulterioare si o serie de observatii au incercat sa stabileasca relatia dintre acesti NT si actiunea antidepresivelor. Studii extensive au evaluat eliberarea presinaptica a monoaminelor, degradarea intrasinaptica sau intracelulara a acestora, fenomenul de binding receptoral si rolul si locul receptorilor in mecanismele de actiune ale substantelor antidepresive. Desi de mai multi ani ipoteza monoaminergica in depresie a fost anticipata si sustinuta, aceasta teorie continua sa fie evaluata si in prezent, fiind cotata ca una din principalele ipoteze neurobiologice in aparitia depresiei (3, 4). Aceasta ipoteza sugereaza ca, in depresie, exista o deficienta centrala de 5-HT, NA si DA (5). Deficitul 5-HT-ergic se asociaza cu simptome importante din spectrul depresiv, cum ar fi dispozitia si ideatia depresiva, anxietatea, impulsivitatea, panica si fobia, iar strategiile de tratament farmacologic au rolul de a normaliza nivelul 5-HT accesibil la nivelul sinapsei 5-HT-ergice (5). Sindromul deficitului NA-ergic determina inhibitie psihomotorie si disfunctii cognitive, iar strategiile de tratament isi propun sa creasca accesibilitatea NA pe receptorii specifici (6). In ceea ce priveste implicarea deficitului DA-ergic in etiopatogenia depresiei, acesta este mai putin definit, desi perturbarea acestui NT a fost implicata la subgrupul de pacienti cu depresie bipolara sau/si tulburari psihotice (7).
1.1 Sistemul serotoninergic
Caile serotoninergice au proiectii la nivelul nucleilor rapheului median, cortexului cerebral, ganglionilor bazali, cortexului limbic/hipocampic si hipotalamusului. Sistemul 5-HT-ergic are responsabilitati importante privind somnul, apetitul, perceptia dureroasa, reglarea termica, functia sexuala si cognitiva. Studiile prin neuroimagistica functionala au evidentiat 14 subtipuri de receptori ai 5-HT, distribuiti atat central cat si periferic (8). Pentru tratamentul depresiei, un rol deosebit il au receptorii 5-HT 1A, distribuiti la nivelul cortexului cerebral, sistemului limbic si hipocampului, receptori care sunt responsabili de instalarea efectului antidepresiv al substantelor antidepresive. Ipoteza serotoninergica in depresie are la baza observatii ca scaderea nivelului triptofanului, care determina aparitia simptomelor depresive si un inalt binding al receptorilor 5-HT 2A si 5-HT 2C post mortem si un scazut binding al receptorilor 5-HT 1A in creierul pacientilor depresivi (9). De asemenea, exista posibilitatea unei evaluari a functionalitatii sistemului 5-HT-ergic central, prin determinarea raspunsului prolactinei (PRL) la fenfluramina. Este cunoscut ca fenfluramina activeaza neurotransmisia 5-HT si stimuleaza eliberarea de 5-HT la nivel cerebral. Unele studii farmacologice au concluzionat ca raspunsul PRL la fenfluramina poate fi un indicator al unei disfunctii a sistemului 5-HT-ergic hipotalamo-hipofizar, disfunctie care in plan clinic se coreleaza cu comportamentul suicidar. Uneori, disfunctia 5-HT-ergica se coreleaza cu numarul tentativelor de suicid, ceea ce sugereaza ca aceasta disfunctie este un indicator al susceptibilitatii pentru comportamentul suicidar. Studii recente (10) au remarcat ca la grupul de pacienti cu disfunctie 5-HT-ergica confirmata prin testul la fenfluramina, aceasta se coreleaza cu comportamentul suicidar; din aceasta cauza, aceasta disfunctie este apreciata ca un marker al acestui comportament (11).
1.2 Sistemul noradrenergic
Caile NA-ergice realizeaza proiectii de la nivelul lui locus
coeruleus pana la nivelul cortexului prefrontal, talamusului, hipotalamusului
si sitemului limbic. Aceste cai sunt notate ca fiind foarte importante pentru
conexiunile pe care le realizeaza la nivelul ariilor prefrontale si frontale,
aspect care se regaseste si in simptomatologia clinica (disfunctie cognitiva).
Au fost identificati 5 subtipuri de receptori ai NA, si anume: a 1, a 2, b 1, b
2, b 3; receptorii b 1 si b 2 de la nivelul cortexului frontal au rolul cel mai
important in depresie (12). La nivelul sistemului limbic, activitatea NA se
reflecta asupra reglarii nivelului energetic, emotional si motivational. Din
punct de vedere fiziologic, NA are responsabilitati in mentinerea si reglarea
dispozitiei, faciliteaza performantele cognitive, regleaza starea de somn-veghe
si atenueaza agresivitatea comportamentala. Īn concluzie, sindromul deficitului
NA-ergic se caracterizeaza prin depresie inhibata, disfunctie cognitiva,
apatie, fatigabilitate, hiperemotivitate, tulburari de integrare sociala.
Teoria depletiei de catecolamine in depresie a fost reformulata in ipoteza
disfunctiei noradrenergice, cel mai fidel argument in favoarea acestei teorii
fiind adus de raspunsul hormonului de crestere (GH) la administrarea acuta de
clonidina. De asemenea, sunt studii care au sugerat ca, atunci cand este o
disfunctie a sistemului NA-ergic, pacientii depresivi asociaza si o anxietate
severa (13). Studii recente (10) la pacientii cu disfunctie NA-ergica,
confirmata prin testul la clonidina, au evidentiat absenta unui istoric al
tentativelor de suicid si existenta unei anxietati severe; la grupul de
pacienti cu disfunctie mixta 5-HT/NA s-a remarcat un istoric pozitiv al
tentativelor de suicid, o durata a tulburarilor de peste 10 ani si mai mult de
3 admisii in spital.
Exista posibilitatea ca anomaliile NA si 5-HT sa persiste la pacientii
depresivi si in perioada de remisie, ceea ce sugereaza ca ele pot fi
considerate ca veritabili markeri ai depresiei, context in care disfunctia
5-HT-ergica poate fi considerata ca un marker al comportamentului suicidar, iar
disfunctia NA-ergica ca un marker al episoadelor recurente din evolutia tulburarilor
afective. Raspunsul PRL la fenfluramina si al GH la clonidina, adeseori se
coreleaza pozitiv cu numarul episoadelor depresive si orienteaza asupra
nivelului de vulnerabilitate fata de depresie.
1.3 Sistemul dopaminergic
Neuronii DA-ergici sunt regrupati in mai multe cai, acestea avand responsabilitati diferite si anume: calea nigrostriatala, implicata in controlul motilitatii; calea mezolimbica, si mezocorticala cu rol important in aparitia tulburarilor psihotice si a efectelor terapeutice determinate de substantelor antipsihotice; calea tuberoinfundibulara cu rol in reglarea secretiei hormonilor hipofizari si mai ales a prolactinei (12). Receptorii DA-ergici sunt de tip 1 (D1, D5) si de tip 2 (D2, D3, D4). Ipoteza DA-ergica in depresie a fost sugerata indirect prin observarea efectelor antidepresive modeste induse de L-dopa, iar ulterior de studiile care au evaluat eficacitatea agonistilor receptorilor DA-ergici (7).
1.4 Rolul axei hipotalamo-hipofizo-adrenergice
O alta dimensiune a vulnerabilitatii biologice in depresie
este cea corelata cu raspunsul neuroendocrin. Acesta este mediat prin axa
hipotalamo-hipofizo-adrenergica (HHA). Evenimentele biologice, care au loc de-a
lungul acestei axe, se desfasoara in cascada si ele implica participarea 5-HT si
NA, care actioneaza la nivel hipotalamic asupra nucleilor paraventriculari
(PV), cu eliberarea in sistemul porthipofizar a corticotropin-releasing hormone
(CRH) (14), care actioneaza asupra receptorilor CRH din adenohipofiza.
Raspunsul acesteia consta in eliberarea de ACTH care stimuleaza eliberarea
glucocorticoizilor (GC) la nivelul cortexului adrenergic. Sinergic,
vasopresina, care este cosecretorie de CRH, stimuleaza si ea in situatie de
stress receptorii CRH adenohipofizari. Aceasta are drept consecinta o eliberare
crescuta de ACTH, vasopresina devenind in felul acesta un mesager secund al
eliberarii finale de GC. Corelarea anomaliilor axei HHA cu depresia este
cunoscuta de mai mult timp si au fost numeroase raportari ale unui nivel
crescut de cortizol in aceasta tulburare. Doua ipoteze sunt in prezent studiate
cu privire la hiperactivitatea HHA in depresie si anume:
- un nivel central crescut de CRH prin hiperactivitatea HHA (15);
- modificari prin feedback negativ ale CRH hipofizar si ale receptorilor GC
centrali (16).
Pornind de la aceste ipoteze, s-a estimat ca stabilizarea axei HHA trebuie
privita ca o potentiala metoda de tratament in depresie (14), ceea ce presupune
descoperirea de noi potentiale situsuri pe care sa actioneze noile substante
antidepresive, cum ar fi antagonistii de GC, inhibitorii sintezei de cortizol,
antagonistii de CRH sau vasopresina. Pe aceasta linie, cele mai importante
progrese s-au realizat in studiul GC si al receptorilor acestora. Astfel, la
nivel cerebral, s-au identificat 2 tipuri de receptori:
- receptorii mineralcorticoizi (MR) sau tip I, care sunt localizati in hipocamp
si sunt responsabili de controlul bazal al axei HHA;
- receptorii glucocorticoizi (GR) sau tip II, situati in adenohipofiza,care
controleaza mecanismele de feedback pe axa HHA.
Este de retinut localizarea si implicarea functionala a acestor receptori atat
in ceea ce priveste reactivitatea axei HHA, cat si in domeniul terapeutic al
neuroprotectiei. Cercetarile neuroendocrine din ultimii ani au evidentiat ca
disfunctia axei HHA are un rol important in debutul depresiei. Tulburarea
functionalitatii receptorilor corticosteroizi, ca si hiperactivitatea
neuropeptidelor hipotalamice, cum ar fi CRH si vasopresina, sunt considerate ca
factori importanti pentru evolutia si persistenta simptomelor depresive. Din
aceasta cauza, o atentie speciala este acordata noilor substante antidepresive,
care influenteaza activitatea intregului sistem HHA. Acest fapt este argumentat
de existenta unor observatii privind normalizarea activitatii axei HHA dupa
administrarea de antidepresive. De asemenea, exista observatia (17) ca la
pacientii care raspund clinic la antidepresive, dar care au o crestere
substantiala a cortizolemiei la testul combinat dexametazona/CRH, exista un
risc crescut la recadere in urmatoarele 6 luni.
1.5 Rolul axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene
Coexistenta depresiei cu hipotiroidismul este cunoscuta de mai mult timp si este stiut ca multi pacienti prezinta manifestari clinice, care sugereaza aceasta asociere (stari disforice, apatie, fatigabilitate, tulburari de atentie si memorie (18). De altfel, Jackson (1998) a descris frecvente anomalii functionale ale axei tiroidiene, cu toate ca nivelul circulant al hormonilor tiroidieni era normal. Din aceasta cauza, in depresie, se recomanda ca functia tiroidiana sa fie mereu evaluata. Atunci cand pacientii cu depresie au o functie tiroidiana normala si exista rezistenta la tratamentul cu antidepresive, trebuie sa se asocieze si administrarea de hormoni tiroidieni, situatie in care cca 25% din cazuri beneficiaza pozitiv de aceasta asociere. Normalizarea functiei tiroidiene dupa utilizarea antidepresivelor poate fi determinata de conversia tiroxinei (T4) in triiodothironina (T3) la nivel cerebral (19), ceea ce are efecte directe asupra TRH din neuronii hipotalamici (18).
1.6 Rolul citokinelor
Īn mod traditional, depresia este asociata cu o crestere a
susceptibilitatii la infectii si neoplazie. In acest sens, sunt date clinice si
experimentale, care au sugerat ca exista o activare imunitara si, in special, o
hipersecretie de citokine (de ex., interleukina-6, interleukina-1,
a-interferonul) atat in debutul, cat si in perioada de evolutie a depresiei
(20, 21). Acest fenomen se coreleaza si cu existenta unei hiperactivitati a axei
HHA, observatie care a determinat formularea urmatoarelor ipoteze:
- hipersecretia de citokine este un mecanism prin care stressul induce depresia
(22, 23);
- citokinele activeaza astrocitele si celulele microgliale, care la randul lor
produc citokine prin mecanism feedback;
- citokinele stimuleaza axa HHA, cresc nivelul CRH si perturba functionalitatea
receptorilor GC;
- NA, 5-HT si DA sunt puternic influentate de citokine via prostaglandine;
- citokinele perturba metabolismul monoaminelor in arii cerebrale de maxima
importanta pentru depresie si cognitie (hipocampul si hipotalamusul);
- citokinele induc un sindrom de tipul "comportament maladiv",
caracterizat prin simptome (anhedonie, fatigabilitate, tulburari de atentie,
inapetenta, tulburari hipnice, izolare sociala), care se suprapun celor din
depresie (24).
1.7 Implicarea hipocampului
Majoritatea cercetarilor au evidentiat o vulnerabilitate speciala a neuronilor hipocampici din aria CA3, determinata de cresterea nivelului GC. Exista deja observatii, care au evidentiat faptul ca, sub actiunea unui stress cronic si a unei hipercortizolemii persistente, se produce o scadere de volum a hipocampului, fenomen evidentiat prin studii de neuroimagistica si in depresie (25,26). Raspunsul neuronilor hipocampici la actiunea stressului cronic a sugerat ideea ca aceasta structura anatomica, sub actiunea stressului, GC, aminoacizilor excitatori si al receptorilor NMDA, suporta un "fenomen de reorganizare si remodelare". Atrofia ariei CA3 din hipocamp indusa de stress este interpretata ca un raspuns adaptativ la actiunea cronica a stressului in sine si a GC in fapt, proces care poate fi prevenit prin facilitarea recaptarii 5-HT si care are drept consecinta realizarea neuroprotectiei (de ex., prin administrare de tianeptina).
2. Dimensiunea psihofarmacologica actuala a depresiei
Tratamentul farmacologic al depresiei a cunoscut, poate, cea
mai spectaculoasa evolutie, si, din aceasta cauza, studiul antidepresivelor
reprezinta in prezent un domeniu prioritar al psihofarmacologiei. Descoperirea
antidepresivelor triciclice (ADT) a facilitat posibilitatea abordarii
farmacologice a depresiei, in functie de intensitatea si particularitatile
clinice ale acesteia. Aceste substante, apreciate initial ca o solutie
terapeutica, au permis, cu timpul, constatarea unor evolutii clinice
diferentiate, ajungandu-se la nominalizarea unor forme de depresie, ca fiind cu
evolutie cronica sau cu rezistenta farmacologica. De asemenea, administrarea
acestor substante a sugerat implicarea unor neurotransmitatori si a unor
mecanisme de neuroreglare in etiopatogenia depresiei. Dar, experienta clinica
ulterioara a evidentiat, pe langa efectele clinice pozitive, si aparitia unor
efecte secundare, uneori, severe. Din aceasta cauza, progresiv atentia a fost
orientata asupra depistarii unor noi substante caracterizate prin efecte
antidepresive crescute, viteza mai mare de instalare a acestor efecte si
siguranta maxima in administrare. Totusi, ADT s-au dovedit a fi superioare
placebo in tratamentul depresiei, iar in prezent exista o experienta suficient
de larga in utilizarea lor, nu numai in spectrul depresiv, dar si in alte
conditii psihiatrice sau nonpsihiatrice. Mai mult, aceste substante sunt de
referinta in realizarea unor studii comparative cu noile clase de
antidepresive. Din cauza insatisfactiilor terapeutice si mai ales a efectele
secundare ale ADT, au aparut antidepresivele cvadriciclice, iar ulterior
inhibitorii specifici ai recaptarii serotoninei (ISRS), antagonistii specifici
de serotonina si noradrenalina (NaSSA) si inhibitorii specifici ai recaptarii
de noradrenalina (IRNS). Aparitia ISRS a fost un progres in psihofarmacologie,
aceste substante, prin efectele clinice, siguranta, tolerabilitate, complianta
terapeutica si raport cost/eficienta superioare ADT, s-au impus relativ rapid
ca medicatie de linie intai in tratamentul depresiei. Totusi ISRS, prin
mecanismul specific de actiune, nu se bucura de reputatia unor substante cu o
ridicata specificitate si selectivitate, ceea ce explica de ce, uneori, viteza
de instalare a efectului antidepresiv este similara ADT si de ce ele determina
aparitia unor efecte secundare (de ex., tulburari digestive, disfunctie
sexuala, crestere in greutate), care scad complianta terapeutica. Prin ISRS,
s-a dezvoltat in psihofarmacologie conceptul de "doza flexibila",
concept corelabil cu tipul de tulburare, careia ii este adresata substanta
respectiva (vezi paraxetina-Seroxat).
Aparitia substantelor antidepresive moderne cu mecanism de actiune dual (NaSSA)
a fost impusa - pe de o parte - de necesitatea instalarii rapide a efectului
antidepresiv, iar - pe de alta parte - pentru realizarea unei mai bune
sigurante si tolerante in administrare (vezi mirtazapina-Remeron).
Aceasta specificitate si ultraselectivitate de actiune se reflecta intr-un
profil de toleranta bun, debut si eficacitate de actiune superioare,
administrare facila si un nivel optim de complianta. De asemenea, in contrast
cu ISRS sau ISRN, mirtazapina (Remeron) nu determina efecte stimulatorii ale NA
si 5-HT la nivelul hormonilor hipofizari insa o inhibitie acuta a secretiei de
cortizol a fost evidentiata la o doza unica de 15 mg la subiectii sanatosi.
Aceasta inhibitie acuta a secretiei de cortizol prin mirtazapina se pare ca
este o consecinta a antagonismului receptorilor 5-HT2. Acest antidepresiv,
blocand receptorii a-2, creste eliberarea de NA si faciliteaza neurotransmisia
5-HT-ergica in special la nivel hipocampic (27). O serie de studii
farmacoclinice comparative, ca de ex., mirtazapina (Remeron) vs amitriptilina,
mirtazapina vs clomipramina, au evidentiat o eficacitate clinica similara, dar
cu avantaj net la nivelul efectelor secundare si compliantei terapeutice pentru
mirtazapina. Superioritatea mirtazapinei rezulta si din alte studii
comparative, cum ar fi mirtazapina vs. fluoxetina sau mirtazapina vs
paroxetina, in sensul reducerii nivelului anxietatii, insomniei si a agitatiei
depresive inca dupa prima saptamana de tratament cu antidepresivul dual, pentru
ca eficacitatea lor sa devina egala in tratamentul pe termen mediu. Mecanismul
psihofarmacologic de actiune al mirtazapinei va determina, probabil, in timp si
extensia recomandarilor lui terapeutice. De asemenea, ramane de evaluat locul
antidepresivelor duale in tratamentul depresiei rezistente.
Concluzie
Cunoasterea depresiei, atat in ceea ce priveste bazele ei neurobiologice, cat si al profilului terapeutic a realizat progrese remarcabile. Sunt suficiente argumente in favoarea implicarii unor structuri si circuite anatomofunctionale, al monoaminelor, citokinelor si axei HHA. Īn acest context, aceasta tulburare trebuie analizata integrativ, multidimensional, iar interventiile farmacologice trebuie sa realizeze abiectivele unei "terapii etiopatogenice".
BIBLIOGRAFIE:
1. Soares JC, Mann JJ - The Functional Neuroanatomy of Mood
Disorders. J Psychiat Res, 1997, 3 1:393-432.
2. Coppen A - The biochemistry of affective disorders. 1967 Brit J Psychiat,
113:1237-1264.
3. Delgano PL si colab. - Serotonin and the neurobiology of depression: effects
of tryptophan depletion in drug free depressed patients, Arch Gen Psychiat,
1994, 51:865-74
4. Berman RM si colab. - Transient depressive relapse induced by catecholamine
depletion : potential phenotypic vulnerability marker? Arch Gen Psychiat, 1999,
56:395-403.
5. Stahl SM - The selective serotonin reuptake inhibitors. In: Stahl SM,
Psychopharmacology of Antidepressants. Martin Dunitz, London, 1997, 39-60.
6. Anand A - Norepinephrine dysfunction in depression. J Clin Psychiat, 2000,
61 (Suppl 10) :16-24.
7. Jimerson DC - Role of dopamine mechanism in the affective disorders. In:
Psychopharmacology, The third generation of progress. Raven Press, New York,
1987, p. 505-511.
8. Racagni G si colab. - Physiology to functionality: the brain and
neurotransmitter activity. Int Clin Psychopharmacol, 1999, 14 (Suppl. 1):S3-7.
9. Maes M si colab. - The serotonin hypothesis of major depression. In: Bloom
FF, Kupfer DJ, Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress New York,
NY; Raven Press, 1995, 933-944.
10. Duval F si colab. - Psychiatric research and treatment. Serotoninergic and
noradrenergic function in depression: clinical correlates. Dialogues in
Clinical neuroscience, 2000, 2 :299.
11. Malone KM si colab. - Prolactin response to fenfluramine and suicide
lethality in major depression. Am J Psychiat, 1996, 168:324-329.
12. Leonard BE - Neuropharmacology of antidepressants that modifz central
noradrenergic and serotonergic function: a short review. Hum Psychopharmacol
Clin Exp, 1999, 14 :75-81.
13. Valdivieso S, Duval F si colab. - Growth hormone response to clonidine and
the cortisol response to dexamethasone in depressive patients. Psychiat Res,
1996, 60:23-32.
14. Dinan TG - Novel approaches to the treatment of depression by modulating
the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Hum Psychopharmacol Clin Exp, 2001,
16:89-93.
15. Nemeroff CB - The corticotropin-releasing factor (CRF) hypothesis of
depression: new findings and new directions. Mol Psychiat, 1996, 1:336-342.
16. Young EA si colab. - Loss of glucocorticoid fast feedback in depression.
Arch Gen Psychiat, 1991, 48:693-699.
17. Zobel AW si colab. - Prediction of medium-term outcome by cortisol response
to the combined dexamethasone-CRH test in patients with remitted depression,
Amer J Psychiat, 1999, 156:949-951.
18. Jackson IM - The thyroid axis and depression. Thyroid, 1998, 8:951-956.
19. Campos-Barros A si colab. - The influence of desipramine on thyroid hormone
metabolism in rat brain. J Pharmacol Exp Ther, 1994, 268:1143-1152.
20. Song C - The interaction between cytokines and neurotransmitters in
depression and stress: possible mechanism of antidepressant treatments. Hum
Psychopharmacol Clin Exp, 2000, 15 :199-211.
21. Maes M - The immunoregulatory effects of antidepressants. Hum
Psychopharmacol Clin Exp, 2001, 16:95-103.
22. Connor TJ, Leonard BE - Depression, stress and immunological activation:
the role of cytokines in depressive disorders. Life Sci, 1998, 62:583-606.
23. Miller AH - The role of the immune system in depression. WPA Bulletin on
Depression, 2000, 4;20:3-6.
24. Dantzer R si colab. - Cytokines and sickness behavior. Ann Aca Sci, 1998,
840:586-590.
25. Bremner JD si colab. - Hippocampal volume reduction in major depression. Am
J Psychiat, 2000, 157:115-118.
26. Sapolsky RM - Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric
disorders. Arch Gen Psychiat, 2000, 57:925-935.
27. Haddjeri N si colab. - Effects of long term treatment with the
alpha2-adrenoreceptor antagonist mirtazapine on 5-HT neurotransmission. Naunyn
Schmied Arch Pharmacol, 1997, 3 55:20-29.
/article.php?story=20030613142017000
|
