CARCINOGENEZA
Cancerul este o situatie caracterizata prin replicarea si cresterea necontrolata a celulelor somatice dintr-un corp.
Agentii cancerigeni pot fi :
- agenti chimici, precum nitrozamina si hidrocarburi aromatice polinucleare;
- agenti biologici, precum hepadenovirusurile si retrovirusurile;
- radiatii ionizante, precum razele X;
- factorii genetici, precum o crestere selectiva.
In mod clar in unele regiuni cancerul este rezultatul actiunii substantelor chimice produse sintetic sau natural. Rolul substantelor chimice xenobiotice in producerea cancerului este denumit carcinogeneza chimica. Este considerat ca fiind aspectul cel mai important si in mod clar acceptat ca fiind cel mai reclamat.
In 1775, Sir Percivall Pott, in timpul domniei regelui George III a observat ca hornurile in Londra au avut o foarte mare incidenta in cancerul de scrot pe care el le-a relatat in urma expunerii la funingine si la gudron la arderea carbunelui bituminos. Doctorul militar, Ludwig Rehn, raporteaza incidenta sporita a cancerului de prostata la muncitorii din industria de coloranti, expusi la extractele chimice din gudronul de carbune; 2-naftilamina a fost prezentata a fi in mare masura responsabila.
2-naftilamina
Alte exemple istorice de carcinogeneza includ observatii ale agentilor cancerigeni din sucul de tutun (1925), expunerea la Ra din lesiile pigmentilor de culoare (1929), fumul de tutun (1929) si de azbest (1969).
Biochimia carcinogenezei
Marea cheltuiala de timp si de bani asupra subiectului in ultimii ani, au condus la o mai buna intelegere a bazelor biochimice si chimice ce determina carcinogeneza. Procesul global pentru producerea (inducerea) cancerului poate fi relativ complex, implicand numeroase etape. Totusi, inb general, se recunoaste ca exista doua etape principale in carcinogeneza, un stadiu initial urmat de un stadiu de promovare (de avansare). Aceste etape sunt in plus subdivizate asa cum se prezinta in fig. 22.13.
Cancerigen final Cancerigeni
chimici sau precursori procancerigeni
Initierea carcinogenezei se poate produce prin reactia speciilor ADN reactive cu ADN sau prin actiunea unui carcinogen epigenetic care nu reactioneaza cu ADN si este carcinogenic printr-un alt mecanism. Multe specii reactive ale ADN sunt carcinogenic genotoxice din cauza ca ele sunt factori mutageni. Aceste substante reactioneaza ireversibil cu ADN. Ele sunt fie electrofile sau, mai obisnuit, specii in forma electrofila activate metabolic, precum este cazul cu grupa electrofila +CH3 generata din dimetilnitrozamina; este discutata in conditiile mutagenezei de mai sus. Substantele determinate ca fiind necesare metabolic pentru activare sunt denumite procarcinogenice. Substantele - speciile metabolice - responsabile actualmente pentru carcinogeneza sunt numite carcinogeni finali. Unele specii care sunt metaboliti intermediari intre procarcinogeni si carcinogeni finali se numesc carcinogeni primari. Carcinogenii care nu necesita activare biochimica sunt clasificati ca primari sau carcinogenici cu actiune directa. Unele exemple de procarcinogeneza si carcinogeni primari sunt prezente in fig. 22.14.
Multe substante clasificate ca fiind carcinogenici epigenetici sunt promotori (care actioneaza dupa initiere). Manifestarile promotorilor includ cresterea numarului de celule tumorale si descresterea duratei de timp pentru dezvoltarea tumorilor (scurtarea perioadei latente). Promotorul nu initiaza cancerul, nu este electrofil, si nu se leaga de ADN. Exemplul clasic de promotor este o substanta chimica cunoscuta sub numele de decanoyl phorbol acetate”, sau “phorbol myristate acetate” o substanta extrasa din uleiul de porumb.
Agentii de alchilare in carcinogeneza
Substantele chimice carcinogene au, de obicei, capacitatea de a forma legaturi covalente cu macromoleculele vietii. Asemenea legaturi covalente se pot forma cu proteine, peptide, ARN, si ADN. Desi in majoritatea cazurilor legarea este cu alte tipuri de molecule, aductii cu ADN sunt semnificativi in initierea cancerului. Printre speciile care se leaga la ADN in carcinogeneza sunt in principal sunt agenti de alchilare care ataseaza o grupare alchil - precum metil (CH3) sau etil (C2H5) - la ADN. Un tip similar de compus se formeaza cu agentii de arilare care actioneaza prin atasarea unei grupe aril, de exemplu, gruparea fenil (C6H5) la ADN. Asa cum se constata din exemplele prezentate in fig. 22.15, grupele alchil sau aril se ataseaza de atonii de N si O din bazele azotate din ADN. Aceasta alterare in ADN poate initia secventa de evenimente care rezulta in cresterea si replicarea unor celule neoplazice (canceroase). Speciile respective care furnizeaza grupe alchil in alchilare sunt de obicei formate prin activitate metabolica asa cum rezulta din discutarea mutagenezei pentru dimetilnitrozamina.
Testari pentru carcinogeneza
Doar cateva substante chimice au fost stabilite cu certitudine ca fiind carcinogene. Un exemplu bine documentat este clorura de vinil, CH2=CHCl, care este cunoscuta ca fiind cauza unei forme rare de cancer al ficatului la locurile unde persoanele curata autoclavele in care se fabrica industrial PVC-ul. In unele cazuri substantele chimice sunt cunoscute a fi cancerigene prin studiile epidemiologice ale expunerii oamenilor. Animalele sunt folosite pentru a testa carcinogeneza si rezultatele pot fi extrapolate, desi cu multa incertitudine, la oameni.
Testul Bruce Ames
Mutagenitatea foloseste testul Bruce Ames, pentru a deduce canceritatea, in care observatiile sunt facute de restituirea mutantului histidina necesar bacteriei Salmonella inapoi la forma care poate sintetiza propriile sale histidine. Testul face uz de enzimele din tesutul de ficat omogenizat pentru a transforma procarcinogenii potentiali in carcinogeni finali. Histidina necesara bacteriilor este inoculata intr-un mediu care nu contine histidina, astfel incat revenirea la o forma care poate sintetiza histidina bazata pe colonii vizibile care sunt necesare a indica mutagenitatea.
Conform cu Bruce Ames, extinderea testelor efectuate pe animale la care s-a folosit o doza mare de cancerigene conduce la rezultate care nu pot fi valorificate cu acuratete la evaluarea riscurilor de cancer pentru doze mici de chimicale. Rezulta ca folosirea unor doze uriase de chimicale duc la uciderea unui numar mare de celule in corpul organismului care incearca sa le inlocuiasca cu altele noi. Divizarea rapida a celulelor mareste mult probabilitatea mutatiilor care rezulta in cancerul simplu, ca urmare a proliferarii rapide a celulelor, nu genotoxicitatea.
|
