DEXAMETAZONA- date generale
Dexametazona este un glucocorticoid de sinteza cu potenta mare, cu urmatoarea formula chimica: 9-fluoro-16 metilprednisolon.Efectul antiinflamator al unei doze de 0,75 mg de Dexametazona este echivalent cu cel produs de 5 mg de Prednison. Spre deosebire de alti corticosteroizi Dexametazona nu prezinta practic efect de retentie salina. Timpul de injumatatire plasmatic este de 3 ore, are efect de lunga durata(36-54 ore), deprimand continuu functia hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliana ceea ce face ca administrarea de lunga durata sa nu fie recomandabila.
Dexametazona sodiu fosfat es 323i87d te un derivat hidrosolubil, se injecteaza i.v. sau i.m., fiind indicata in cazurile care necesita tratament cortizonic de urgenta. Doza initiala este cuprinsa intre 0,5 si 9 mg/zi (fractionat la 6 ore) in functie de gravitatea situatiei. Dupa obtinerea efectului dorit, se trece la administrarea pe cale orala. Poate fi injectata si local (intraarticular, intralezional) sau se pot realiza infiltratii ale tesuturilor moi. Exista si preparate pentru uz oftalmologic si dermatologic sub forma de solutii sau unguente.
Antiiflamatoarele steroidiene actioneaza primar la nivelul unor receptori intracelulari specifici. Acestia fac parte din familia receptorilor nucleari de care apartin si receptorii pentru hormonii steroizi si tiroidieni, ai vitaminei D si retinoizilor. Au fost descrise doua tipuri de receptori pentru hormonii corticoizi : R de tip 1(pentru mineralocorticoizi) si de tip 2
(pentru glucocorticoizi). Glucocorticoizii actioneza pe ambele tipuri de receptori, pe cand mineralocorticoizii activeaza doar receptorii de tip 1.
Structura acestor receptori a fost partial elucidata. Se considera a fi proteine cu capete N-terminal si C-terminal. Specificitatea lor este conferita de trei domenii functionale: cel de legare a moleculelor de glucocorticoid, domeniul prin care receptorul activate se leaga de AND si domeniul de reglare a transcriptiei.
Receptorii, situati in citoplasma, sunt mentinuti in stare inactiva prin asocierea cu alte trei proteine: 2 proteine de soc termic-HSP90 si HSP70 (heat shock protein) si o proteina din familia imunofilinelor (proteine care leaga agentii imunodepresori de tipul ciclosporinei). HSP90 cudeaza molecula receptoare astfel incat la nivelul regiunii carboxi-terminale complexul glucocorticoid-receptor trece in nucleu si se fixeaza de ADN la nivelul unui situs specific denumit element care raspunde la glucocorticoid (glucocorticoid response element- GRE). Interactiunea cu ADN se datoreste unei portiuni de mijloc a proteinei receptoare care expune doua regiuni cu geometrie tetraedrica; acestea contin 8 molecule de cisteina legate coordinativ cu 2 atomi de zinc(“degete de zinc”). Fixarea de GRE presupune un proces de dimerizare al receptorului si o rearanjare a cromatinei, astfel incat “degetele de zinc” interactioneza la nivelul unui sant major respectiv, unul minor, de pe locusul specific al AND. Se induce transcriptia genica, cu formare de ARNm care va determina sinteza de proteine enzimatice si alte proteine importante pentru metabolismul celular.
Si anume, se sintetizeaza lipocortina care inhiba fosfolipaza A2, enzima ce este responsabila de initierea cascadei metabolice a acidului arahidonic cu formare de prostaglandine , leucotriene , factorul activator
plachetar, ce sunt metaboliti proinflamatori, glucocorticoizii determinand astfel atenuarea inflamatiei. Complexul glucocorticoid-receptori provoaca de asemenea cresterea expresiei unor nucleaze care desfac AND-ul, ceea ce ar putea contribui la apoptoza celulelor limfatice.
Acesti hormoni inhiba in plus expresia ciclooxigenazei tip 2(COX 2), enzima inductibila de catre procesul inflamator si care contribuie la perpetuarea acestuia.
Tot prin inhibare genica , glucocorticoizii duc la scaderea sintezei de colagenaza (enzima ce intervine in liza fibrelor de collagen prin fagocitoza) si de stromalizina (enzima ce degradeaza matricea extracelulara). Sunt reglate in mod negativ si genele ce codeaza citokinele, proteine ale sistemului imun care coordoneaza imunitatea celulara si umorala.
Datorita mecanismului de actiune dependent de legarea de un receptori nuclear, efectele corticosteroizilor se instaleaza lent, cel mai adesea fiind necesare 2-8 ore pentru vizualizarea clinica a acestora.
Glucocorticoizilor le sunt atribuite si efecte relative rapide care sunt atribuite actionarii unor receptori membranari. Dintre acestea exemplificam actiunea de inhibare hipotalamo-hipofizara si de diminuare a captarii glucozei in adipocite.
Efectele cele mai importante ale glucocorticoizilor au ca finalitate mentinerea homeostaziei in conditiile de criza la care este supus organismul. Astfel, ei intervin la nivelul metabolismului glucidic, lipidic si proteic, au efecte mineralocorticoide, efecte limfolitice, antiinflamatorii precum si de deprimare a mecanismelor imune predominant cele imediate.
În cadrul metabolismului glucidic, glucocorticoizii intervin in mentinerea glicemiei fiziologice si asigurarea aprovizionarii creierului cu glucoza. În acest sens, farmaconii din grupa hidrocortizonului, stimuleaza neoglucogeneza pe seama aminoacizilor, inhiba utilizarea glucozei in tesuturi si stimuleaza formarea glicogenului la nivelul ficatului si mai putin in muschi, prin stimularea activitatii glicogensintetazei.
La nivelul metabolismului lipidic, glucocorticoizii stimuleaza lipoliza prin favorizarea desfacerii trigliceridelor din tesutul adipos sub influenta catecolaminelor, glucagonului, hormonului de crestere si hormonilor tiroidieni. Prin stimularea secretiei de insulina, ce va determina si o hiperglicemie, favorizeaza lipogeneza si favorizeaza depunerea de grasimi. Cantitati mari de glucocorticoizi provoaca o redistribuire caracteristica a tesutului adipos- depunere tronculara, la nivelul fetei si gatului a grasimilor ( sindromul Cushing ).
Glucocorticoizii stimuleaza de asemenea catabolismul proteic la nivelul muschilor, oaselor, pielii, tesutului conjunctiv si limfoid. La nivel hepatic este stimulata in schimb sinteza proteica.
La administrarea de glucocorticoizi se produc si efecte de tip mineralocorticoid: se produce retentie de apa si sare, o eliminare urinara crescuta de potasiu si protoni.
La administrarea de cantitati mari de glucocorticoizi se obtin efecte limfolitice (lucru speculat in tratamentul leucemiilor si limfoamelor) determinand limfopenie, scaderea numarului monocitelor, eozinofilelor si bazofilelor, dar si o crestere a numarului neutrofilelor si hematiilor, cu cresterea consecutiva a valorii hemoglobinei serice.
În cadrul sistemului imun, glucocorticoizii deprima mecanismele acestuia si predominant ale imunitatii imediate. Este inhibata eliberarea
de catre limfocitele T activate a interleukinei 2, inhiband astfel activitatea acesteia de stimulare a limfocitelor T si a limfocitelor T citotoxice. Este inhibata de asemenea eliberarea de interleukina 1, a factorului de necroza tumorala de catre monocite. La doze mari este influentata negativ si secretia de anticorpi.
Efectele adverse ale glucocorticoizilor sunt redutabile mai ales daca acestia sunt folositi pe o durata indelungata sau sunt folositi in doze excesive. Dintre acestea mentionam favorizarea osteoporozei, a ulcerului gastroduodenal, intarzierea cresterii la copii, miopatia cortizonica, scaderea capacitatii de aparare fata de infectii, dezvoltarea unui diabet steroidic de novo sau activarea unui diabet latent, tulburari ale pielii, glaucomul cortizonic. Tratamentul cu glucocorticoizi poate declansa o insuficienta corticosuprarenaliana iatrogena acuta sau simptome de tip Cushing. Se mai adauga aici si efectele de tip mineralocorticoid cu retentie hidrosalina, hipokalemie, hipertensiune arteriala.
Glucocorticoizii sunt folositi ca medicatie de substitutie si ca agenti farmacologici intr-o serie de afectiuni mai ales pentru proprietatile lor antiinflamatorii si antialergice. Inhibarea inflamatiei survine prin activitatea lor in toate fazele acesteia: faza exudativa, necrotica si proliferativa. Se acumuleaza in tesutul inflamat, inhiba migrarea leucocitelor si procesul de fagocitoza, stabilizeaza capilarele si impiedica permeabilizarea lor, diminueaza formarea edemului local si mentin reactivitatea vaselor la
catecolamine. În fazele tarzii ale inflamatiei fenomenele de regenerare sunt intarziate- numarul fibroblastilor este redus, scade proliferarea lor, depunerea de colagen este saraca, proliferarea capilarelor este limitata.
|
