FACTORI TERATOGENI

FACTORI TERATOGENI

Figura. nr.1 . Perioadele critice ale organelor si sistemelor în decursul dezvoltarii prenatale. In hasuri: perioadele de maxima sensibilitate; în alb: perioade cu sensibilitate mai mica la agentii teratogeni (Andronescu).

III. 1. Factori teratogeni genetici

Dintre factorii teratogeni, cei genetici duc la aparitia de malformatii ereditare ca rezultat al unor mecanisme biochimice la nivel subcelular sau la nivelul tesuturilor. Unele malformatii pot fi asemanatoare cu cele cauzate de factorii externi, acestea din urma nefiind însa transmisibile.

Anomaliile cromozomale pot fi numerice sau structurale.

III. 1. 1. Anomalii cromozomiale numerice

Anomaliile cromozomiale de tip numeric pot fi aneuploidii, care constau în devieri în plus sau în minus de la numărul de 46 cromozomi 818b114i sau poliploidii ce prezintă mai multe garnituri haploide.

III. 1. 1. A. Aneuploidii

Modificarile cromozomiale numerice au la baza, în cele mai multe cazuri, fenomenul de nondisjunctie cromozomală care poate avea loc atât în timpul gametogenezei cat si în primele stadii ale clivării zigotului. Nondisjunctia poate avea loc în timpul primei diviziuni, al celei de a doua sau în ambele diviziuni ale meiozei si are ca rezultat gameti neechilibrati genetic; unii prezinta doi sau mai multi cromozomi omologi iar din altii lipsesc cromozomii unor perechi. Când fenomenul vizeaza cromozomii sexuali, gametii anormali rezultati determina aneuploidiile gonozomale.

Daca nondisjunctia se produce în timpul primei diviziuni a meiozei ,perechea de cromozomi omologi poate trece la una din celulele fiice . Prin fecundare rezulta gameti care pot contine 47 cromozomi (trisomia) respectiv 45 cromozomi (monosomia).

Daca nondisjunctia are loc în timpul celei de a doua diviziuni a meiozei, ea poate genera tipuri de gameti XX, YY, Y, X, O (pentru sexul masculin) si XX, X, O (pentru sexul feminin), care pot produce mai multe combinatii genotipice.

Combinatiile posibile ale gametilor rezultati în urma nondisjunctiei cromozomale de la nivelul unei diviziuni a meiozei sunt redate în tabelul numărul nr.1.

Combinatii posibile ale gametilor Tabelul nr. 1

Uneori nondisjunctia poate avea loc în timpul ambelor diviziuni ale meiozei; gametii neechilibrati rezultati pot prezenta numeroase combinatii (Chita). Combinatiile posibile ale gametilor rezultati în urma nondisjunctiei cromozomale de la nivelul ambelor diviziuni ale meiozei sunt:

Combinatii posibile ale gametilor Tabelul nr. 2

Se pare ca exista o corelatie între separarea timpurie sau târzie a cromozomilor, rata nondisjunctiei cromozomale si tipul aneuploidiilor.

Aneuploidiile pot fi de tip hiperdiploid (trisomii) sau de tip hipodiploid (monosomii). Aceste defecte numerice pot interesa atât autosomii cât si cromozomii sexuali.

III. 1. 1. B. Poliploidii

Poliploidiile conduc la avorturi spontane; cea mai frecventa fiind triploidia (69 cromozomi). Poliploidia are ca mecanisme fie lipsa de separare a globulului polar secundar de ovocit II, fie fecundarea simultană a ovocitului II de catre doua spermii.

III. 1.2. Anomalii cromozomiale de structura

Anomaliile cromozomiale de structura se produc prin fracturarea cromozomilor sub actiunea agentilor exogeni (virusuri, radiatii, agenti chimioterapici). Anomalia rezultata depinde de ceea ce se petrece cu piesele dislocate, putând fi urmarea unui proces de: translocatie, deletie, cromozom în "inel", duplicatie, inversie, isocromozom.

III. 2. Factori teratogeni exogeni

Actiunea factorilor teratogeni externi Tabelul nr. 3

În ultimele decade este recunoscuta cresterea ratei avorturilor spontane si a malform atiilor congenitale determinate de factorii de mediu (Raff R.).

III.3. Etiologia avortului spontan

Cauze materne generale

Afectiuni ale sistemului nervos

declansarea contractiilor uterine.

Afectiuni ale sistemului endocrin

Insuficienta estrogenică, Insuficienta progestativă, Insuficienta globală,   Hiperandrogenia

întreruperea sarcinii în procentaj de 30 - 35%.

Afectiuni ale sistemului hematopaetic

Anemiile cronice

produc avortul prin moartea embrionului sau fătului datorită hipoxiei

Purpura hemoragică

hemoragii placentare

Incompatibilitatea factorului RH

moartea produsului de conceptie printr-un conflict grav anticorp-antigen;   avort repetat.

Afectiuni ale aparatului respirator

Afectiunile uterine responsabile de aparitia    avortului spontan sunt: anomaliile anatomice ale uterului, endomtritele, incontinenta cervicoistmică, modificări anatomice ale miometrului.

Anomaliile uterine congenitale, cum ar fi uterul septat, uterul bicorn, sunt asociate cu avorturile spontane precoce, datorită vascularizatiei deficitare către produsul de conceptie când nidatia se face la nivelul septului sau datorită iincontinentei cervicoistmice frecvent asociate cu aceste anomalii.

Anomaliile uterine dobândite, cum ar fi sinechia uterină, se caracterizează prin obliterarea cavitătii uterine secundare tesutului de fibroză care se formează, dezvoltarea embrionului fiind imposibilă datorită endometrului atrofic care înconjoară aceste aderente.

Endometritele împiedică nidare si dezvoltarea oului grefat.

Incontinenta cervicoistmică congenitală sau secundară unor avorturi sau nasteri anterioare determină deschiderea cavitătii uterine, ruperea membranelor si expulzia produsului de conceptie.

Modificările anatomice ale miometrului (fibromul, insuficienta dezvoltare a miometrului) pot determina fie anomalii în dezvoltarea oului prin compresiune si lipsa extensibilitătii, fie o excitabilitate crescută prin distensie.

Afectiunile anexiale care pot determina aparitia avortului sunt: inflamatiile anexiale sau tumorile anexiale.

Cauzele generale materne responsabile de aparitia avortului sunt: bolile infectioase, bolile endocrine materne, factorii imunologici.

Bolile infectioase determină întreruperea sarcinii prin: moartea produsului de conceptie, leziuni placentare sau ale mucoasei uterine, hipertermie. În sarcină, infectia pe cale ascendentă a cavitătii uterine se întâlneste de obicei în trimestrul mijlociu si numai rareori în primele săptămâni de gestatie.

Istmul uterin realizează în primul trimestru de sarcină o separare anatomică si histologică a cavitătii uterine fată de canalul endocervical, împiedicând astfel invazia către flora microbiană cervicală a unei sarcini normal inserate. Între săptămâna a 12-a si a 18-a de gestatie, prin expansiunea si reducerea în înăltime a istmului, membranele placentare pot fi plasate în apropierea sursei de infectie facilitând astfel propagarea germenilor microbieni.

Infectiile duc la aparitia avortului, fie pe cale ascendentă (mycoplasma hominis, ureoplasma urealyticum, strptococi grup b, escherichia coli), fie pe cale hematogenă (parvovirusul, virusul varicelo-zosterian, virusul rubeolei, toxoplasma gondii, virusul herpetic, treponema palidum, listeria monocytogenes, chlamydia trachomatis, mycoplasma hominis).

Bolile endocrine materne responsabile de aparitia vaortului sunt: disfunctii tiroidiene, diabetul, hipergonadismul, disfunctii ale glandelor suprarenale.

Deficienta tiroidiană (hipotiroidia) sau excesul hormonilor tiroidieni (hipertiroidia) pot fi responsabile, în anumite cazuri, de avorturile repetate.

În ceea ce priveste diabetul există încă controverse cu privire la rolul diabetului insulino-dependent în aparitia avortului spontan. Unele cercetări evidentiază faptul că diabetul nu este o cauză de avort spontan precoce. Alti autori sunt de părere că diabetul creste riscul de avort spontan.

Hiperandrogenismul matern este o cauză rară de avort. Hipersecretia androgenică produce o disfunctie de corp galben.

Sindromul ovarelor polichistice caracterizat printr-o hipersecretie de LH are un efect negativ asupra corpului galben, avorturile spontane apărând mult mai frecvent la pacientele cu această afectiune.

Posibilitatea unei respingeri imunologice a produsului de conceptie este o explicatie din ce în ce mai frecvent utilizată în special în cazul avorturilor spontane recurente (Kliman).

Sunt două mecanisme care pot explica avortul imunologic: mecanismul autoimun si mecanismul alogenic. Mecanismul autoimun este mecanismul prin care un răspuns celular sau umoral este directionatîmpotriva unei tinte de la nivelul gazdei. Anticorpii antifosfolipidici (anticorpii lupici anticoagulanti, anticorpii anticardiolipinici, anticorpii ce determină rezultate fals pozitive la testele pentru sifilis) actionează asupra trombocitelor si endoteliului vascular determinând distrugerea vasculară, tromboză, distructie placentară urmată de avort si moarte fetală.

Mecanismul alogenic consideră că embrionul uman este un transplant alogenic care este tolerat de mamă datorită unor mecanisme care împiedică respingerea fetală. Aceste mecanisme sunt: factorii de histocompatibilitate, factorii blocanti circulanti, factorii supresori locali, anticorpii antileucocitotoxici materni sau antipaterni. În avortul spontan recurent este posibil ca aceste mecanisme să fie dezorganizate astfel încât mecanismul de rejet de grefă să rămână activ.

În procesul normal de placentatie ia parte un mecanism imun ce blochează răspunsul imun matern ce tinde să respingă trrespingă trofoblastul invaziv partial non-self (Fainberg 1991, Sibai 2000). Când acest mecanism reuseste se instalează toleranta imunologică cu progresia normală a sarcinii. Când mecanismul nu reuseste se ajunge la avort spontan iar când nereusita este numai partială se ajunge la preeclampsie/eclampsie si/sau retard al cresterii intrauterine. Majoritatea cazurilor de asa-zisă insuficientă placentară sunt de fapt cazuri de insuficientă vasculară maternă, în care mecanismele de tolerantă imunologică joacă un rol important.

Experimental Cohen si Nedzel au produs avort la cobai prin injectare de antiser de iepure fată de proteinele placentare la cobai. Leziunile microscopice ale placentei sunt similare cu cele întâlnite de obicei în avortul spontan uman. Serul sanguin recoltat de la femeia cu avorturi habituale, dă reactia de precipitare pozitivă cu proteinele placentei la termen, reeditând astfel in vitro fenomenul observat experimental.

După Hertig, 4% din totalitatea avorturilor sunt avorturi habituale. Riscul unui avort spontan creste proportional cu numărul avorturilor anterioare: 20% după un avort, 23% după două avorturi, 26% după trei, etc., independent de vârsta gravidei.