FACTORI TERATOGENI

FACTORI TERATOGENI

Figura. nr.1 . Perioadele critice ale organelor si sistemelor în decursul dezvoltarii prenatale. In hasuri: perioadele de maxima sensibilitate; în alb: perioade cu sensibilitate mai mica la agentii teratogeni (Andronescu).

III. 1. Factori teratogeni genetici

Dintre factorii teratogeni, cei genetici duc la aparitia de malformatii ereditare ca rezultat al unor mecanisme biochimice la nivel subcelular sau la nivelul tesuturilor. Unele malformatii pot fi asemanatoare cu cele cauzate de factorii externi, acestea din urma nefiind însa transmisibile.

Anomaliile cromozomale pot fi numerice sau structurale.

III. 1. 1. Anomalii cromozomiale numerice

Anomaliile cromozomiale de tip numeric pot fi aneuploidii, care constau în devieri în plus sau în minus de la numãrul de 46 cromozomi 818b114i sau poliploidii ce prezintã mai multe garnituri haploide.

III. 1. 1. A. Aneuploidii

Modificarile cromozomiale numerice au la baza, în cele mai multe cazuri, fenomenul de nondisjunctie cromozomalã care poate avea loc atât în timpul gametogenezei cat si în primele stadii ale clivãrii zigotului. Nondisjunctia poate avea loc în timpul primei diviziuni, al celei de a doua sau în ambele diviziuni ale meiozei si are ca rezultat gameti neechilibrati genetic; unii prezinta doi sau mai multi cromozomi omologi iar din altii lipsesc cromozomii unor perechi. Când fenomenul vizeaza cromozomii sexuali, gametii anormali rezultati determina aneuploidiile gonozomale.

Daca nondisjunctia se produce în timpul primei diviziuni a meiozei ,perechea de cromozomi omologi poate trece la una din celulele fiice . Prin fecundare rezulta gameti care pot contine 47 cromozomi (trisomia) respectiv 45 cromozomi (monosomia).

Daca nondisjunctia are loc în timpul celei de a doua diviziuni a meiozei, ea poate genera tipuri de gameti XX, YY, Y, X, O (pentru sexul masculin) si XX, X, O (pentru sexul feminin), care pot produce mai multe combinatii genotipice.

Combinatiile posibile ale gametilor rezultati în urma nondisjunctiei cromozomale de la nivelul unei diviziuni a meiozei sunt redate în tabelul numãrul nr.1.

Combinatii posibile ale gametilor Tabelul nr. 1

Uneori nondisjunctia poate avea loc în timpul ambelor diviziuni ale meiozei; gametii neechilibrati rezultati pot prezenta numeroase combinatii (Chita). Combinatiile posibile ale gametilor rezultati în urma nondisjunctiei cromozomale de la nivelul ambelor diviziuni ale meiozei sunt:

Combinatii posibile ale gametilor Tabelul nr. 2

Se pare ca exista o corelatie între separarea timpurie sau târzie a cromozomilor, rata nondisjunctiei cromozomale si tipul aneuploidiilor.

Aneuploidiile pot fi de tip hiperdiploid (trisomii) sau de tip hipodiploid (monosomii). Aceste defecte numerice pot interesa atât autosomii cât si cromozomii sexuali.

III. 1. 1. B. Poliploidii

Poliploidiile conduc la avorturi spontane; cea mai frecventa fiind triploidia (69 cromozomi). Poliploidia are ca mecanisme fie lipsa de separare a globulului polar secundar de ovocit II, fie fecundarea simultanã a ovocitului II de catre doua spermii.

III. 1.2. Anomalii cromozomiale de structura

Anomaliile cromozomiale de structura se produc prin fracturarea cromozomilor sub actiunea agentilor exogeni (virusuri, radiatii, agenti chimioterapici). Anomalia rezultata depinde de ceea ce se petrece cu piesele dislocate, putând fi urmarea unui proces de: translocatie, deletie, cromozom în "inel", duplicatie, inversie, isocromozom.

III. 2. Factori teratogeni exogeni

Actiunea factorilor teratogeni externi Tabelul nr. 3

În ultimele decade este recunoscuta cresterea ratei avorturilor spontane si a malform atiilor congenitale determinate de factorii de mediu (Raff R.).

III.3. Etiologia avortului spontan

Cauze materne generale

Afectiuni ale sistemului nervos

declansarea contractiilor uterine.

Afectiuni ale sistemului endocrin

Insuficienta estrogenicã, Insuficienta progestativã, Insuficienta globalã,   Hiperandrogenia

întreruperea sarcinii în procentaj de 30 - 35%.

Afectiuni ale sistemului hematopaetic

Anemiile cronice

produc avortul prin moartea embrionului sau fãtului datoritã hipoxiei

Purpura hemoragicã

hemoragii placentare

Incompatibilitatea factorului RH

moartea produsului de conceptie printr-un conflict grav anticorp-antigen;   avort repetat.

Afectiuni ale aparatului respirator

Afectiunile uterine responsabile de aparitia    avortului spontan sunt: anomaliile anatomice ale uterului, endomtritele, incontinenta cervicoistmicã, modificãri anatomice ale miometrului.

Anomaliile uterine congenitale, cum ar fi uterul septat, uterul bicorn, sunt asociate cu avorturile spontane precoce, datoritã vascularizatiei deficitare cãtre produsul de conceptie când nidatia se face la nivelul septului sau datoritã iincontinentei cervicoistmice frecvent asociate cu aceste anomalii.

Anomaliile uterine dobândite, cum ar fi sinechia uterinã, se caracterizeazã prin obliterarea cavitãtii uterine secundare tesutului de fibrozã care se formeazã, dezvoltarea embrionului fiind imposibilã datoritã endometrului atrofic care înconjoarã aceste aderente.

Endometritele împiedicã nidare si dezvoltarea oului grefat.

Incontinenta cervicoistmicã congenitalã sau secundarã unor avorturi sau nasteri anterioare determinã deschiderea cavitãtii uterine, ruperea membranelor si expulzia produsului de conceptie.

Modificãrile anatomice ale miometrului (fibromul, insuficienta dezvoltare a miometrului) pot determina fie anomalii în dezvoltarea oului prin compresiune si lipsa extensibilitãtii, fie o excitabilitate crescutã prin distensie.

Afectiunile anexiale care pot determina aparitia avortului sunt: inflamatiile anexiale sau tumorile anexiale.

Cauzele generale materne responsabile de aparitia avortului sunt: bolile infectioase, bolile endocrine materne, factorii imunologici.

Bolile infectioase determinã întreruperea sarcinii prin: moartea produsului de conceptie, leziuni placentare sau ale mucoasei uterine, hipertermie. În sarcinã, infectia pe cale ascendentã a cavitãtii uterine se întâlneste de obicei în trimestrul mijlociu si numai rareori în primele sãptãmâni de gestatie.

Istmul uterin realizeazã în primul trimestru de sarcinã o separare anatomicã si histologicã a cavitãtii uterine fatã de canalul endocervical, împiedicând astfel invazia cãtre flora microbianã cervicalã a unei sarcini normal inserate. Între sãptãmâna a 12-a si a 18-a de gestatie, prin expansiunea si reducerea în înãltime a istmului, membranele placentare pot fi plasate în apropierea sursei de infectie facilitând astfel propagarea germenilor microbieni.

Infectiile duc la aparitia avortului, fie pe cale ascendentã (mycoplasma hominis, ureoplasma urealyticum, strptococi grup b, escherichia coli), fie pe cale hematogenã (parvovirusul, virusul varicelo-zosterian, virusul rubeolei, toxoplasma gondii, virusul herpetic, treponema palidum, listeria monocytogenes, chlamydia trachomatis, mycoplasma hominis).

Bolile endocrine materne responsabile de aparitia vaortului sunt: disfunctii tiroidiene, diabetul, hipergonadismul, disfunctii ale glandelor suprarenale.

Deficienta tiroidianã (hipotiroidia) sau excesul hormonilor tiroidieni (hipertiroidia) pot fi responsabile, în anumite cazuri, de avorturile repetate.

În ceea ce priveste diabetul existã încã controverse cu privire la rolul diabetului insulino-dependent în aparitia avortului spontan. Unele cercetãri evidentiazã faptul cã diabetul nu este o cauzã de avort spontan precoce. Alti autori sunt de pãrere cã diabetul creste riscul de avort spontan.

Hiperandrogenismul matern este o cauzã rarã de avort. Hipersecretia androgenicã produce o disfunctie de corp galben.

Sindromul ovarelor polichistice caracterizat printr-o hipersecretie de LH are un efect negativ asupra corpului galben, avorturile spontane apãrând mult mai frecvent la pacientele cu aceastã afectiune.

Posibilitatea unei respingeri imunologice a produsului de conceptie este o explicatie din ce în ce mai frecvent utilizatã în special în cazul avorturilor spontane recurente (Kliman).

Sunt douã mecanisme care pot explica avortul imunologic: mecanismul autoimun si mecanismul alogenic. Mecanismul autoimun este mecanismul prin care un rãspuns celular sau umoral este directionatîmpotriva unei tinte de la nivelul gazdei. Anticorpii antifosfolipidici (anticorpii lupici anticoagulanti, anticorpii anticardiolipinici, anticorpii ce determinã rezultate fals pozitive la testele pentru sifilis) actioneazã asupra trombocitelor si endoteliului vascular determinând distrugerea vascularã, trombozã, distructie placentarã urmatã de avort si moarte fetalã.

Mecanismul alogenic considerã cã embrionul uman este un transplant alogenic care este tolerat de mamã datoritã unor mecanisme care împiedicã respingerea fetalã. Aceste mecanisme sunt: factorii de histocompatibilitate, factorii blocanti circulanti, factorii supresori locali, anticorpii antileucocitotoxici materni sau antipaterni. În avortul spontan recurent este posibil ca aceste mecanisme sã fie dezorganizate astfel încât mecanismul de rejet de grefã sã rãmânã activ.

În procesul normal de placentatie ia parte un mecanism imun ce blocheazã rãspunsul imun matern ce tinde sã respingã trrespingã trofoblastul invaziv partial non-self (Fainberg 1991, Sibai 2000). Când acest mecanism reuseste se instaleazã toleranta imunologicã cu progresia normalã a sarcinii. Când mecanismul nu reuseste se ajunge la avort spontan iar când nereusita este numai partialã se ajunge la preeclampsie/eclampsie si/sau retard al cresterii intrauterine. Majoritatea cazurilor de asa-zisã insuficientã placentarã sunt de fapt cazuri de insuficientã vascularã maternã, în care mecanismele de tolerantã imunologicã joacã un rol important.

Experimental Cohen si Nedzel au produs avort la cobai prin injectare de antiser de iepure fatã de proteinele placentare la cobai. Leziunile microscopice ale placentei sunt similare cu cele întâlnite de obicei în avortul spontan uman. Serul sanguin recoltat de la femeia cu avorturi habituale, dã reactia de precipitare pozitivã cu proteinele placentei la termen, reeditând astfel in vitro fenomenul observat experimental.

Dupã Hertig, 4% din totalitatea avorturilor sunt avorturi habituale. Riscul unui avort spontan creste proportional cu numãrul avorturilor anterioare: 20% dupã un avort, 23% dupã douã avorturi, 26% dupã trei, etc., independent de vârsta gravidei.