A

B

Figura 1.1. Incidenta CRC la varste inaintate (A) și tinere (B), in functie de sex, in perioada 1998–2002. Imagine adaptata din articolul cu titlul: Worldwide variations in colorectal cancer (Melissa și colab, 2009).

În SUA, CRC este pe locul patru ca incidenta și pe locul 2 ca mortalitate (Jemal, 2009; Jemal, 2010). În perioada 1998-2002, incidenta CRC in SUA la sexul masculin si feminin a fost de 38,6 si respectiv 28,3 la 100.000 locuitori (Curado, Edwards et al, 2009).

Desi majoritatea ratelor mari de incidenta a CRC in randul barbatilor au fost observate in Europa, America de Nord si Oceania, s-au observat rate inalte si in Asia (Japonia), Pacific (Polinezia) si Israel (fig. 1.1 A). Cresteri notabile ale incidentei cancerului colorectal au fost observate in aceste 3 tari in ultimii ani, cel mai probabil din cauza unor factori de mediu sau a stilului de viata. În Japonia, tara dezvoltata cu o economie puternica, incidenta este ridicata in special in randul barbatilor, este cel mai probabil datorata modificarilor in aportul alimentar, in principal ca urmare a aportului crescut de alimente de tip occidental, care a contribuit la cresterea prevalentei obezitatii (Kuriki, Tajima, 2006; Matsushita, Takahashi et al, 2008).

Cele mai mici rate de incidenta ale CRC au fost observate in India (Nagpur, Poona, si Karunagappally), Oman, Egipt (Gharbiah), Algeria (Setif), si Pakistan (Karachi) (fig. 1.1 B). În aceste tari in curs de dezvoltare, ratele reduse ale incidentei cancerului colorectal pot reflecta o prevalenta mai mica a factorilor de risc cunoscuti.

Cancerul colorectal este singura forma de cancer cu frecventa aproximativ egala la cele doua sexe (Rim, Seeff et al, 2009), insa in zonele cu incidenta crescuta ca America de Nord și Australia și in cele in care incidenta crește rapid 252i83c cum sunt Italia și Japonia, frecventa este mai mare la sexul masculin cu circa 20%. În Europa incidenta CRC era la nivelul anului 2006 de 38,5 la 100.000 locuitori, o analiza comparativa detaliata a incidentei CRC fiind dificila, datorita lipsei unor inregistrari unificate.

Incidenta CRC (1998-2002) in randul barbatilor in Republica Ceha, Japonia, si Slovacia (Fig. 1.1 A) au depasit ratele maxime observate in natiunile dezvoltate, precum Noua Zeelanda, Australia, si Statele Unite ale Americii, la care anterior fusesera reportate cele mai inalte rate de incidenta ale cancerului colorectal.

La femei, cele mai mari rate ale incidentei cancerului colorectal au fost observate in Noua Zeelanda, Australia (Tasmania) si Israel (fig. 1.1 A). Noua Zeelanda si Australia in plus fata de multe alte natiuni dezvoltate din Europa si America de Nord, au avut de-a lungul timpului rate ridicate de incidenta a cancerului colorectal, cel mai probabil ca rezultat al comportamentelor asociate cu urbanizarea. Cu toate acestea, in ultimii ani rata de incidenta a cancerului colorectal la femei a scazut in Noua Zeelanda si s-a stabilizat in Australia (Tasmania), dar a continuat sa creasca in Israel (Center, Jemal 2009).De asemenea au fost observate rate ridicate de cancer colorectal la femei, in Japonia si Singapore, desi ratele pentru femei sunt substantial mai mici decat cele pentru barbati. Incidenta mai scazuta la femei comparativ cu barbatii pot fi legate de diferente ale factorilor comportamentali de risc asociati cu cancerul colorectal, cum ar fi fumatul (Mackay, 2003), si efectele diferite ale obezitatii asupra sexului masculin si feminin (Frezza, 2006). În multe tari, varsta la care femeile incep sa fumeze regulat este cu 20-30 ani mai mare decat pentru barbati.

(A)    (B)

Figura 1.2. Incidenta (A) și mortalitatea (B) cancerului colorectal in Europa la nivelul anului 2006. Imagine adaptata din articolul cu titlul: Cancer incidence in five continents Curado și colab, 2007).

În figura 1.2 A se prezinta date obtinute din mai multe studii europene, folosind rata de incidenta standardizata pe varsta (ASR-W), ca și date despre mortalitatea din cauza CRC (fig. 1.2 B) (Ferlay, Bray et al, 2004; Parkin, Whelan et al, 2005). Se observa ca pentru zonele din interiorul Uniunii Europene variatiile sunt relativ mici (fig. 1.2 A), cu exceptia tarilor nou aderate, avand valori de la 1,0 in provincia in Åland (Finlanda) și Sterea Ellada (Grecia) la circa 2,3 in Principatul de Asturia, regiunile País Vasco (Spania), și Stredné Slovensko (Slovacia).

Ratele mari de incidenta din tarile mai nou dezvoltate sau aflate in tranzitie economica, cum ar fi Republica Ceha si Slovacia si altele din Europa de Est (Republica Moldova), sunt cel mai probabil un rezultat al cresterii prevalentei obezitatii asociate cu 'occidentalizarea', inclusiv cu consumului de alimente bogate in calorii si inactivitatea fizica (Popkin, 2004; Baillie, 2008, Chrzanowska, Koziel et al, 2007; Knai Suhrcke et al, 2007). În plus, prevalenta crescuta a fumatului indicata de ratele mari de mortalitate prin cancer pulmonar, (care s-au observat ca au atins punctul culminant si la o rata mai mare in Republica Ceha si Slovacia, in comparatie cu tari dezvoltate din punct de vedere economic , cum ar fi Statele Unite) poate juca un rol in ratele ridicate cancerului colorectal raportate in aceste tari.

Diferenta de incidenta a CRC intre Romania si Republica Moldova (fig. 1.2 A) se poate explica prin diferentele de dieta date in primul rand de accesul Romaniei la Marea Neagra si la Dunare, aprovizionarea cu fructe si legume de import fiind mult mai facila. În Romania se consuma mai mult peste, aliment cu rol protector (Barros, Xavier et al, 2010; Habermann, Schon et al, 2010; Pot, Geelen et al, 2010; Spencer, Key et al, 2010).

Tari cu cea mai crescuta mortalitate

> 40/100.000 loc (barbati) (ASR-E): Ungaria (54,4), Cehia (51), Slovacia (43,3), Croatia (40,6)

> 20/100.000 loc (femei) (ASR-E): Ungaria (54,4), Slovacia (24,4), Cehia (24,1), Danemarca (24,1), Norvegia (21,4)

Tari cu cea mai scazuta mortalitate

< 20/100.000 loc (barbati) (ASR-E): Albania (7,3), Grecia (15,5), Finlanda (17,9), Elvetia (19,1) Cipru (19,3), Bosnia Herzegovina (19,5)

< 12/100.000 loc (femei) (ASR-E): Albania (9,9), Grecia (10,8), Finlanda (11,3), Elvetia (11,6)

Desi variatiile regionale ale mortalitatii sunt mai estompate, se pot observa unele particularitati. Nivele ridicate ale mortalitatii prin CRC (in perioada 2003-2005) au fost observate in tarile din Europa Centrala si de Est, ca si in Norvegia și Danemarca (tabelul 1.1 A). Rata mortalitatii a fost ridicata in special in Ungaria (54,4), Republica Ceha (51) si Slovacia (43,3), aceste cifre fiind de peste 2 ori mai mari decat media UE (20,4). La celalalt capat al scalei se situeaza regiuni din Finlanda (11,3), Grecia (10,8), si Albania (10,1), unde mortalitatea din cauza cancerului colorectal a fost cea mai mica din Europa (Ferlay, Autier et al, 2006).

În Romania, ratele mortalitatii prin cancer colorectal au crescut cu 2,9% pe an pentru barbati in perioada 1985-2005 și cu 1,5% pe an pentru femei in aceeași perioada (Curado, Edwards, et al, 2007). Studii autohtone (Valean, Petru et al, 2006) arata ca in perioada 1955-59 și 1990-92, mortalitatea in Romania a crescut de la 4,65 la 10,10/100.000 la barbati și de la 4,57 la 7,40/100.000 la femei (fig. 1.3). Între 1998 și 2002, mortalitatea generala prin CRC a continuat sa creasca, ajungand la 19,2/100.000 atat la barbati cat și la femei in 2003 (fig. 1.3). Mortalitatea prin CRC a fost mai crescuta la barbati pana in 1992, dupa care ratele la cele doua sexe au fost aproximativ egale.

Figura 1.3. Mortalitatea prin cancer colorectal in Romania intre anii 1955-2003. Figura adaptata din articolul cu titlul: Trends of Mortality Rates from Gastric Cancer and Colorectal Cancer in Romania, 1955-2003 (Valean, Petru et al, 2006).

În Europa, exista diferente substantiale ale mortalitatii prin cancer colorectal la cele doua sexe (Fig. 1.4). La nivelul anilor 2003-2005, incidenta mortalitatii prin CRC era de 26 decese la 100.000 locuitori pentru sexul masculin, respectiv 16 decese la 100.000 locuitori pentru cel feminin (Eurostat, 2009). Daca se iau in consideratie toate varstele, in aproape toate cazurile mortalitatea prin CRC a fost mai mare la sexul masculin, cu exceptia regiunii Martinica din Franta unde au fost inregistrate mai multe decese in randul sexului feminin (11,3 la 100.000 locuitori comparativ cu 10,6 la 100.000 la sexul masculin).

teste imunochimice – utilizeaza anticorpi fata de secvente ale componentei globinice a hemoglobinei umane. Acestea au rezultate superioare testelor clasice (Levi, Birkenfeld et al, 2010). Exemplu de astfel de teste: OC-Micro™ (Eiken), Hemeselect (SmithKline Diagnostics), BioRapid (Biokit) și Insure (Enterix Inc.).

Testarea ADN din scaun are ca scop fie doar identificarea din scaun a materialului genetic provenit din mucoasa colorectala (colonocite), sau chiar a unor anumite anomalii genetice, putand astfel identifica un eventual proces tumoral cu aceasta localizare (Ransohoff, 2002; Itzkowitz et al, 2007). Mutatiile analizate cuprind atat gene implicate in fazele initiale ale oncogenezei (K-Ras și APC, cat și in cele tardive – mutatiile p53 și BAT26 (Tagore, Lawson et al, 2003). Mai multe date vom prezenta in capitolul dedicat biologiei moleculare a cancerului colorectal.

Polipoze : - Polipoza adenomatoasa familiala

Sindromul Peutz-Jghers

Sindromul Cowden

Sindromul Bonnayan-Ruvalcaba-Riley

Polipoza familiala difuza

Sindroame polipozice mixte ereditare.

Nonpolipoze:- Cancerul colorectal nonpolipozic ereditar

Adenomul colonic izolat si cancerul colorectal

Cancerul colorectal familial

Cancerul familial la evreii Ashkenazi.

Identificarea familiilor cu aceste sindroame moștenite este importanta deoarece permite medicilor sa recomande masuri specifice, cum ar fi screening-ul si alte masuri preventive, de la varste mici, cand procedurile terapeutice sunt eficiente.

Mai multe tipuri de cancer pot fi corelate cu aceste sindroame, deci este important ca pacientii sa verifice in istoricul familial polipi sau orice alt tip de cancer. De asemenea persoanele cu polipi adenomatosi sau cancer, trebuie sa anunte rudele apropiate. Persoanele cu antecedente familiale de polipi sau cancer colorectal ar trebui sa ia in considerare consilierea genetica pentru a realiza arborii genealogici medicali si a determina testele genetice potrivite. Mai multe detalii despre modificarile genetice din aceste sindroame ereditare vor fi oferite in capitolul dedicat bazelor moleculare ale cancerului colorectal.

Polipoza adenomatoasa familiala (FAP) este produsa de mutatii ereditare ale genei APC. Circa 1% din cancerele colorecatle se datoreaza FAP (Levin et al. 2008;Pendergrass et al. 2008). Pacientii afectati dezvolta inca din adolescenta sute sau mii de polipi cu localizare colonica și rectala, care se transforma malign inainte de varsta de 20 de ani (Brosens et al, 2007, Cruz-Correa și Giardiello, 2003). Pana la 40 de ani, aproape toate persoanele cu aceasta afectiune vor dezvolta cancer colorectal, daca nu se aplica chirurgia preventiva (Keller et al, 2001).

Polipoza familiala juvenila. Dupa cum indica numele, aceasta afectiune se caracterizeaza prin polipi juvenili care pot apare in primii 10 ani de viata. Majoritatea polipilor sunt localizati in colon, dar au fost observati si in stomac sau intestinul subtire. Circa o treime din cazuri prezinta agregare familiala. Riscul de cancerizare este de 10-25 %, impunand o monitorizare atenta.

Cancerul colonic ereditar non polipozic (HNPCC). HNPCC, cunoscut de asemenea sub numele de sindromul Lynch, reprezinta aproximativ 3% la 5% din toate cazurile de cancer colorectal. HNPCC poate fi cauzat de mutatii mostenite ale unor gene diferite, care contribuie in mod normal la repararea leziunilor ADN (Cruz-Correa SI Giardiello, 2002).

Sindroamele HNPCC sunt definite prin aparitia cancerului de colon la cel putin 3 rude de gradul I pe parcursul a cel putin doua generatii, inaintea varstei de 50 de ani.

Sindromul Muir-Torre este considerat o varianta a HNPCC si se caracterizeaza prin leziuni sebacee cutanate aparute dupa 40 ani si diverse neoplazii care afecteaza stomacul, endometrul, rinichii, ovarele si vezica urinara (Mercader, 2010).

Femeile cu aceasta afectiune, au de asemenea un risc foarte mare de a dezvolta cancer endometrial (Lecuru et al. 2008). Alte tipuri de cancer asociate cu HNPCC sunt cancerul de ovar, stomac, intestin subtire, pancreas, rinichi, creier, uretere si ducte biliare (Singh 2010; Walsh et al. 2010).

Sindromul Turcot este destul de rar, pacientii avand risc crescut de polipi adenomatosi si cancer colorectal, precum si tumori cerebrale (Lebrun et al, 2007). Exista 2 tipuri de sindrom Turcot: unul poate fi cauzat de modificari genetice similare cu cele observate in FAP, cazurile in care tumorile cerebrale sunt meduloblastoame; celalalt tip cauzat de modificari genetice similare cu cele observate in HNPCC (Agostini et al, 2005; Hegde et al, 2005), in aceste cazuri tumorile cerebrale sunt glioblastoame.

Sindromul Peutz-Jeghers. Persoanele cu aceasta afectiune rara, mostenita prezinta pistrui in jurul gurii (si, uneori, pe maini si picioare) si polipi mari in caile digestive. Pacientii prezinta un risc foarte crescut de cancer colorectal, precum si pentru multe alte tipuri de cancer, care apar de obicei la o varsta mai tanara decat in mod normal (Giardiello șI Trimbath, 2006). Sindromul Peutz-Jeghers a fost recent pus in legatura cu o gena supresoare tumorala de la nivelul cromozomului 19p13.3, care codifica sinteza unei treonin kinaze serice (STK11). Studii recente au sugerat existenta unei legaturi intre polipoza juvenila familiala si mutatiile produse la nivelul SMAD4 de pe cromozomul 18q21.1.

Sindromul Cowden este o afectiune rara caracterizata prin prezenta de polipi hamartomatosi multipli pe piele si mucoase. Transmisia este autozomal dominanta, dar penetranta este incerta deoarece cea mai frecventa manifestare sunt papule cutanate asimptomatice, adesea nerecunoscute. A fost asociata cu cancerele tiroidiene si cancerul mamar la femei (Zhou, Loukola et al, 2002; Heald, Mester et al, 2010).

Concluzii

În etiologia cancerului colorectal sunt implicati atat factori genetici cat și factori legati de mediul inconjurator.

Se pare ca exista multe obstacole in calea tratamentului cancerului colorectal, de la barierele geografice la necesitatea unor costuri suplimentare. În Europa și Australia s-au inregistrat timpi lungi de asteptare de la diagnostic la tratament, iar grupurile minoritare au o probabilitate mai mica sa beneficieze de ingrijiri specifice cancerului. Exista de asemenea probleme cu acordarea serviciilor medicale, cum ar fi numarul insuficient de institutii specializate și medici, de asemenea resursele nu sunt egal distribuite intre tari in functie de populatie și cerere. În spitale exista multe specialitati medicale care pot acorda asistenta pentru acești bolnavi, insa exista un numar insuficient de medici specializati pe managementul cancerului colorectal.

Accesibilitatea la diagnostic și tratament constituie o problema, in special in tarile est-europene, precum Romania. Datorita resurselor publice limitate ce rezulta rezultat in bugete pentru sanatate limitate, trebuie luate decizii dificile cu privire la distributia acestor resurse. În majoritatea cazurilor, pacientii din aceste tari nu au acces la tratamente noi datorita costurilor ridicate, a costurilor de inlocuire a tratamentelor vechi, dar și a lipsei de personal medical calificat. Neinlocuirea la timp a echipamentelor conduce la defectiuni și reparatii incomplete ce determina lipsa de performanta a investigatiilor sau tratamentelor, ce se traduce prin timpi de așteptare mari (in special pentru investigatiile imagistice moderne cum sunt tomografia computerizata și rezonanta magnetica nucleara) și disponibilitate limitata. Implementarea screeningului este dificila datorita costurilor mari, deși ar putea reduce costurile prin prevenirea cancerelor colorectale și evitarea tratamentelor costisitoare ale pacientilor aflati in stadiile III și IV de boala.