FARMACOLOGIE

FARMACOLOGIA este stiinta din domeniul medical care se ocupa cu studiul interrelatiei medicament - organism. Etimologic cuvantul farmacologie deriva de la cuvintele din greaca veche pharmakon medicament, remediu si logos stiinta.

MEDICAMENTUL, dupa OMS, este o substanta sau un produs utilizate pentru studierea unui sistem fiziologic sau a unei stari patologice, in interesul celui caruia i s-a administrat. Medicamentele sunt substante care actioneaza pe sistemele vii, la nivel molecular.

Medicamentul reprezinta un produs natural sau sintetic folosit in tratamentul, atenuarea, vindecarea sau prevenirea unei maladii, a unei stari fizice anormale sau a simptomelor lor, la om sau animal.

RAMURILE FARMACOLOGIEI

Farmacologia moderna cuprinde 6 ramuri principale si anume, 3 ramuri cu caracter fundamental (farmacodinamia, farmacocinetica, farmacotoxicologia) carora le corespund 3 ramuri cu caracter aplicativ (farmacologia clinica, farmacografia, farmacotoxicologia).

Farmacodinamia studiaza actiunile farmacodinamice ale medicamentelor, mecanismele prin care se realizeaza aceste actiuni.

Farmacocinetica studiaza procesele de absorbtie, transport, distributie, metabolizare si eliminare ale medicamentelor.

Farmacotoxicologia studiaza efectele adverse ale medicamentelor, intoxicatiile acute si cronice si modalitatile de tratament.

Farmacografia studiaza regulile de prescriere a medicamentelor in functie de forma farmaceutica, calea si modul de administrare, posologie etc.

Farmacologia clinica sudiaza folosirea practica a datelor de farmacologie la bolnav in functie de afectiune, forma clinica de boala, varsta bolnavului si de alte particularitati.

Farmacoepidemilogia studiaza contraindicatiile si precautiile, cat si bolile iatrogene (boli cu etiologie medicamentoasa) cu mare raspandire. Ea studiaza tipurile si tendintele farmacotoxicologice pe grupe de medicamente, grupe de varsta, zone geografice, evolutia in timp a reactiilor adverse si a intoxicatiilor, elaboreaza masuri pentru impiedicarea aparitiei tulburarilor farmacotoxicologice.

In cadrul farmacoepidemiologiei farmacovigilenta reprezinta activitatea de depistare, examinare, inregistrare, validare si evaluare sistematica a reactiilor adverse la medicamente.

In 1968 s-a infiintat centrul OMS de farmacovigilenta si retele nationale de farmacovigilenta. Centrul OMS de farmcovigilenta primeste de la centrele nationale informatii referitoare la reactiile adverse ale medicamentelor pe fise de raportare, prelucreaza informatiile si intocmeste rapoarte care sunt trimise periodic la centrele nationale, fara nici o recomandare. Hotararea finala asupra pastrarii sau indepartarii unui medicament din terapeutica este luata de comisiile nationale de specialitate.

Sistemul de farmacovigilenta din Romania este format din:

-Agentia nationala a medicamentului,

-Centrele de referinta de la nivelul rectoratelor,

-Nuclee de farmacovigilenta in clinicile universitare si spitalele judetene.

La activitatea de farmacovigilenta participa medici, farmacisti, personalul tehnic ajutator.

Farmacognozia studiaza originea medicamentelor. Materiile prime medicamentoase se mai numesc droguri si sunt de origine minerala, vegetala, animala si sintetica.

In prezent se dezvolta noi ramuri ale farmacologiei:

-Farmacodinamia fundamentalp biochimica - studiaza locul si mecanismul ctiunii medicamentului la nivel celular si molecular biochimic.

-Farmacogenetica - studiaza influentele variabilitatii genetice asupra compotamenului farmacodinamic si farmacocinetic al medicamentului.

-Psihofarmacologia - studiaza influentele medicamenului asupra psihicului.

-Imunofarmacologia - studiaza influentele medicamentului asupra sistemului imunitar al organismului.

-Farmacocibernetica - studiaza nteractiunile medicamentelor cu mecanismele de reglare cibernetica de tip feed-back a organismului.

-Cronofarmacologie - studiaza influentele bioritmurilor (bioritm circadian sau nictemeral - nictemerul are 24 ore, biorit mensual - lunar) asupra efectelor medicamentului.

-Farmacologia clinica neonatologica si pediatrica studiaza particularitatile farmacologice la nou nascut si asupra organismului in crestere, sanatos sau bolnav.

-Gerontofarmacologia - studiaza particularitatile actiunii medicamentelor la varstnici.

-Farmacoeconomia evalueaza costul tratamentului medicamentos avand drept scop analiza raportului cost/eficacitate si beneficiu/cost.

Dupa etapele de obtinere a unui medicament nou farmacologia are urmatoarele ramuri:

-Farmalogia experimentala pe animal,

-Farmacologia experimentala clinica,

-Farmacoterapia - introducerea unui medicament nou se face numai dupa inregistrarea oficiala si autorizarea fabricarii. 919f56j

Farmacologia se clasifica si in:

-Farmacologie generala cuprinde generalitati privind mecanismul de actiune, farmacocinetica, factorii ce pot influenta actiunea medicamentelor.

-Farmacologia speciala - studiaza clasele de medicamente in functie de actiunea lor terapeutica.

DENUMIREA MEDICAMENTELOR

Denumirea chimica este legata de structura chimica a substantei medicamentoase. Deobicei este prea complicata pentru a fi folosita in practica .Medicamentele cu structurea chimica simpla sunt prescrise cu denumirea chimica: sulfat de magneziu, carbonat de calciu.

a b si g Subunitatile cuprind locuri de legare pentru GTP si activitate ATP-azica.

Formarea complexului agonist- proteina receptoare comanda schimbul GDP-GTP la nivelul subunitatii a, cu disocierea consecutiva a subunitatii a de subunitatile b g Ca urmare sunt activate anumite enzime efectoare (adenililciclaza, fosfolipaza C, fosfolipaza A ), cu punerea in functiune a sistemelor mesager secunde (AMP_C, IP , DAG/Ca , prostanoizi) sau cu modificarea permeabilitatii unor canale ionice membranare (ale Ca sau K ). Ca receptori in serpentina se cunosc receptorii muscarinici, alfa- si beta-adrenergici, dopaminergici, histaminergici, opioizi etc.

-receptori intracelulari - denumiti receptori nucleari. Sunt receptorii pentru steroizi, vitamine D, hormoni tiroidieni. Hormonii steroizi se leaga de un receptor citoplasmatic si patrund in nucleu unde se leaga de receptori nucleari specifici. Complexul agonist - receptor se fixeaza de ADN la nivelul unui situs specific. Legarea de acidul nucleic presupune un proces de dimerizare a receptorului si o rearanjare a cromatinei. Receptorii apartin grupei homodimerilor (heterodimeri pentru hormonii tiroidieni, vit. D). Legarea de ADN este urmata de activarea functiei transcriptionale, receptori nucleari actionand ca factori de transcriptie a unor gene specifice.

Receptorii recunosc in mod specific semnalul chimic reprezentat de anumite molecule. Aceasta se datoreste existentei pe suprafata receptoare a unui sediu de legare, complementar chimic, electric si/sau spatial cu molecula medicamentoasa sau ligandul endogen.

Fixarea moleculei de medicament de sediul activ de pe receptor se realizeaza deobicei prin legaturi biochimice labile.

Reglarea receptorilor

Receptorii initiaza reglarea functiei biochimice si fiziologice celulare si in acelasi timp sunt sub influenta multor controale reglatorii si fiziologice.

Stimularea continua a unor receptori celulari cu agonisti duce la o stare de "desensibilizare", cu diminuarea efectului in timp. Acesta desensibilizare este deobicei reversibila astfel incat dupa un timp de la scoaterea agonistului reintroducerea lui produce un raspuns de aceeasi intensitate ca cel initial. Mecanismul de producere este putin cunoscut. In cazul receptorilor beta-adrenergici agonistul care activeaza receptorul determina in final activarea unei kinaze specifice (badrenoceptor kinaza bARK). Aceasta enzima fosforileaza resturile serinice sau treoninei la nivelul lantului capatului C terminal. Prezenta fosfoserinei permite fixarea unei proteine reglatoare numita b arestina de receptor cu impiedicarea interactiunii acestuia cu proteina G_S diminuand raspunsul la agonist (de exemplu stimularea adenililciclazei). Defosforilarea reface sensibilitatea sistemului.

In alte cazuri scaderea raspunsului la agonist se poate produce prin internalizarea receptorului, cresterea vitezei de metabolizare sau scaderea vitezei de sinteza a lui.

In mod contrar, hipersensibilitatea receptorilor la agonisti apare ca urmare a reducerii cronice a nivelului de stimulare a lor. De exemplu, administrarea cronica a propranololului, care blocheaza receptorii beta-adrenergici, duce la cresterea secundara a sintezei de receptori. Lipsa cronica a agonistului creste reactivitatea tisulara la acesta, iar excesul de agonist diminua reactivitatea - fenomenul se numeste de "up" si "down" reglare.

Proprietatile fundamentale ale substantei farmacodinamic active

SFA poate avea 2 proprietati fundamentale:

-afinitatea - capacitatea de a se lega de receptor;

-activitate intrinseca sau eficacitate - capacitatea de a se lega de receptor cu stimularea acestuia si declansarea secventei de reactii ce vor genera efectul farmacodinamic.

Unele SFA poseda atat afinitate, cat si activitate intrinseca si se numesc substante agoniste. Alte substante poseda numai afinitate si se numesc substante antagoniste sau blocante. Antagonistii impiedica in mod specific fixarea agonistilor de receptori, deci le impiedica efectul.

Conform teoriei activitatii intrinseci fixarea de receptori nu are consecinte egale in cazul tuturor agonistilor. Activarea acelorasi receptori poate declansa, in functie de substanta, efecte de intensitate diferita. Un agonist deplin sau total produce un raspuns maximal cand se leaga de un numar suficient de receptori. Agonistii partiali provoaca efecte submaximale chiar daca se leaga de acelasi numar de receptori. Uneori agonistii partiali pot antagoniza actiunea altor agonisti si deci apar ca agonisti-antagonisti.Nalorfina antagonizeaza actiunea deprimanta respiratorie a morfinei in intoxicatia acuta sau declanseaza sindromul de abstinenta la morfinomani. In administrarea singulara are unele efecte proprii de tip agonist ca analgezie, sedare, efecte psihotomimetice.

Fixarea medicamentului de receptor declaseaza o secventa de reactii fizico-chimice si biochimice cu repercursiuni functionale. Intra in functie mecanisme amplificatoare prin declansarea de reactii enzimatice in lant, prin transformari de energice sau prin alte mecanisme multiplificatoare.

Sisteme mesager secunde

Substantele endogene reglatoare sau medicamentele agoniste care actioneaza pe receptori specifici sunt considerate "mesageri primi" in transmiterea informatiei spre celula. Agonistul prin interactiunea cu receptorul declanseaza efectul prin interventia unor sisteme intermediare, "mesageri secunzi" apartinand economiei metabolice celulare. Receptorul are 2 functii: de legare a ligandului si domeniul efector. Efectorul intracelular este fie un canal ionic transmembranar, fie o proteinkinaza.

Pana in prezent s-au conturat clar trei sisteme de mesageri secunzi: AMP_C IP /DAG si Ca

C este sintetizat prin intermediul adenilil ciclazei din ATP ca raspuns la activarea multor receptori. Stimularea enzimei este mediata prin proteina G_S , iar inhibarea prin una sau mai multe proteine G. Hidroliza AMP_C este catalizata prin cateva fosfodiesteraze. AMP_C activeaza o serie de proteinkinaze care fosforileaza diferite proteine, cu consecinte metabolice diferite la nivel celular:

-mobilizarea energiei stocate in ficat prin activarea glicogenfosforilazei cu cresterea glicogenolizei si tendinta la hiperglicemie si in tesutul adipos prin activarea trigliceridlipazei cu cresterea concentratiei de acizi grasi liberi in sange (stimularea receptorilor beta-adrenergice prin catecolamine);

-conservarea apei prin rinichi mediata prin vasopresina;

-fosforilarea kinazei miozinei cu lant usor cu relaxarea musculaturii netede prin beta-adrenomimetice etc;

calciu si fosfoinozitidele reprezinta alt sistem mesager secund.

Concentratia citoplasmatica a Ca , un alt mesager secund este controlata prin reglarea diferitelor canale specifice ale Ca din membrana plasmatica sau prin eliberarea sa din locurile de stocaj. Canalele calciului pot fi deschise prin:

-depolarizare electrica,

-interactiune cu proteine G_S

-fosforilarea unei proteinkinaze dependenta de AMP_C,

-ionii de calciu insisi.

Canalele Ca²⁺ pot fi inchise de alte proteine G (G_i si G_s).

Activarea fosfolipazei C dupa stimularea unor receptori determina hidroliza inozitolfosfolipidelor membranare cu formarea inozitol-1 - trifosfat (IP ) si diacilglicerol (DAG). Acestia transmit informatia catre 2 ramuri ale sistemului mesager. IP legat de membrana activeaza o proteinkinaza fosfolipid- si calciu senzitiva, numita proteinkinaza C. Alt IP ,solubil in apa difuzeaza prin citoplasma si declanseaza eliberarea de Ca din depozitul celular. Cresterea Ca²⁺ intracelular determina activarea proteinkinazelor dependente de calmodulina. Aceste enzime catalizeaza fosforilarea unor proteine, fenomen reponsabil de reactia celulara. DAG si Ca activeaza o proteinkinaza C membranara, cu fosforilarea consecutiva a altor proteine, responsabile de sustinerea raspunsului celular in timp. Functia proteinkinazei C active este controlata de circulatia Ca prin membrana.

Acest mecanism este implicat in interventia mesagerului calcic pentru reactiile celulare de lunga durata - secretia de insulina indusa de glucoza, secretia de aldosteron sub influenta angiotensinei, contractia data de acetilcolina prin receptorii muscarinici ai musculaturii traheale, vasoconstrictia adrenalinica prin receptorii alfa-adrenergici.

Cand receptorii membranari nu mai sunt stimulati de agonist fenomenele metabolice declansate prin activarea fosfatazelor specifice, dependente de calciu-calmodulina sau calciu-fosfolipide, sunt oprite prin defosforilare.

GMP_C constituie un mesager secund in putine celule. In celulele mucoasei intestinale si musculatura neteda vasculara, unde mecanismul de semnalizare prin GMP_C merge paralel, dar foarte strans legat cu mecanismul de semnalizare prin AMP_C. Ligandul se leaga de receptorul membranar si stimuleaza o guanilil ciclaza care determina formarea GMP_C; acesta stimuleaza o GMP_C-dependent proteinkinaza. Actiunea se termina prin degradare enzimatica si prin defosforilarea substratului kinazei. Mecanismul il intalnim in cazul relaxarii musculaturii netede vasculare. Factorul natriuretic atrial stimuleaza un receptor membranar cu activarea unei guanilil ciclaze si cresterea GMP_C ce mediaza relaxarea musculaturii netede vasculare printr-un mecanism dependent de o kinaza care defosforileaza lanturile usoare ale miozinei. NO (FRDE) rezultat prin actiunea acetilcolinei asupra celulelor endoteliului vascular intra in celula musculara si activeaza o guanilil kinaza citoplasmatica. Unele medicamente vasodilatatoare actioneaza prin generarea sau mimarea actiunii NO.

Interconexiunile mecanismelor semnalizatoare

In unele celule caile de semnalizare reprezentate de calciu-fosfoinozitide si AMP_C sunt opuse, iar in alte celule sunt complementare. Agentii vasopresori care contracta musculatura neteda actioneaza prin mobilizarea Ca mediata prin IP , iar agentii care relaxeaza musculatura adesea actioneaza prin crestere cantitatii de AMP_C. Din contra, la nivel hepatic AMP_C si fosfoinozitidele actioneaza in acelasi sens, de stimulare a eliberarii glucozei.

Conform teoriei ocupationale in cazul agonistilor efectul este proportional cu nuumarul de receptori ocupati. Substanta medicamentoasa, agonista sau antagonista, interactioneaza cu receptorul conform legii actiunii maselor. Cantitatea receptorilor ocupati este proportionala cu cantitatea de medicament si cantitatea de receptori disponibili. Cresterea concentratiei de medicament va duce la cresterea complexului medicament-receptor, in anumite limite, deoarece numarul de receptori este limitat. Intervin, de asemenea, 2 constante ale reactiei, constanta ritmului de asociere (k ) si cea a ritmului de disociere (k ). Raportul k /k reprezinta constanta de echilibru a reactiei sau constanta de afinitate (k_a relatia corespunzatoare este:

C_m.C_r.k

C_mr ¾¾¾¾¾ C_m.C_r.k_a

m.C_r.k_a

Efectul este deci proportional cu doza de medicament, cantitatea receptorilor disponibili si afinitatea pentru receptori.

Actiunea medicamentelor la nivel celular

Actiunea medicamentelor la nivelul membranei celulare

-actiune pe receptori specifici ca substante agoniste sau antagoniste (adrenalina -agonist, propranololul - antagonist pe receptorii beta-adrenergici, pilocarpina - agonist, atropina - antagonist pe receptorii muscarinici;

-interferenta cu pasajul selectiv al ionilor prin membrana (blocante ale canalelor lente ale calciului, anestezice locale care blocheaza canalele sodiului);

-inhibitia unor enzime legate de membrana sau a unor pompe membranare(glicozizi blocheaza ATP-aza Na /K membranara, omeprazolul blocheaza ATP-aza K /H membranara, antidepresivele triciclice blocheaza pompa prin care aminele biogene sunt transportate din exterior in interiorul celulei nervoase;

-interferente fizico-chimice (anestezicele generale par a actiona cu componentele membranare modificand fluiditatea acesteia);

Actiunea medicamentelor asupra unor procese metabolice

-inhibitia unor enzime (neostigmina inhiba acetilcolinesteraza, alopurinolul inhiba xantinoxidaza, unele antidepresive inhiba MAO, acidul acetilsalicilic blocheaza ciclooxigenaza, etc);

-inhibitia unor enzime la nivelul unor bacterii (rifampicina inhiba ARN-polimeraza blocand sinteza ARN-ului microbian, chinolonele blocheaza AND-giraza microbiana, sulfamidele inhiba dihidropteroatsintetaza impiedicand trecerea acidului paraaminobenzoic in acid dihidropteroic);

Interventii in caile metabolice ale unor substante endogene (L-Dopa trece in dopamina prin dopadecarboxilaza la nivelul formatiunii nigrostriatal, alfametildopa intra in lantul de sinteza al catecolaminelor, cu formarea unui fals mediator - alfa-metil-noradrenalina);

Activarea unor enzime (heparina activeaza antitrombina III, actionand ca anticoagulant, streptokinaza activeaza plasminogenul).

Actiunea medicamentelor asupra organitelor celulare:

-nucleul este tinta de actiune a substantelor citotoxice anticanceroase, hormonilor steroizi, analogilor metabolici ai acidului folic, purinelor si pirimidinelor ce inhiba sinteza acizilor nucleici, cu proprietati anticanceroase, antimicrobiene, antimicotice sau antivirotice;

-ribozomii bacterieni sunt influentati de diferite antibiotice (tetracicline, cloramfenicol, macrolide) cu inhibarea sintezei proteice si efect bacteriostatic;

-mitocondriile sunt locul de actiune al cianurilor care blocheaza citocromoxidaza, cu alterarea respiratiei celulare;

-lizozomii sunt stabilizati de catre glucocorticoizi impiedicand eliberarea enzimelor litice,

-formatiunile veziculare si granulare din anumite celule ce contin neurotransmitatori (acetilcolina, catecolamine), substante autacoide (histamina) sunt influentate de diferite medicamente sau toxice.

Prin actiunile medicamentelor la nivel celular, realizate prin interactiunile medicament - structura vie la nivel molecular, ele isi pot datora efectul asupra organelor si sistemelor organismului prin modificarea controlului nervos, umoral sau hormonal sau printr-o actiune directa asupra celulelor componente (musculare, glandulare etc).

FACTORII CARE INFLUENTEAZA ACTIUNEA FARMACODINAMICA se clasifica in:

-factori dependenti de SFA sau medicament;

-factori dependenti de oganism;

-factori dependenti de medicament si de organism.

A.FACTORI DEPENDENTI DE SUBSTANTA FARMACODINAMIC ACTIVA

-structura chimica,

-cantitatea administrata (doza).

Corelatia structura chimica - actiune farmacodinamica

Intre structura receptorului si a SFA exista o relatie de complementaritate. Pentru moleculele mari exista o structura suport, care confera afinitate pentru structura vie si radicali reponsabili de activitatea intrinseca a substantei si proprietatile farmacocinetice.

Pentru moleculele mici exista in general un paralelism intre scaderea activitatii intrinseci produsa prin modificarea structurii si scaderea afinitatii. Orice modificare structurala influenteza toate caracteristicile moleculei (exemplu: NaCl si KCl).

Exemple de corelatie structura chimica - actiune farmacodinamica in grupa medicamentelor cu molecula mare:

-structura sterolica constituie nucleul de baza pentru cardiotonice, hormoni steroizi (glucorticosteroizi, hormoni sexuali), vitamine A si D, unele curarizante de tip steroizi compusi cuaternari de azot (pancuroniu, piperocuroniu);

-nucleul fenotiazinic este structura suport pentru unele neuroleptice (clorpromazina), antiemetice (proclorpromazina), antihistaminice H (prometazina);

-nucleu imidazolinic intalnit la nafazolina (vasocostrictor local), clonidina (antihipertensiv);

-structura sulfonamidica se intalneste la sulfamidele antibacteriene, sulfamidele antidiabetice (tolbutamid), diuretice tiazidice (hidroclorotiazida).

In domeniul colinergic sunt numeroase exemple care arata corelatia intre structura chimica si actiunea farmacodinamica.

Exemplu O

║ CH

CH - C - O - CH - CH - N - CH acetilcolina

CH

Inlocuirea gruparilor metil (-CH ) cu grupari etil (-CH - CH ) scade treptat activitatea intrinseca pana la disparitie, iar derivatul care are toti cei trei metili inlocuiti devine o substanta antagonista, care poseda numai afinitate pentru receptori.

Structurile biscuaternare de azot poseda proprietati farmacodinamice diferite functie de lungimea lantului metilenic

CH CH n 5-6 C efect ganglioblocant

CH - N - (CH _n - N - CH n 8-12 C efect curarizant

CH CH n - 12 C actiune anticolinesterazica

Izomeria optica poate determina proprietati farmacodinamice diferite.

Exemple:

-L-noradrenalina si L-adrenalina sunt mai active decat izomerii dextrogiri,

-forma levogira de warfarina , anticoagulant oral, este de 4 ori mai activa decat forma dextrogira,

-atropina, are izomerul levogir activ si izomerul dextrogir inactiv; in practica se foloseste amestecul racemic,

-D-tubocurarina , D-amfetamina sunt mai active decat izomerii levogiri.

Doza

Doza este cantitatea de medicament care produce un efect farmacodinamic.

Dozele se exprima in unitati ponderale de substanta.

Doza eficienta minima - cantitatea minima de SFA care produce un efect farmacodinamic.

Doza eficienta maxima - cantitatea maxima de SFA care produce efect farmacoterapeutic, fara a produce efecte adverse toxice prin supradozare.

Doza eficienta 50 DE cantitatea de medicament care produce efect terapeutic la 50% din numarul subiectilor din lotul de studiu.

In cazul dozelor letale la animal se stabilesc DL doza letala minima (DL )si doza letala maxima (DL ), respectiv care omoara 50%, 1% si 99% din animalele luate in studiu.

Stabilirea relatiilor cantitative doza - efect furnizeaza informatii asupra securitatii unui medicament.

Raportul DL /DE I.T. (indice terapeutic). Cu cat acest raport este mai mare de 10 cu atat toxicitatea substantei este mai mica, iar marginea de siguranta este mai mare. Sunt importanti pentru definirea securitatii si factorul de securitate cert exprimat prin raportul DL /DL si limita de securitate standard, exprimata prin relatia:

DL -DE

¾¾¾¾¾

DE

In terapeutica se utilizeaza ca tipuri de doze - doza pentru o data, doza pentru 24 ore, doza maxima pentru o data si 24 ore, doza/kg, doza pe unitatea de suprafata corporala (m ), doza pe cura de tratament, doza de atac si doza de intretinere.

Corelatia doza - efect

In functie de tipul de SFA, de reactivitatea organismului se stabilesc anumite relatii intre cantitatea de substanta activa si efectul farmacodinamic inregistrat.

Corelatia de tip linear

Este reprezentata grafic printr-o dreapta si corespunde algebric unei functii lineare de tip y ax+b

Acest tip de interactiune se intalneste in cadrul substantelor care actioneaza asupra celulei intregi ca substantele narcotice.

Corelatia de tip hiperbola

x. Apare in cazul interactiunii medicamentului cu receptorii specifici, care sunt in numar limitat. Pe graficul de corelatie se constata o doza sau o concentratie prag care declanseaza efectul farmacodinamic si o doza sau concentratie maxima care produce efectul maximal. Substanta se cupleaza cu toti receptorii disponibili.Peste doza maxima efectul nu mai creste in amplitudine. Aceasta arata capacitatea functionala maxima a organului respectiv.

Corelatia de tip sigmoida sau curba Trevan

Se obtine in cazul inscrierii grafice a curbei log dozei - efect. Ea permite detalierea datelor corespunzatoare dozelor mici si cuprinderea unui domeniu de doze mai larg. Pe grafic se constata ca la cresteri initiale ale dozei sau concentratiei de medicament se produc cresteri foarte mici ale efectului, pentru ca la o anumita doza sa se produca o crestere neta a efectului desi variatiile dozelor sunt comparabil reduse. Centrul de simetrie al acestei curbe, din portiunea ei mijlocie, proectat pe abscisa defineste DE care produce efect 50% din efectul maximal.

Cand doua medicamente actioneaza pe aceeasi receptori, producand acelasi efect, forma curbelor este identica, cand mecanismul de actiune este diferit, forma curbelor este diferite.

Intensitatea efectului exprimata prin efectul maximal (inaltimea curbei doza-efect proectata pe ordonata) poate fi egala sau diferita de la un medicament la altul.

Potenta unui medicament este capacitatea lui de a avea activitate biologica. Se exprima prin doze eficace (DE). Cu cat dozele eficace sunt mai mici cu atat potenta este mai mare. Potenta este data de proectia curbei pe abscisa. Cand moleculele de medicament ocupa 50% din receptori, deci la 50% din efectul maximal concentratia medicamentului corespunde reciprocei constantei de afinitate - 1/k_a parametru folosit pentru definirea cifrica a potentei medicamentului.

medicamente eliminate prin lapte cu efecte asupra sugarului

Reactiile adverse de tip toxic sunt dependente pe de -o parte de doza. Ele pot apare si la doze obisnuite in functie de medicament sau de bolnav. Dintre factorii care tin de bolnav amintim in primul rand reactivitatea individuala. La un mic numar de indivizi, foarte sensibili, situati in extrema stanga a curbei normale de distributie a variabilitatii in populatie, curba Gaus, dozele obisnuite pot produce reactii toxice. Aceste se pot datora unor particularitati de metabolism sau a unei sensibilitati excesive a tesutului tinta.

Stari patologice produse de medicamente

-Aparat cardiovacular

-insuficienta cardiaca declansata sau agravata prin medicamente cu efect inotrop negativ (antiaritmice - chinidina, procainamida, beta-adrenoblocante - propranolol, calciu blocante - verapamil),

-aritmii cardiace (digitalice, paradoxal antiaritmicile in anumite conditii, antidepresive triciclice, preparate de litiu, levodopa etc.),

-lezarea miocardului (daunorubicina, doxorubicina),

-ischemie miocardica (ergotamina, ganglioplegice, guanetidina),

-tahicardie (amine simpatomimetice, hidralazinele),

-bradicardie, bloc AV (blocante beta-adrenergice, calciu blocante de tip verapamil, diltiazem),

-hipotensiune ortostatica (ganglioblocante, guanetidina),

-hipertesiune arteriala (amine simpatomimetice, antidepresive triciclice si IMAO, hormonii corticosteroizi, estrogeni, contraceptive orale, androgeni etc.)

-vasoconstrictie periferica (beta-adrenoblocante, ergotamina).

-Sange

Medicamentele pot produce relativ frecvent efecte adverse la nivelul sangelui prin mecanisme toxice, alergice, idiosincrazice.

-aplazie medulara (cloramfenicol -efect advers nelegat de doza, precoce sau tardiv,cu mortalitate ridicata, acid acetilsalicilic, fenacetina, aminofenazona etc.)

-agranulocitoza (cloramfenicol, agenti alchilanti, antimetaboliti citotoxici, aminofenazona, metamizol, clorpromazina, tioamide antitiroidiene etc.)

-anemie aplastica (cloramfenicol, fenitoina, agenti alchilanti citotoxici, aminofenazona etc.),

-anemie megaloblastica (metotrexat, co-trimoxazol prin trimetoprimul pe care-l contine, barbiturice, fenitoina etc.)

-anemii hemolitice (prin mecanisme imune - peniciline, rifampicina, sulfamide, prin mecanisme autoimune - metildopa, levodopa, prin deficit de G-6-fosfat dehidrogenaza - antimalarice, sulfamide etc),

-trombocitopenie (diuretice tiazidice, estrogeni, glucocorticoizi etc),

-disfunctie plachetara cu risc de sangerare (acid acetilsalicilic, fenilbutazona, carbenicilina etc),

-hipoprotrombinemie cu risc de hemoragii (supradozarea anticoagulantelor orale, unele cefalosporine din generatia 3-a).

Rinichi

-nefropatie tubulara, nefropatie tubulo-interstitiala acuta (antibiotice aminoglicozide,

-nefropatie interstitiala acuta (meticilina, cefalotina,sulfamide, rifampicina),

-nefropatie glomerulara cronica (saruri de aur, saruri de mercur,litiu etc),

-nefrita interstitiala cronica si necroza papilara (fenacetina, fenazona, acid acetilsalicilic),

-insuficienta renala acuta prin mioglobinurie (in cadrul sindromului de hipertermie maligna la succinilcolina, unele anestezice generale inhalatorii - halotan),

-tubulopatii cronice (amfotericina B, tetracicline perimate, litiu etc)

-cristalurie (unele sulfamide, primidona etc)

-nefrocalcinoza (compusi de calciu, acetazolamida),

-nefropatie uratica (citotoxice, tiazide, probenecid),

-retentie hidrosalina cu edeme (glucocorticoizi, carbenoxolona, steroizi androgeni, estrogeni, fenilbutazona),

-hipokaliemie (corticosteroizi, diuretice tiazide, furosemid, carbenoxolona),

-hiperkalemie (spironolactona, triamteren, amilorid, captopril).

Aparat digestiv

-greata, voma (citotoxice anticancerose, opioide, aminofilina, eritromicina, digitalice - supradozare, levodopa etc.)

-ulcer gastro-duodenal (glucocorticoizi, aspirina si alte antiinflamatoare nesteroidiene ),

-diaree (purgative iritante, antibiotice -tetracicline, peniciline, cloramfenicol, clindamicina, rezerpina, metildopa),

-malabsorbtie (colestiramina, metformin - diminua absorbtia vit. B12).

Ficat

-hepatita acuta sau subacuta (paracetamol, fenacetina, acid valproic, sulfamide, izonizida, rifampicina, mercaptopurina),

-hepatita cronica activa (halotan, clorpromazina, metildopa, azatioprina),

-steatoza hepatica (tetracicline),

-ciroza (metotrexat, supradozare cronica de vitamina A)

-icter colestatic (steroizi anabolizanti, clorpromazina, eritromicina estolat)

-tumori hepatice (contraceptive orale, estrogeni, steroizi androgeni etc).

Aparat respirator

-astm bronsic (acid acetilsalicilic si alte antiinflamatoare nesteroidiene, peniciline, cefalosporine, eritromicina, beta-blocante, parasimpatomimetice, IMAO),

-pneumonie interstitiala, alveolita, fibroza pulmonara (bleomicina, busulfan, clorambucil si alte anticanceroase, amiodarona, nitrofurantoina, acebutolol, saruri de aur, penicilamina etc),

-eozinofilie pulmonara (nitrofurantoin, foarte rar sulfamide, peniciline, metrotexat, acid acetilsalicilic, carbamazepina),

-determinari pulmonare in cadrul sindroamelor de tip colagenoza:

lupus eritematos diseminat (PAS, izoniazida, sulfonamide, peniciline, hidralazine, procainamida, fenitoina, carbamazepina),

poliarterita sistemica (sulfamide, peniciline, tetracicline etc).

Glande endocrine

-corticosteroizii pot da insuficienta corticosuprarenala, sindrom Cushingoid,

-reactii hipoglicemice: insulina, antidiabetice orale, amfetamine, propranolol,

-diabet indus de glucocorticoizi, contraceptive hormonale orale, diuretice tiazide,

-hiperglicemie: diazoxid, teofilina,

-hipotiroidism: saruri de litiu, iodul si iodurile, amiodarona,

-disfunctii sexuale: antihipertensive inhibitoare ale simpaticului.

SNC si periferic

-stare confuziva mai ales la batrani data de antiparkinsoniene anticolinergice, antidepresive triciclice

-sindroame depresive: rezerpina, haloperidol, levodopa, metildopa,

-convulsii: lidocaina in supradozare, doze foarte mari de penicilina i.v., izoniazida, fenotiazine etc,

-sindroame extrapiramidale la doze mari de antipsihotice,

-sindroame cerebeloase la antiepileptice,

-polinevrite: nitrofurantoina, vincristina, izoniazida, etambutol, etionamida.

Organe de simt

Ochi

-presiune intraoculara crescuta: antidepresive triciclice, glucocorticoizi topic la nivelul ochiului, anticolinergice,

-depozite corneene: clorpromazina, fenotiazine, clorochina,

-opacitati ale cristalinului: glucocorticoizi, clorpromazina,

-cataracta: glucocorticoizi, miotice,

-retinopatie pigmentara: chlorochina, clorpromazina, fenotiazine,

-nevrita optica: fenotiazine, digitalice, cloramfenicol.

Ureche

-tulburare a auzului (toxicitate cochleara),

-tulburare a echilibrului (toxicitate vestibulara);

-aceste tulburari sunt produse de antibiotice aminoglicozide, acid etacrinic, furosemid, cisplatina,

-tinitus date de salicilati, chinina, clorochina.

Nas

-congestia mucoasei si obstructie nazala: antihipertensive inhibitoare ale simpaticului, abuz cu decongestive nazale, contraceptive hormonale orale.

Cavitatea bucala

-stomatita si ulceratii ale mucoasei bucale: toxice mielodepresive, aminofenazona, tioamide antitiroidiene,

-candidoza bucala: glucocorticoizi, citostatice, neuroleptice,

-hiperplazie gingivala: fenitoina

-discromii dentare: tetracicline administrate in a doua parte a sarcinii si la copii pana la 8 ani,

-tumefierea glandelor parotide: guanetidina, clonidina.

Musculatura striata

-mialgii, crampe musculare, fenomene de miopatie acuta: glucocorticoizi, carbenoxolona, diuretice, clofibrat,

-tremor al extremitatilor: beta2-adrenomimetice,

-agravarea miasteniei gravis antibiotice aminoglicozide, polimixine, propranolol, lidocaina, chinidina,

-hipertermie maligna cu rigiditate musculara: halotan, succinilcolina,

-osteoporoza: glucocorticoizi,

-osteomalacie si rahitism la tratamentul prelungit cu fenobarbital, fenitoina,

Piele

-la aplicarea locala a medicamentelor pot sa survina numeroase efecte adverse de natura toxica sau alergica.

-unele efecte tegumentare apar dupa administrarea sistemica a medicamentelor (acnee - glucocorticoizi, litiu, bromuri, ioduri, alopecie -citotoxice, heparina, carbimazol, eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson, sindrom Lyell - peniciline, sulfamide, barbiturice eruptii fixe - barbiturice, fenacetina, fotosensibilizare - sulfamide, tetracicline, tiazide, urticarie, prurit, edem angioneurotic).

Tipuri de reactii adverse la intreruperea brusca a unei terapii prelungite

Sunt trei tipuri:

-efect de ricoseu (rebound effect)

-sindrom de retragere (withdrawal syndrom)

-insuficienta functionala.

Efectul rebound este declansat de intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata cu antagonisti farmacologici (blocanti ai receptorilor). El se manifesta prin revenirea bolii tratate cu o simptomatologie exacerbata. Intreruperea brusca a administrarii antianginoaselor beta-adrenolitice (propranolol) poate declansa crize grave de angina pectorala pana la infarct de miocard, a antihistaminicelor H2 poate agrava ulcerul gastro-duodenal pana la perforare. Apare datorita "up reglarii" receptorilor blocati.

Sindromul de retragere este declansat de intreruperea unui tratament de lunga durata cu agonisti ai receptorilor (morfina agonist opioid, barbituricele, benzodiazepinele agonisti pe situsurile amplificatoare de pe complexul receptor GABA-ergic). De exemplu declansarea crizelor de epilepsie la interuperea brusca a terapiei cu barbiturice.

Insuficienta functionala a unor glande endocrine poate fi declansata la intreruperea brusca a unui tratament prelungit hormonal in doze farmacologice (insuficienta corticosuprarenalei la intreruperea brusca a unui tratament prelungit cu doze mari de glucocorticoizi).

DESENSIBILIZAREA

Apare la administrari repetate de medicament si se manifesta prin:

-tahifilaxie

-toleranta.

Tahifilaxia apare la administrari repetate a unei substante medicamentoase la intervale scurte de timp. Se obtine un efect farmacodinamic din ce in ce mai redus, dupa fiecare doza, pana la disparitia completa a efectului. Este necesara o intrerupere a administrarii pe un timp mai indelungat pentru ca efectul sa apara comparabil de aceeasi intensitate ca cel initial.

Fenomenul se intalneste la medicamente ce actioneaza prin mecanism indirect ca tiramina, amfetamina si mixt (direct si indirect) ca efedrina, nafazolina. Prin administrari repetate la intervale scurte de timp se epuizeaza rezervele endogene de catecolamine, cu pierderea efectului. Fenomenul apare din cauza eliberarii de catecolamine din veziculele presinaptice intr-un ritm mai mare decat cel al sintezei si depozitarii catecolaminelor in vezicule.

Acest fenomen poate apare si datorita desensibilizarii receptorului pe care actioneaza medicamentul prin stimulari repetate. De exemplu, substantele beta-adrenergice stimuland repetat receptorii beta la nivel bronsic determina scaderea efectului bronhodilatator.

Toleranta

Este un fenomen biologic ce consta dintr-un raspuns farmacodinamic diminuat.

Toleranta inascuta

Se intalneste de exemplu la rozatoare care suporta doze foarte mari de atropina in comparatie cu omul datorita unei atropinesteraze care hidrolizeaza rapid atropina.

Toleranta dobandita sau obisnuinta

Consta in diminuarea treptata a unor efecte ale medicamentelor in urma administrarii repetate si obtinerea aceluiasi efect, cu doze sporite.

Se instaleaza lent si niciodata nu este completa, are intensitati diferite pentru diferite efecte. Reprezinta un fenomen reversibil deoarece dispare dupa o perioada de timp de la interupere.

Obisnuinta poate avea un mecanism farmacocinetic. Astfel, administrarea repetata a alcoolului etilic, hipnoticelor face ca aceeasi doza sa realizeze concentratii plasmatice mai mici datorita stimularii metabolizarii lor prin inductie enzimatica (toleranta metabolica). De regula insa toleranta este de natura farmacodinamica si anume scade reactivitatea neuronilor interesati in actiune, ca urmare a interventiei unor fenomene adaptative, in sens contrar interventiei substantei medicamentoase. Se produce o "desensibilizare" a celulelor sau receptorilor (down regulation). Toleranta functionala, care este cel mai comun tip de toleranta, este data de modificari compensatorii ale receptorilor, enzimelor efectoare sau actiunilor membranare ale medicamentului. In consecinta aceeasi concentratie de medicament produce progresiv raspunsuri mai slabe.

Farmacodependenta

Definitia OMS Farmacodependenta este o stare psihica sau/si fizica caracterizata prin modificari de comportament si alte reactii, incluzand nevoia de a lua substanta continuu sau periodic pentru a resimti efecte psihice deosebite sau a evita suferintele privatiunii. Este o stare provocata de medicamente ce induc o senzatie agreabila sau deosebita (euforie) asociata cu impulsul de a se repeta administrarea. Aceasta se poate sau nu asocia cu toleranta.

Medicamentul agonist (morfina, diazepam etc) stimuleaza receptorii dintr-un sistem modulator sau inhibitor (opioid sau GABA-ergic) si deprima eliberarea neurotransmitatorului la nivelul heterosinapsei unui sistem activator cuplat (sistemul adrenergic respectiv glutamat-ergic). Compensator sistemul activator se adapteaza prin cresterea numarului de receptori externalizati. La intreruperea brusca a agonistului modulator (morfina, diazepam) neurotransmitatorul sistemului activator (NA sau glutamat) va fi eliberat normal si va actiona brusc asupra receptorilor sensibilizati, declansand efecte exagerate.

Farmacodependenta fizica reclama necesitatea continuarii administrarii substantei, pentru a evita simptomele neplacute si uneori grave ale sindromului de intrerupere.

Mecanismul farmacodependentei si abuzului de drog este partial cunoscut. Pentru fiecare clasa de medicamente sau substante care produc farmacodependenta s-a descris o biologie moleculara complexa care cuprinde substraturi neuroanatomice specifice legate de neurotransmitatori diferiti in timpul intoxicatiei acute sau al sindromului de interupere dupa instalarea dependentei. Efectele de "reinforcing" ale medicamentelor ce produc abuz sunt evident o functie a legarii de receptori specifici, dar si de viteza de modificare la nivelul sinapsei a dopaminei, neurotransmitatorul cheie implicat in "reinforcement" in nucleul accumbens. In timpul sindromului de interupere la opiacee se produce o activare a sistemului adrenergic in locus coeruleus. Prin studii de neuroimagistica s-a demonstrat ca abuzul cronic de o substanta care produce toleranta, dependenta si sensibilizare se asociaza cu modificari ale numarului de receptori (numarul receptorilor D2 scade la cei cu abuz la cocaina) si de transportori (numarul de transportori ai cocainei creste la cei cu abuz).

Psihotoxicitatea se manifesta prin tulburari de comportament, uneori cu caracter psihotic, care apar in timpul folosirii indelungate a unor doze mari de substanta care produc dependenta. Barbituricele, alcoolul etilic, cocaina, amfetaminele, lisergida au in mod pregnant aceasta caracteristica.

Eufomania sau toxicomania (drug addiction) este o stare de intoxicatie cronica ce cuprinde farmacodependenta psihologica si fizica asociate cu toleranta fata de un drog cu potental euforizant.

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

Asocierile medicamentoase pot determina interactiuni, cu modificari cantitative ale unui efect farmacoterapeutic, in sensul cresterii sau scaderii sale ca intensitate sau durata, al modificarii timpului de latenta. Uneori cresterile efectului pot merge pana la efecte adverse si chiar fatale.

Interactiunile pot fi de ordin:

-farmaceutic,

-farmacodinamic,

-farmacocinetic

Mecanismele de ordin farmaceutic tin de compozitia preparatelor medicamentoase, structura chimica a substantelor, proprietatile fizico-chimice.

In cazul asocierii unor medicamente pot exista incompatibilitati de ordin fizico-chimic. De exemplu inactivarea meticilinei de catre kanamicina, reactia dintre heemisuccinat de hidrocortizon si heparina la amestecul in seringa. Penicilina G nu se amesteca cu teofilina, vit. C, B.

Interactiuni farmacodinamice

Sinergism farmacodinamic

Este corelatia care se stabileste intre efectele a doua sau mai multe medicamente care actioneaza la nivelul aceleasi structuri reactive, consensual, fapt ce determina cresterea efectului farmacodinamic ca intensitate, rapiditatea instalarii sale, durata.

Sinergism de sumatie sau aditie

Apare cand, de exemplu, doua substante asociate actioneaza pe aceeasi receptori, in acelasi sens. Efectul final al asocierii celor doua substante asociate, notate cu A si B este egal sau mai mic decat suma efectelor fiecarei substante administrate separat.

A ¾ efect "a" prin ocuparea a 70% din receptori de tip a¢

B ¾ efect "b" prin ocuparea a 60% din receptori de tip a¢

A+B ¾ efect c

Efectul c £ a+b prin ocuparea a 100% receptori.

Aceasta relatie este reala deoarece numarul de receptori este finit si cele doua substante nu pot ocupa mai mult de 100% din receptori.

Exemplu: asocieri de tip analgeto-antipiretice din clase chimic diferite, cu aceleasi efecte terapeutice, dar efecte adverse oarecum diferite. La asociere se folosesc doze mai mici din fiecare pentru a pastra efectul terapeutic (analgetic), cu efecte adverse diferite (acid acetilsalicilic cu fenacetina in preparate antinevralgice).

Sinergism de superaditie sau potentare

Este rezultatul administrarii asociat a doua substante care actioneaza in acelasi sens, pe receptori diferiti. Efectul rezultat este mai mare sau cel putin egal cu suma efectelor fiecarei substante administrate separat.

A ¾ efect "a" prin ocuparea 70% receptori de tip a¢

B ¾ efect "b" prin ocuparea a 60% receptori de tip b¢

A+B ¾ efect "c"

Efectul c ³ a+b prin ocupare a 70% receptori a¢ si 60% receptori b¢

Exemple:

-potentarea somnului narcotic produs de pentothal sodic (substanta deprimanta a SNC din grupa anestezicelor generale) la asocierea cu clorpromazina (substanta deprimanta a SNC din grupa neurolepticelor) sau cu diazepam (substanta deprimanta a SNC din grupa anxioliticelor);

-rezerpina prin golirea depozitelor de catecolamine si lipsa cronica de neurotransmitator in fanta sinaptica, cu "down" reglarea receptorilor adrenergici, potenteaza efectul catecolaminelor exogene, cu risc de aritmii, tahicardie, HTA.

-antidepresivele triciclice ca imipramina, impiedicand recaptarea catecolaminelor, din sinapsa potenteaza actiunea catecolaminelor administrate ca medicamente,

-uneori mecanismul nu se cunoaste : hiperpirexia maligna la asocierea inhibitorilor de MAO cu meperidina. Se presupune existenta unui exces de mediator excitator. Nu se asociaza.

La asocierea acestor substante in unele cazuri se pot folosi doze mai mici pentru fiecare, alteori se evita asocierea.

Antagonism farmacodinamic

Consta in diminuarea sau anularea efectului unei substante (A) active, ca urmare a asocierii cu o alta substanta (B), concomitent sau intr-o succesiune data.

Antagonism competitiv

Se realizeaza cand doua substante asociate actioneaza in sens contrar pe aceeasi receptori. Substanta A este activatoare a receptorilor, poseda atat afinitate cat si activitate intrinseca si se numeste substanta agonista. Substanta B este blocanta sau antagonista deoarece poseda numai afinitate pentru receptori.

Exemple de antagonism

-acetilcolina - atropina pe receptorii M,

-acetilcolina - D-tubocurarina pe receptorii N la nivelul placii motorii,

- mecamilamina pe receptorii N din ganglionii vegetativ,

-noradrenalina - fentolamina pe receptorii alfa-adrenergici,

-adrenalina - propranolol pe receptorii beta - adrenergici,

-histamina - prometazina pe rec. H

- cimetidina pe rec. H

Substanta B actioneaza la nivelul organului efector, diminuand capacitatea de raspuns (prin scaderea permeabilitatii celulare, prin blocarea dinamicii calciului celular, prin blocarea sau activarea unor sisteme enzimatice).

Exemple:

-acetilcolina - adrenalina la nivelul inimii, musculaturii bronsice, intestinale,

-acetilcolina - papaverina pe musculatura neteda.

Interactiuni in faza farmacocinetica

Interactiuni in faza de absorbtie

Interactiunile medicamentoase in aceasta faza pot determina modificari ale cantitatii de substanta absorbita sau a vitezei de absorbtie.

La nivel digestiv:

-prin modificarea pH-ului sucurilor digestive. Antiacidele produc o intarziere a evacuarii stomacului si al doilea medicament administrat asociat ajunge mai tarziu in intestin, cu intarzierea absorbtiei,

-prin inactivarea medicamentului sau formarea de compusi neabsorbabili in intestin,

-prin modificarea motilitatii gastro-intestinale,

-prin interferarea proceselor de epurare in tubul digestiv si la primul pasaj hepatic.

Antiacidele formeaza cu tetraciclina, digitoxina, preparatele de fier compusi neabsorbabili.

Preparatele cu fier, calciu, magneziu formeaza cu tetraciclina compusi neabsorbabili de tip chelati.

Colestiramina formeaza chelati cu digitoxina, diuretice tiazidice, scazand absorbtia.

Medicamentele care accelereaza peristaltismul intestinal (purgative) sau il diminua (muscarincolinolitice) modifica in mod corespunzator absorbtia intestinala a unui medicament

Metoclopramida, prokinetic gastric, creste viteza de absorbtie a tetraciclinei, paracetamolului, care ajung mai repede in intestin.

Modificarea pH-ului gastric care favorizeaza ionizarea unui medicament scade absorbtia. Uneori insa rezultanta este inversa datorita influentei asupra dizolvarii medicamentului. De exemplu, aspirina se absoarbe mai bine la pH mai ridicat deoarece se dizolva mai bine in mediu alcalin.

Clorpromazina inhiba transportul intestinal al levodopei cu micsorarea absorbtiei.

Interactiunile medicamentoase influenteaza si absorbtia medicamentelor administrate pe alte cai. Substantele vasoconstrictoare micsoreaza absorbtia substantelor administrate s.c. sau i.m. (lidocaina se asociaza cu cantitati mici de adrenalina care micsoreaza viteza de absorbtie prin vasoconstrictie, cu cresterea duratei anesteziei locale). Penicilina G formeaza cu procaina o combinatie greu solubila procainpenicilina care se injecteaza i.m. sub forma de suspensie realizeaza o forma retard de penicilina. Asocierea medicamentelor inj. cu vasodilatatoare, hialuronidaza favorizeaza absorbtia.

Interactiuni in procesul de distributie

La nivelul proteinelor plasmatice exista posibilitatea competitiei pentru proteinele transportoare, in functie de gradul de afinitate pentru acestea.

Medicamentul este activ numai in stare libera, deaceea cresterea cantitatii de medicament liber in plasma duce la intensificarea efectului pana la aparitia efectelor adverse.

Competitia este semnificativa cand sediile de legare sunt aproape saturate, medicamentul se caracterizeaza printr-o proportie mare de legare (peste 90%) si cand volumul de distributie este mic. In aceste conditii concentratia plasmatica a formei libere a medicamentului deplasat creste evident si daca medicamentul are indice terapeutic mic apar efecte toxice.

Anticoagulantele orale, salicilatii, fenilbutazona deplaseaza tolbutamida de pe locurile de legare ,cu hipoglicemie severa la doze terapeutice.

Fenilbutazona, acidul nalidixic, sulfamidele antibacteriene deplaseaza anticoagulantele orale de pe proteinele plasmatice, cu risc de hemoragii.

Fenilbutazona deplaseaza fenitoina si metotrexatul de pe proteinele plasmatice, cu riscul efectelor toxice.

Deplasarea unui medicament se poate face si de pe locurile de legare de la nivelul tesuturilor. Chinidina, verapamilul, nifedipina pot deplasa digoxina din tesuturi marind concentratia plasmatica.

Interactiuni in faza de metabolizare a medicamentelor

Interactiuni prin inhibitie enzimatica

Unele medicamente inhiba enzimele metabolizante, in special enzimele microzomale hepatice si cu precadere cele oxidative. Consecutiv scade clearance-ul hepatic si creste concentratia plasmatica a medicamentelor ce se metabolizeaza prin aceste enzime.

Cimetidina, fenilbutazona, eritromicina, alcoolul pot micsora procesul de metabolizare oxidativa a fenitoinei, anticoagulantelor orale, teofilinei, cu cresterea efectelor farmacologice si a riscurilor toxice.

Uneori efectul interactiunii poate merge pana la consecinte fatale. Astfel, 6-mercaptopurina este metabolizata de xantinoxidaza, enzima care la randul ei poate fi inhibata de alopurinol. Asocierea celor doua substante sau a azotiperitei, care in organism se transforma in 6-mercaptopurina duce la efecte toxice letale. La asocierea cu alopurinolul dozele de 6-mercaptopurina si azotiperita se reduc la ¼ -1/3 din doza obisnuita.

Inhibitia enzimatica se datoreste competitiei dintre diferitele medicamente pentru locurile de legare pe enzima. Sunt mai susceptibile enzimele de felul citocromului P450, care pot interactiona cu multe substante si au locuri de legare aproape saturabile la doze terapeutice. De exemplu, paroxetina si fluoxetina sunt inhibitoare puternice ale citoromului P450 2D6 cu inhibarea metabolismului nortriptilinei, desipraminei. La conc. inalte fluvoxamina inhiba citocrom P450 3A4 blocand metabolismul terfenadinei, astemizolului si cisapridei cu aparitia de aritmii fatale.

Disulfiramul inhiba aldehiddehidrogenaza blocand metabolismul alcoolului etilic la acetaldehida, care prin acumulare determina greata, voma, cefalee, sudoratie.Este metoda folosita in dezintoxicarea alcoolica prin crearea unui reflex neplacut la vederea alcoolului.

Interactiuni prin inducte enzimatica

Unele medicamente precum si unele substante (DDT, aditivi alimentari, benzpirenul din fumul de tigara) au proprietati inductoare asupra enzimelor metabolizante, mai ales asupra oxidazelor hepatice. Consecutiv creste metabolizarea medicamentelor biotransformate de enzimele respective.

Principalele medicamente inductoare: barbiturice, glutetimida, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina.

Fenobarbitalul este un inductor activ, creste activitatea enzimelor oxidative, glucuronitransferazei ca si a enzimelor nemicrozomale (ALA-sintetaza, aldehiddehidrogenaza). Efectul inductor se instaleaza dupa 2 - 3 zile de la inceputul administrarii, este maxim dupa o saptamana de tratament si se mentine timp de cateva zile dupa oprirea tratamentului.

Toleranta la barbiturice se datoreaza stimularii propriului lor metabolism (autoinductie).

Fenobarbitalul stimuleaza metabolismul anticoagulantelor orale, chinidinei, corticosteroizilor, metrotexatului, colesterolului, vit. K si D. Ca interactiuni semnificative clinic: fenobarbitalul scade eficacitatea anticoagulantelor orale, fiind necesara cresterea dozei si creste riscul reactiilor toxice la ciclofosfamide (care este activata prin metabolizare).

Datorita inductiei sintezei de glucuroniltransferaza si a unor proteine importante pentru transportul hepatic al bilirubinei, fenobarbitalul favorizeaza metabolizarea acesteia si se foloseste in icterul hemolitic al nou nascutului pentru a preveni icterul nuclear.

Prin inductia enzimatica rifampicina scade eficacitatea anticoagulantelor orale, antibioticelor orale, glucocorticoizilor, estrogenilor, chinidinei.

Interactiuni la nivelul excretiei urinare

Diureticele, marind fluxul de urina, cresc eliminarea medicamentelor prin scaderea reabsorbtiei lor tubulare. Fortarea diurezei prin diuretice (furosemid, manitol) este larg utilizata in intoxicatiile medicamentoase acute, pentru a grabi eliminarea toxicului.

Reabsorbtia tubulara a medicamentelor sau a metabolitilor, acizi slabi si baze slabe poate fi influentata prin modificarea pH-ului urinii, care schimba proportia intre forma ionizata si cea neionizata. Modificarea pH-ului urinar poate provoca pentru unele medicamente efecte toxice, in alte situatii este utila in grabirea eliminarii unor toxice din organism.

Medicamentele acizi organici slabi se elimina mai putin prin acidifierea urinii datorita cresterii formei neionizate in urina, cu accentuarea reabsorbtiei tubulare. De exemplu, adminitrarea unor doze mari de salicilati la reumatici poate da efecte toxice (salicilism) daca urina se acidifica prin acid citric, acid ascorbic, clorura de amoniu. Alcalinizarea urinii (doze mari de bicarbonat de sodiu) mareste eliminarea renala a medicamentelor acide (fenobarbital, salicilati) in intoxicatii acute.

Medicamente baze organice slabe se reabsorb in cantitati mai mare tubular in cazul alcalinizarii urinii (creste proportia formei neionizate). In intoxicatia cu amfetamina, opiacee, imipramina se acidifica urina marind eliminarea urinara.

La nivelul secretiei tubulare exista doua tipuri de transporturi active (pentru anioni si cationi organici) putin specifice, cu limita de saturare. Medicamentele slab acide, respectiv slab bazice pot intra in competitie pentru secretia tubulara. De exemplu, secretia tubulara a penicilinei G, fenilbutazonei, salicilatilor este inhibata de probenecid. Acest fenomen este folosit in cazul asocierii penicilina - probenecid pentru a realiza concentratii mai mari de penicilina timp mai indelungat.

Modificarea curbei log. doza-efect produsa de un agonist la asocierea cu un antagonist competitiv sau necompetitiv.