FUNCŢIA DE APĂRARE A SĀNGELUI LEUCOCITELE

Fata de un agent patogen exista 3 categorii de aparare antiinfectioasa:

1. rezistenta naturala = specifica de specie (cāinii sunt foarte rezistenti la bacilul Koch iar cobaii sunt foarte sensibili)
2. apararea antiinfectioasa nespecifica = totalitatea mecanismelor īnnascute de lupta īmpotriva non-selfului. Exista celule si substante preformate, care se consuma repede. Mecanismul nespecific nu are memorie imuna. Boala se face dar organismul lupta īmpotriva ei
3. mecanisme specifice, care se cāstiga īn timpul vietii, īn urma contactului cu un antigen (Ag) specific. Eficacitatea ei este foarte mare. La al doilea contact cu acelasi antigen boala nu se mai face.

Celulele implicate īn aparare sunt leucocitele sau globulele albe, īn numar de 4000 - 8000/mm³ (īn sānge periferic). Cresterea numarului lor = leucocitoza iar scaderea numarului = leucopenie.

Tipurile de leucocite:

I. granulocite:

polimorfonucleare neutrofile (PMN), cu functia principala de aparare nespecifica celulara (fagocitoza) si secundar functie secretorie. Ele reprezinta 63 - 72% din totalul leucocitelor. Au nucleu multilobat īn functie de vārsta celulei. PMN bātrāne au nuclei cu 4 si 5 lobi. Īn mod normal pe frotiu trebuie sa predomine neutrofilele cu 2 si 3 lobi. Formula lui Arneth descrie distributia acestora. Cresterea neutrofilelor tinere cu 1 si 2 lobi = deplasarea formulei la stānga si este semn de infectie. Cresterea numarului de neutrofile bātrāne, cu 4 si 5 lobi = deplasarea formulei la dreapta = īn caz de insuficienta medulara.

eozinofilele cu rol īn apararea antiparazitara si antialergica sunt īn proportie de 1 - 4%

bazofilele - cu functie secretorie, care se pot transforma īn mastocite. Elibereaza amine biogene ca histamina si serotonina. Sunt īn proportie de 0,5%.

II. Agranulocite:

monocite care īn sānge periferic se afla īn proportie de 4 - 8% si reprezinta forma de transport spre tesut. Au functii de fagocitoza nespecifica, de secretie si de prezentare a Ag (fac leg 10510l1117k 59;tura dintre apararea nespecifica si cea specifica).

limfocitele: 23 - 27% din totalul leucocitelor. Sunt implicate īn apararea antiinfectioasa specifica de tip umoral (secretie de anticorpi) si celular (citotoxicitate), de tip primar si secundar. Exista mai multe populatii de limfocite:

a)      - limfocite T cu subgrupe limfocite ajutatoare (LT_4H), citotoxice (LT_8C) si reglatoare (LT_8S si LT_8CS)

b)      - limfocite B - secretoare de Ac, care au rol īn apararea spcifica umorala

c)      - limfocite nule sau non-T non-B: limfocite killer (LK) si natural killer (LNK)

Apararea nespecifica

Exista bariere naturale, celulele sanguine si cele tisulare si factori umorali:

bariere naturale: cutanata, mucoasa, secretiile exocrine (lizozim, factori bacteriostatici), imunoglobulinele A (secretorii), mucusul

celulele sanguine: neutrofilele pot fagocita pāna la 20 de germeni dupa care mor si intra īn constitutia puroiului

factori umorali: sistemul complementului, properdina, interferonul etc.

Neutrofilele au urmatoarele proprietati:

a)      marginatia leucocitara = proprietatea de a migra spre periferia vasului unde se fixeaza pe endoteliul vascular

b)      aderarea = se fixeaza pe microbi cu conditia sa existe procesul de opsonizare (sensibilizarea bacteriei de catre opsonine, din care cea mai importanta este sistemul complementului)

c)      chimiotactism pozitiv = neutrofilul se deplaseaza īn focarul de infectie atras de substante eliberate de bacterie sau secretate de alte celule (endotoxine bacteriene, substante rezultate din distrugerea membranei bacteriene, LTB₄ secretat de macrofag, fragmentul C_5a al complementului, PDGF secretat de trombocite si limfokine secretate de bazofile si mastocite)

d)      fagocitoza - presupune īnglobarea bacteriei (cu pseudopode) si digestia ei. Etapele fagocitozei sunt:

- etapa chemotactica

- activarea neutrofilului

- atacul propriu-zis

Activarea se face pe doua cai: prin inozitol-trifosfat (IP₃) care creste Ca²⁺ intracelular si prin diacilglicerol (DAG) care activeaza fosfokinaza (PK). Īn urma activarii se elibereaza substante active din granulatiile neutrofilelor. Acestea activeaza exploziv (burst) si prin feed- back pozitiv neutrofilul. Īn continuare activarea de tip burst este facuta de tromboxanul A₂ (TxA₂), prostacicline si leucotriene. Calea de activare oxigen-dependenta duce la formarea de radicali toxici de oxigen (H₂O₂, O^-).

Functia secretorie a neutrofilului: produce hidrolaze, prostaglandine, produsi metabolici ai oxigenului.

Monocitele - monocitele circulante reprezinta forma de transport de la maduva hemato-formatoare la tesuturi. Īn tesut monocitlel se transforma īn macrofage. Totalitatea monocitelor si macrofagelor fac parte din sistemul reticulo-endotelial (SRE) sau reticulo-histiocitar (SRH). Exemple de macrofage fixe: celulele Kupffer din ficat, celulele cu praf din plamāni, osteoclastele, nevrogliile.

Functia de fagocitoza a SMM (sistem monocit-macrofag): spre deosebire de PMN, monocitele pot digera pāna la 2000 de germeni si pot fagocita de asemeni si particole inerte si celule moarte (digera puroiul).

Functia secretorie a macrofagelor: ele secreta:

- interferoni a si b

- proteine din sistemul complementului

- properdina

- facori B si D (proteine) cu rol īn activarea complementului

- factori H si I cu rol īn inhibarea complementului

- factori de sitmulare a leucopoezei

- factori activatori ai coagularii si fibrinolizei

- citokine, care sunt interleukinelel (IL₁ este pirogenul endogen, care produce reactia febrila)

- hidrolaze

- factori citotoxici: TNF_a (factor de necroza al tumorilor)

- prostaglandine

- factori cu rol īn autoactivare (MCF) si de inhibare

- factori angiogenetici

Functia de prezentare a Ag: īn cursul ontogenezei pe membrana celulelor se fomreaza o structura antigenica comuna numita CMH_I (complex major de histocompatibilitate I). Cu el celulele sunt recunoscute de sistemul imun ca fiind self si nu sunt atacate. Singurele celule care nu au CMH_I sunt eritrocitele, spermatozoizii si celulelel trofoblastului. Monocitele si limfocitele au īn plus si CMH _II. Majoritatea Ag bacteriene sunt solubile si nu pot fi recunoscute direct de sistemul imun. Ele sunt luate de macrofag, care le digera si le purifica, dupa care afiseaza epitopul bacterian pe suprafata membranei. Daca epitopul este prezentat lānga CMH _II al macrofagului, va fi stimulat raspunsul specific umoral prin LT_4H. Daca epitopul este afisat lānga CMH_I, va fi stimulat raspunsul specific celular prin LT_8C. Aceasta diferentiere a tipului de raspuns imun se numeste fenomen de restrictie imuna.

Apararea nespecifica umorala

Substante plasmatice implicate:

- sistemul complementului

- interferonii

- properdina

- fagocitostimulina

- chemotaxine

- anafilatoxina

Sistemul complementului - este format din aproximativ 25 de fractiuni proteice plasmatice aflate sub forma inactiva, dn care cele mai importante sunt de la C₁ la C₉. Activarea lui se poate face pe cale clasica si pe cale alterna.

Calea clasica: īncepe prin formarea complexului Ag - Ac. Acesta ataca fragmentul C₁ al complementului si īl desface īn C₁q, C_1r si C_1s. Urmeaza īn prezenta Ca²⁺ formarea primei enzime a cascadei de reactii, care este esteraza C₁. Ea ataca fragmentele C₄ si C₂ si le desface īn fragmente minore: C_4a si C_2a si īn fragmente majore: C_2b si C_4b. Fragmentele minore ramān īn plasma iar fragmentele majore se unesc si īmpreuna cu Mg²⁺ formeaza convertaza C₃ a caii clasice (C_4bC_2b Mg²⁺). Aceasta ataca pe C₃ si īl rupe īn fragment minor C_3a cu rol anafilatoxic si fragment major C_3b care īmpreuna cu C_4bC_2b formeaza convertaza C_5a caii clasice (a treia enzima). Ea ataca pe C₅ pe care īl rupe īn fragment minor C_5a cu rol chemotactic si C_5b care fixeaza pe C₆, C₇, C₈ si C₉ si formeaza complexul major litic de membrana (MAC) care opsonizeaza bacteria.

Calea alterna:- īn plasma exista cantitati mici de C_3b (componenta activa) care este inactivata prin fixarea pe proteina H, cu care este transportata la proteina I sau de inactivare care face proteoliza fragmentului activ. Īn prezenta unor molecule protectoare, inactivarea nu mai are loc (endotoxine bacteriene, lipopolizaharide de pe membrana bacteriana, molecule de la suprafata unor paraziti). Īn aceste conditii C_3b se cupleaza cu factorul B dupa ce acesta a fost lizat de factorul D īn 2 fragmente: Bb si Ba. C_3b + Bb si Mg²⁺ formeaza properdina care este convertaza C₃ a caii alterne. Aceasta ataca pe C₃ din plasma si amplifica formarea fragmenului C_3b si C_3a. C_3b polimerizeaza si formeaza C_3bnB_b = convertaza C₅ a caii alterne. De aici calea clasica si cea alterna sunt comune.

Reglarea activitatii complementului: inhibarea activarii se face prin sisteme de protectie īn membranele celulelor proprii si prin inhibitori plasmatici ai complementului. Exista trei sisteme de inhibare.

inhibitorii C1 esterazei

sisteme anti C4b - C3b

sisteme anti-MAC

sistemele de membrana: DAF = factor de frānare a procesului de activare = proteine de pe membrana eritrocitelor si leucocitelor.

sisteme plasmatice - sunt sisteme anti-MAC = vitronectina, proteina S

īntre activarea complementului si activarea altor sisteme enzimatice exista legaturi:kininele activeaza atāt sistemul complementului cāt si mecanismele echilibrului fluido-coagulant. Produsii de secretie ai fagocitelor activeaza kininele si acestea activeaza componenta C₃ (C_3a = factor anafilatoxic = bucla de feed- back pozitiv īntre sistemul complementului si fagocite).

Apararea specifica

Limfocitele T reprezinta aproximativ 80% din totalul limfocitelor, cele B aproximativ 10% iar cele nonT nonB 10%. Organele limfoide sunt:

- centrale (primare) = maduva, timus, bursa lui Fabricius

- periferice (secundare) = foliculi limfatici si splina

Apararea specifica este de tip celular si umoral si ambele pot fi de tip primar (la primul contact cu Ag) si de tip secundar (la al doilea contact). Raspunsul imun celular sau umoral depinde de fenomenul de restrictie imunologica. Restrictia este hotarāta de locul unde macrofagelel afiseaza epitopul bacterian: afisarea lānga CMH_I stimuleaza raspunsul celular si afisarea lānga CMH _II determina raspuns umoral specific.

Principalele categorii de limfocite T sunt:

a)      LT_8C = citotoxice (CD₈). Au functie citotoxica si omoara bacteria nefagocitar si neenzimatic

b)      LT_4H = (CD₄) = limfocite helper = sustin raspunsul imun prin transportul epitopului bacterian de la macrofag la limfocite B. Īn infectia cu HIV, LT_4H sunt distruse.

c)      LT_8S = limfocite supresoare, si LT_8CS = contrasupresoare. Primele au control inhibitor asupra LT_8C si LT_8CS le inhiba pe LT_8C.

Raspunsul imun celular

Majoritatea antigenelor sunt timodependente = ca sa fie recunoscute de limfocite trebuie sa fie preluate de pe macrofag de LT_4H. Antigenele recunoscute direct de limfocitele B se numesc timoindependente si sunt antigene insolubile.

Dupa ce macrofagul purifica Ag si īl afiseaza lānga CMH _I pe membrana, se activeaza LT_8C si se diferentiaza limfoblasti care fac proliferare clonala (multiplicarea unei familii de limfocite). Din aceste celule se despart:

a)      Clasa efectoare care ataca bacteria

b)      Clasa de celule cu memorie care ramāne īn memoria sistemului imun. La al doilea contact cu acelasi antigen, ele se activeaza rapid si dezvolta raspuns celular specific secundar = boala nu se face.

Raspunsul imun umoral

Afisarea epitopului bacterian lānga CMH _II cheama LT_4H care transporta Ag la limfocitele B. Interleukinele secretate de macrofag activeaza limfocitul care preia Ag prezentat de LT_4H, se transforma īn limfoblast care se diferentiaza īn:

a)      Plasmocite secretoare de Ac de tip IgM = celule efectoare

b)      Clone de celule cu memorie. La al doilea contact cu acelasi antigen, clonele cu memorie se activeaza, se multiplica rapid si secreta Ac de tip Ig G, cu structura foarte bine adaptata la structura Ag. Boala nu se mai face (raspuns specific umoral secundar).

Receptorii de pe limfocite T sunt receptori de recunoastere:

- pentru hematii de oaie

- pentru antigene

- pentru factori mitogeni

- nu au receptori pentru complement

de pe limfocite B:

- pentru Ag

- pentru imunoglobuline si fragmentul Fc

- pentru complement

Imunoglobulinele sau anticorpii au īn structura doua lanturi grele (heavi), legate īntre ele prin punti bisulfidice, si doua lanturi usoare (leight), legate de capetele lanturilor grele prin punti bisulfidice. Daca imunoglobulina este tratata cu papaina, molecula se rupe īn fragmentul Fc (fixator de complement), format din resturi de lanturi grele, si fragment Fab (fixator de antigen), format de lanturile usoare si resturi de lanturi grele. Capatul distal al fragmentului Fab este diferit de la o familie de imunoglobuline la alta, si īn timp ce Ig M au 5 aspecte diferite, cāte unul pentru fiecare dimer, Ig G are un singur tip de conformatie al fragmentului dar mult mai specializat, pentru un anumit Ag. Tipurile de Ig sunt:

Ig M = pentamer = molecula mare care nu trece bariera fetoplacentara. Sunt careacteristice raspunsului imun umoral primar, īn care titrul lor creste mult dar lent (dupa cāteva zile)

Ig A = dimer care se afla la suprafata mucoaselor si īn secretiile exocrine ale organismului. Se mai numesc si imunoglobuline secretorii si intra īn prima linie de aparare a organismului

Ig D = dimer

Ig E sau reagine intervin īn reactia alergica pentru ca stimuleaza degranularea mastocitelor cu eliberare de factori activi (histamina)

Ig G = monomer caracteristic raspunsului imun umoral secundar

Inflamatia - este reactie nespecifica, caracterizata prin:

rubor = īnrosirea zonei din cauza vasodilatatiei care creste fluxul de sānge local (histamina)

calor = cresterea temperaturii locale

tumor = imflamarea zonei din cauza edemului (creste permeabilitatea vasculara din cauza histaminei si bradikininei)

dolor = durere

functio laesa = impotenta functionala

Echilibrul fluido-coagulant

Hemostaza

Īn mod normal sāngele circula prin vase īn stare fluida. Īn cazul unei leziuni vasculare se produce formarea unui trombus (chiag). Dupa reparearea peretelui vascular trombusul este īndepartat. Totalitatea mecanismelor de oprire a unei sāngerari si apoi de repermeablizare a vasului se numeste hemostaza. Ea are 3 timpi:

a)      receptori pentru trombina - GP Ib = glicocalicina. Sunt receptori pentru activare.

b)      Receptori pentru factorul Von Willebrand sunt receptori pentru adezivitate

c)      Receptori pentru colagen de tip IV = receptori de adezivitate. Colagenul este inductor foarte puternic pentru activarea trombocitelor

d)      Integrine - receptroi pentru fibrinogen, fibronectina, trombospondina. Exemplu : GP II b si GP III a. Sunt receptori de agregare care sunt inductori puternici

e)      Receptori pentru inductori slabi: pentru ADP, serotonina, catecolamine, ADH si hormonii de stress

Mecanismele timpului trombocitar sunt: aderare si activare, agregare, aglutinare si metamorfoza vāscoasa, dupa care urmeaza eliberarea īn plasma de factori plachetari.

Aderarea sau adezivitatea īnseamna fixarea unui prim strat de trombocite pe endoteliul vascular denudat. Adezivitatea se face prin fixarea factorului Von Willebrandt cu un capat pe receptorii specifici ai trombocitului si cu celalalt capat pe colagenul vascular. Lipsa factorului Von Willebrand = boala Von Willebrand care este un sindrom hemoragipar.

Activarea trombocitelor se face īn acelasi timp cu aderarea. Factorii activatori se numesc inductori sau liganzi si pot fi tari (trombina, colagen, fibrinogen, fibronectina, trombospondina , Ca ²⁺) si inductori slabi. Activarea este urmarea interactiunii ligand - receptor care activeaza proteina G IP₃ DAG creste activarea fosfokinazei C = creste calciul intracelular. Īn plus, fosfokinaza C activeaza si metabolismul acidului arahidonic din membrana. Caile metabolice ale acidului arahidonic sunt:

1. prin ciclooxigenaza, de unde rezulta PGE₂, PGI₂, TxA₂ (tromboxan A₂).
2. prin lipooxigenaza, din care rezulta leucotriene (HEPETE)

Tromboxanul A₂ este vasoconstrictor si cel mai puternic proagregant. PGE₂ este vasodilatator (creste AMP_c din celula = scade Ca²⁺ intracelular). Aspirina īn doze mici blocheza ciclooxigenaza = trombocitele nu mai sunt activate = medicament atitrombotic.

Agregarea presupune fixarea trombocitelor din circulatie pe primul strat, care a aderat de endoteliu. Agregarea este la īnceput reversibila si apoi ireversibila. Īn agregarea ireversibila trombocitele emit pseudopode cu care se unesc. Dispar microtubulii, dispare delimitarea prin membrane si se formeaza trombusul alb prin metamorfoza vāscoasa.

Exista factori antiagreganti inhibitori naturali: endoteliul normal prin PGI ₂.

Factorii eliberati de trombocite sunt:

1. F1 = accelerina
2. F2 = accelerina
3. F3 = tromboplastina plachetara
4. F4 = antiheparina
5. F5 = serotonina
6. F6 = fibinogen plachetar
7. F7 = tromboplastina
8. F8 = antifibrinolizina
9. F9 = factor stabilizator al fibrinei (FSF)

Alte substante secretate de trombocit sunt: TxA₂, PAF (factor de agregare plachetara), PDGF (factor de crestere derivat din plachete).

Hemostaza secundara sau coagularea este un lant de reactii īn cascada la care participa factori plasmatici, plachetari si tisulari. Are trei momente importante:

1. formarea complexului protrombinazic (tromboplastina) - dureaza 6 - 8 minute
2. ruperea protrombinei īn trombina sub actiunea complexului protrombinazic. Dureaza cāteva secunde
3. transformarea fibrinogenului īn fibrina sub actiunea trombinei. Este instantanee

urmeaza stabilizarea cheagului de fibrina si apoi timpul trombodinamic (10 - 20 ore ) cānd trombusul se restructureaza.

Coagularea se poate face pe cale extrinseca - cānd exista solutie de continuitate cu tesutul, sau pe cale intrinseca, cānd exista numai leziuni ale endoteliului.

Factorii plasmatici ai coagularii

F I = fibrinogenul. Este fabricat īn ficat. Concentratia plasmatica este 350 - 500 mg/dl. Se consuma īn reactie. Face parte din proteinele de faza acuta ale inflamatiei. Este stimulat de interleukine : Il₁ si Il₆.

F II = protrombina. Este fabricata īn ficat si are nevoie de vitamina K (aceasta activeaza receptorii pentru calciu). Din grupul protrombinei (sintetizate īn ficat si cu vitamina K) sunt si F VII, IX, XI, proteina C si proteina S. Protrombina se consuma īn reactie.

F III = tromboplastina sau protrombinaza. Exista sub 2 forme:

a)      intrinseca sau plasmatica - care se formeaza īn reactie

b)      extrinseca sau tisulara, care este preformata īn tesut dar inactiva

principala componenta este una fosfolipidica, care pentru tromboplastina intrinseca este F₃ plachetar si pentru cea extrinseca este o cefalina

F IV = Ca²⁺

F V = proaccelerina. Se consuma īn reactie. Ea participa la formarea tromboplastinei intrinseci

F VII = proconvertina. Se fabrica īn ficat si are nevoie de vitamina K. Lipsa lui = boala Alexander (pseudohemofilie) cu timp Quick prelungit. Nu se consuma īn reactie

F VIII = globulina antihemofilica A. se consuma īn reactie. Se secreta de ficat si de endotelii. Dispare īn sāngele si plasma conservata. Lipsa lui duce la hemofilie. Este o boala care se transmite pe cromozom X, o transmit femeile si o fac barbatii. Īn hemofilii timpul Quick este normal.

F IX = globulina antihemofilica B, proteina sintetizata īn ficat, care are nevoie de vitamina K. (factor Chtristmas). Nu se consuma īn reactie. Se gaseste īn plasma conservata.

F X = factor Stuart - Power. Sintetizat īn ficat. Nu se consuma īn reactie. Stabil. Depinde de vitamina K. Īn lipsa lui, timpul Quick se prelungeste

F XI = globulina antihemoflilica C (factor Rosenthal). Este sintetizat īn ficat si are nevoie de vitamina K. Nu se consuma īn reactie si ramāne īn plasma veche. Participa la formarea complexului protrombinazic (tromboplastina intrinseca). Lipsa lui produce hematoame si hemartroze

F XII = Hagemann sau de contact. Este stabil si nu are nevoie de vitamina K. Este primul care se activeaza, la contactul cu suprafete anormale.

F XIII = FSF (factor stabilizator al fibrinei). Stabilizeaza monomerii de fibrina formati. Este activat de trombina

F XIV = factor Von Willebrandt

F XV = HMWK (kininogen plasmatic cu greutate moleculara mare) sau factor Fitzgerald

F XVI = prekalikreina, care se activeaza la kalikreina (factor Fletcher).

Coagularea pe cale intrinseca īncepe prin activarea F XII, la contactul cu endoteliul denudat (suprafata de colagen) la contactul cu cantitati mici de trombina si sub actiunea HMWK. De asemeni, HMWK ataca prekalikreina, pe care o activeaza la kalikreina si aceasta prin efect de feed-back pozitiv creste activarea F XII. F XIIa ataca pe F XI si īl transforma īn F XIa. F XIa ataca pe F IX si īl activeaza īn prezenta ionilor de Ca. Acesta, īn prezenta ionilor de Ca²⁺ si cu F VIII a formeaza produsul intermediar I. Se combina cu fosfolipidul plachetar (PL₃) si cu Ca si ataca F X. F Xa + Va + Ca²⁺ + PL₃ formeaza tromboplastina intrinseca.

A doua etapa a coagularii = tromboplastina ataca protrombina si prin proteoliza o transforma īn trombina. Etapa dureaza cāteva secunde.

A treia etapa a coagularii = protrombina rupe instantaneu fibrinogenul pe care īl transforma īn monomeri de fibrina. Acestia īn prezenta ionilor de calciu si a F XIII formeaza reteaua definitiva, stabila de fibrina. F XIII este activat tot de trombina. F Xa.

Coagularea pe cale extrinseca - īn prima etapa se activeaza F VII. Apoi se formeaza produsul intermediar I extrinsec. Acesta ataca F X si din acest moment caile sunt comune.

Reglarea coagularii

Inhibitori naturali

1. fiziologici:

- antitromboplastine - EPI pe calea extrinseca si CAI pe calea intrinseca. Aceasta este formata din proteina S, C, vitronectina si fosfolipide. Proteinele C si S inhiba factorii VIII a, si Va. Vitronectina si fosfolipidele inhiba factorii IX a si Xa. Activarea proteinei C se face prin interactiunea dintre trombina si receptorii endoteliului (feed-back negativ). Antitromboplastinele caii intrinseci sunt fabricate īn ficat cu ajutorul vitaminei K.

- antitrombine -

a)      reteaua de fibrina care capteaza factorii coagularii

b)      cofactorul heparinei

c)      antitrombina progresiva care inhiba factorul X si protejeaza heparina de factorii antiheparinici (factor plachetar 4)

d)      produsii rezultati din proteoliza fibrinei. Fibrina prin proteoliza formeaza fragmentele X, D, Y, E. Fragmenul E este antitrombina. Fragmentele D si E inhiba si agregarea trombocitelor.

2. patologici: sunt de tip anticorpi (antifactori)

Inhibitori artificiali:

1. substante chelatoare de calciu: oxalati si citrati de Na si K
2. antivitamine K (trombostop)

Fibrinoliza

Este topirea retelei de fibrina care īncepe la 12 - 24 de ore de la formarea cheagului. Fibrinolza repermeabilizeaza vasul, īndeparteaza exudatelel inflamatorii, permeabilizeaza tubii nefronului si ureterele.

Fibrinoliza spontana īncepe īn centrul cheagului e sānge. Plasminogenul aflat īn plasma se activeaza la plasmina de catre activatori tisulari (E) sau plasmatici (I).

Activatorii tisulari = urodinaza care se afla īn endotelii, plamāni, uter, rinichi. Ei sunt eliberati de trombina. Ei sunt activatori de tip direct = fibrinolizokinaze.

Activatorii plasmatici sunt de tip indirect = lizokinaze: catecholamine, streptokinaza, stafilokinaza, eter si cloroform.

Factorii fibrinolitici consuma si factorii: I, V, VIII, proteina C si distrug ACTH-ul.

Sistemele profibrinolitice sunt absorbite īn interiorul cheagului īn timp ce inhibitorii acestor sisteme samān īn plasma.

Inhibitorii fibrinolizei sunt de 2 tipuri:

1. inhibitori ai plasminei. Antiplasmine naturale (a2 antiplasmina, a2 macroglobulina si factorul 8 plachetar. Antiplasmine artificiale: acid e aminocaproic = ECA).
2. inhibitori ai activatorilor: PAI 1,2,3. PAI 2 creste īn ultimul trimestru de sarcina.

ECHILIBRUL ACIDO-BAZIC

a)      Pentru sistemul bicarbonatilor valoarea este de 24 mEq/l

b)      Pentru sistemul fosfatilor este de 2,5 mEq/l

c)      Proteinatii sunt īn concentratie de 6 - 8 g%

valoarea pK-ului:

a)      pentru bicarbonati este de 6,1

b)      pentru fosfati este de 6,8

c)      pentru proteinati este īntre 6 - 7,4

valoarea raportului:

a)      pentru bicarbonati este 20/1

b)      pentru fosfati este 5/1

c)      pentru proteinati este de 1

Sistemul hemoglobinatilor din eritrocite au pK de 6,5 pentru HbO₂, si 7,6 pentru HbH, au valoarea raportului 1 si sunt īn cantitate de 25 - 26 mmoli/L.

Īntre sistemele tampon exista un echilibru. Īn cazul unui atac acid ele se consuma īn cantitate echivalenta (principiul izohidriei). Un sistem tampon cu pK-ul mai mare ca pH-ul mediului tamponeaza si regenereaza sistemul tampon cu pK-ul mai mic.

Cele mai eficiente sisteme tampon din organism sunt cel al bicarbonatilor care genereaza o componenta volatila, usor de eliminat, si cel al hemoglobinatilor.

Mecanismele biologice: intra īn functie mai tārziu decāt cele fizico-chimice dar au avantajul ca nu se consuma īn reactie si pot regla EAB timp nedefinit..

plamānii reactioneaza la tulburarile EAB prin hipoventilatie sau hiperventilatie. Īn acidoza metabolica, hiperventialtia elimina cantitati mari de CO₂ si īn acest fel se readuce valoarea raportului la 20/1. Īn alcaloza se comanda hipoventilatie si CO₂ creste īn plasma. Plamānul intervine destul de rapid (īn 2 minute) si este mai eficient īn corectarea acidozelor decāt a alcalozelor. La pH 7,4 ventilatia este de 6l/min. Cānd ventilatia creste la 12 l/min, pH-ul creste la 7,6. īn hipoventilatia voluntara de 3 l/min, pH-ul scade la 7,2 dupa 2 minute. Īn alcaloza ar trebui facuta hipoventilatie pentru ca CO₂ sa creasca. Dar aceasta face ca O₂ sa scada. Atāt hipecapnia cāt si hipoxia duc la stimularea reflexa a centrului respirator si se ajunge la hiperventilatie sau normoventilatie

eritrocitul participa la EAB prin fixarea de H⁺ si CO₂ īn molecula de Hb, ca si prin siteza de HCO₃ pe care īl trimite īn plasma.

ficatul prelucreaza acidul lactic

stomacul, prin secretia de HCl, elimina din sānge sarcini acide si sintetizeaza HCO₃. Īn varsaturile gastrice se ajunge la alcaloza metabolica

pancreasul, īn cursul formarii de suc pancreatic elimina HCO₃ īn intestin si reabsoarbe īn sānge H⁺. Īn diareea prelungita se poate produce acidoza metabolica

muschii scheletici pot elimina 5 mEq/zi sarcini acide si 15 - 20 mEq/zi sarcini alcaline. Actioneaza prin proteine tampon si mioglobina

miocardul consuma acid lactic si corpi cetonici

osul - CO₂ se fixeaza pe schelet ca bicarbonati.

rinichiul are latenta mai mare de intrare īn actiune (ore sau zile) dar este practic inepuizabil si este singurul care poate excreta acizi ficsi. HCO₃.

Īn LCR exista mecanisme de protectie care permit ca pH-ul sa varieze mai putin si sa revina mai usor la normal. LCR este protejat de modificarile din mediul intern prin bariera hemato-encefalica (BHE). Aceasta este impermeabila pentru H⁺ si HCO₃ dar este foarte permeabila pentru CO_2. Cānd creste CO₂ īn plasma, acesta difuzeaza īn LCR si aici se combina cu H₂O. Rezulta H₂CO₃ care disociaza īn H⁺ si HCO₃. H⁺ formati din CO₂ scad pH-ul din LCR si ca urmare centrul ventilator este stimulat si se produce hiperventilatie. Cānd CO₂ plasmatic scade, īn LCR se formeaza mai putin H⁺( pH-ul din LCR creste) si ventilatia este inhibata. Īn tulburarile EAB de tip metabolic, pH-ul din LCR se modifica invers fata de cel plasmatic sau ramāne normal.

Rolul rinichiului īn controlul EAB: rinichiul intra īn functie dupa cāteva zile de la instalarea modificarii de pH, dar are eficienta foarte mare si poate actiona pe termen nelimitat. El are capacitatea sa:

- secrete H⁺

- reabsoarbe HCO₃

- sintetizeaza HCO₃ de novo

- poate secreta HCO₃ daca organismul se afla sub amenintare alcalina

- inverseaza raportul fosfatilor

- face amoniogeneza

- īn acidozele gazoase (hipoventilatie) exista conlucrare: se acumuleaza CO2 dar rinichiul īl foloseste pentru sinteza de HCO3 de novo

- īn alcaloza respiratorie se sisteaza sinteza de HCO3 de novo si scade rabsorbtia de HCO3 = īn dezechilibrele simple EAB de tip respirator rinichiul conlucreaza si compenseaza

- īn alcaloza metabolica apare aciduria paradoxala si secretie paradoxala de HCO3

- scaderea HCO3 cu pH constant (si acidoza sau alcaloza respriratorie): daca K a crescut concomitent cu scaderea HCO3 sigur avem acidoza metabolica. Daca K+ a scazut concomitent cu scaderea HCO3 sigur este o alcaloza respiratorie

- HCO3 crescut cu pH constant (alcaloza usoara metabolica ori acidoza respiratorie). Daca se asociaza cresterea HCO3 cu cresterea K+ = sigur acidoza respiratorie. Daca avem HCO3 crescut si K+ scazut avem sigur alcaloza metabolica.

- īn acidoza celula īncearca se scoata H+ si ofera K+ si īn alcaloza invers. K se poate pierde prin diaree sau diuretice

- daca pierderea primara este de K+, de obicei se asociaza si cu acidoze metabolice.

- eritroblastoza fetala = din cauza hemolizei, īn circulatia periferica a fatului apar hematii imature - eritroblasti

- icterul nuclear = hemoliza crescuta determina cresterea cantitatii de bilirubina indirecta īn sāngele fetal. BHE fetala este permeabila pentru bilirubina si aceasta se depune īn nucleii bazali cerebrali pe care īi distruge ireversibil. De asemeni, bilirubina se depune īn piele si determina aparitia icterului.

- anasarca feto-placentara = edeme generalizate, inclusiv intracerebrale, si ciroza hepatica a fatului. Se produce nasterea prematura cu fat neviabil sau copilul se naste mort.

Determinarea grupului de sānge īn sistem Rh se face cu ser de iepure care contine anitcorpi anti-Rh. Īn picatura de ser se omogenizeaza sānge, lama se pune īntr-o cutie Petri pe hārtie de filtru umezita, si se lasa 30 minute la termostat. Se urmareste la microscop reactia de hemoliza. Daca sāngele a hemolizat, a fost Rh +. Daca nu se produce hemoliza, sāngele este Rh -.