Farmacologia antimicrobienelor, antifungicelor si antiviralelor

Medicamentele antibacteriene eficiente au capacitatea fie de a inhiba înmultirea (efect bacteriostatic), fie de a ucide (efect bactericid) bacteriile. Aceste medicamente au un efect antibacterian ca urmare a unei varietati de mecanisme, inclusiv inhibarea sintezei peretelui celular, inhibarea sintezei proteinelor antibacteriene, modificarea metabolismului acidului nucleic sau inhibarea enzimei antibacteriene (Tabelul 155-1). Mecanismul de actiune nu este neaparat corelat cu efectele bacteriostatice sau bactericide care sunt de asemenea dependente în mare masura de concentratia de antibiotic la care sunt expuse bacteriile. Medicamentele disponibile pentru majoritatea infectiilor nu se bazeaza pe un efect bacteriostatic sau bactericid al unui agent, ci mai degraba, dacape posibilitatea medicamentului de a ajunge la locul infectiei în cantitati corespunzatoare, pe spectrul agentului, pe siguranta acestuia si pe costurile sale.

Mecanisme de actiune

Agentii activi ai peretului celular

Beta-lactamul (penicilina, cefalosporina) si antibioticele glicopeptidice (vancomicina, teicoplanina) trebuie sa se legatelege de receptori îndin peretele celular bacterian pentru a putea provoca un efect antibacterian. Receptorii tinta (exista cel putin sapte) pentru penicilina si cefalosporina sunt numiti colectiv proteine de legare a penicilinelor (PLP). Prin legarea de PLP, enzimele autolitice din cadrul peretelui celular sunt activate, rezultând deteriorarea compusuluionentei peptidoglican aldin peretelui celular, degradarea acestuia din ruurma si eventuala liza celulara. Antibioticele glicopeptidice se leaga de un terminal dipeptid terminal(alanina-alanina) îndin peretele celular cu peptidoglican si apoi, formarea unei leg turi sterice impiedic legarea incrucisat necesar form riiprintr-o împiedicare sterica previne legatura necesara pentru o structura competenta a peretelui celular. În cazul dozelor uzuale, antibioticele de tip -lactam si cele glicopeptidice sunt bactericide. Poate aparea o rezistenta la aceste antibiotice datorita mutatiilor din PLP, ceea ce duce la o legatura beta-lactam considerabil redusa (ex. Staphylococcus aureus rezistent la oxacilina sau Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilina) sau când terminalul la nivelul dipeptidului terminal se mutaare loc o mutatie la o lactat-alanina (ex. Enterococcus faecium rezistent la vancomincina) care reduce considerabil nivelul legarii vancomicinei.

Inhibitori ai sintezei proteinelor

Mai multe clase de medicamente antibacteriene se leaga la de ribozomii prin în cadrul bacteriilor, blocând astfel sinteza necesara a de proteinelor. Aminoglicozidele si tetraciclinele se leaga dela subunitatea ribozomala 30S, în timp ce antibioticele macrolide si clindamicina se leaga la de subunitatea 50S. Legatura ribozomala inhiba transferul functiei ARN -ului functional micsorând astfel sintezadiminu nd astfel cantitatea de proteinelor sintetizate. Pentru ca aceste legaturi ribozomale ale medicamentelordintre medicamente si ribozomi sa fie eficiente, acestea trebuie sa patrunda în celule prin peretele celular si sa se lege în concentratii corespunzatoare pentru a inhiba în mod reversibil sinteza proteinelor. Mecanismele de rezistenta apar atunci când exista o permeabilitate redusa a peretelui celular, o pompa de eflux care îndeparteaza antibioticul din celule sau mutatii în locul unde au loc legaturile ribozomale, care scad afinitatea antibioticului. Toate aceste mecanisme pot rezulta în rezistenta la fiecare din clasele de medicamente listate mai sus.

Inhibatorii acidului nucleic

Antibioticele fluoroquinolone inhiba ADN-giraza, o enzima responsabila pentru desfasurarea ADN-ului pentru transcriere si apoi pentru recululrespiralarea ADN-ului pe durata replici rii bacteriene. Acesti agenti trebuie sa ajunga la nucleul celulei bacteriene pentru a putea provoca aceste efecte; din acest motiv rezistenta poate aparea atunci când permeabilitatea peretelui celular este redusa si apare efluxul activ sau atunci când apare o mutatie a ADN-girazei, reducând astfel legarea fluoroquinoloneilor. Rifampicina este un agent antimicrobian cu spectru larg, activ împotriva multor bacterii gram-pozitive si gram-negative si microbacterii. Rifampicina inhiba sinteza ARN prin legarea de ARN polimeraza dependenta de ADN, blocând astfel începerea formarii lantului ARN. Nitrofurantoinaul este modificata de metabolismul bacterian într-un compus care dauneazadeterioreaz ADN-ului. Bacteriile susceptibile devin rar rezistente la nitrofurantoina.

Inhibitorii enzimatici

Sulfonamidele si trimetoprimul blocheaza etapele 18418s1816s secventiale din ale formareaii acidului folic. Sulfonamidele inhiba dihidropteroat-sintetaza, enzima care converteste acidul para-aminobenzoic (PABA) în acidul dihidrofolic; apoi trimetoprimul inhiba dihidro-folat-reductaza, enzima care converteste acidul dihidrofolic în acidul tetrahidrofolic. Rezistenta la aceste medicamente poate aparea prin mutatiile enzimelor ce reduc afinitatea sulfonamidei sau trimetoprimului cu respectivele lor tinte enzimatice.1

Tabelul 155-2 prezinta un sumar al clasificarii si al numelor majoritatii antibioticelor în cadrul fiecarei clase de antibiotice la care se face referire mai sus. Caile de administrare disponibile sunt de asemenea enumerate.2

Indicatii pentru departamentul de urgenta si medicamente disponibile

Medicamentele disponibile pentru infectii specifice se bazeaza în mare pe experienta clinica a eficacitatii, sprijinita de rapoartele studiilor clinice si de seriile de cazuri, cu un nivel acceptabil de evenimente efecte adverse. Eficienta de succes se bazeaza pe cunoasterea posibililor patogeni bacterieni responsabili pentru un anumit tip de infectie si spectrul uzual antimicrobian al antibioticelor. Medicamentele alternative disponibile sunt selectate în cazul unei rezistente la medicamentul initial, al unor antecedente de intoleranta sau alergie la medicamentul ales sau al unui risc mai mare de reactii adverse. Luând în considerare acele infectii cel mai probabil prezente la pacientii din departamentul de urgenta si cei mai probabili patogeni implicati în aceste infectii, Tabelul 155-3 prezinta un sumar al medicamentelor disponibile pentru aceste infectii.2

Contraindicatii si interactiuni medicamentoase

Exista câteva contraindicatii importante pentru folosirea câtorva din medicamentele antibacteriene. În general, exista o contraindicatie daca pacientul are antecedente de alergie la medicamentul luat în considerare pentru folosire. Aceasta circumstanta este pertinenta în special pentru pacientii cu alergie la penicilina si cefalosporina, dar în special, natura alergiei este importanta pentru a întelege care este momentul pentru luarea de decizii pentru o terapie alternativa. De exemplu, un pacient cu antecedente de detresa respiratorie, wheezing, urticarie sau eruptia de papule pe durata unui tratament anterior cu -lactam, este foarte expus riscului unei potentiale reactii care ameninta viata atunci când are loc re-expunerea la un alt -lactam. În acest caz, penicilina sau cefalosporina sunt contraindicate. Terapia cu -lactam ar putea fi folosita daca este absolut necesar, dar trebuie realizata mai întâi într-un protocol de densibilizare în unitatea de terapie intensiva. Pe de alta parte, daca istoricul pacientului este acela de eritem maculopapular în timpul administrarii de amoxicilina sau alta penicilina, exista sanse mari ca tratamentul ulterior cu cefalosporina sa nu provoace nici un eveniment alergic.

Interactiunile medicamentioase cu medicamente antibacteriene, sunt din fericire putin frecvente, dar câteva trebuie retinute. La aceste medicamente predomina doua mecanisme de interactine. Primul mecanism consta în inhibarea absorbtiei antibioticelor orale. Cel mai bun exemplu de o astfel de interactiune are loc atunci când tetraciclina si antibioticele fluoroquinolone sunt administrate în acelasi timp cu cationii divalenti (Ca²⁺, Mg²⁺, Fe²⁺). Daca acest lucru are loc, ionii se leaga de antibiotice si reduc considerabil cantitatea de medicament care este absorbita pe cale orala. Tetraciclinele si fluoroquinolonele nu trebuie administrate cu preparate din calciu si fier sau cu antiacide. În al doilea rând, anumite antibiotice pot încetini metabolismul altor medicamente prin inhibarea diverselor enzime citocrome hapatice P450, în ficat. În special ciprofloxacinul, claritromicina si trimetoprim-sulfametoxazolul (vezi sulfametoxazol-trimetoprim) pot provoca aceasta inhibare a enzimelor. Rezumate ale contraindicatiilor acestor antibiotice si ale interactiunilor medicamentoase sunt incluse în Tabelele 155-6 si respectiv 155-7.4

Noi agenti antifungici pentru infectii sistemice au fost dezvoltati de-a lungul ultimilor 5 ani. Acesti agenti sunt eficienti pentru infectii semnificative cu un risc mai scazut de efecte adverse decât medicamentele traditionale antifungice (ex. amfotericina B). Mecanismul de actiune al agentilor antifungici este în principal bazat pe actiuni ce reduc integritatea peretelui celular. Amfotericina B (si derivatii sai pe baza lipidica) se leaga de ergosterolul din pereteluie celular, sporind permeabilitatea ce rezulta eventuain cele din urm l în liza celulara. Antifungiiele cue contin triazolam (ex. fluconazol, itraconazol) blocheaza sinteza ergosterolului prin inhibarea unui citocrom fungic P450-dependent de enzime. Caspofungin este un alt inhibitor enzimatic, în acest caz, inhibitia este a sintetazei de beta-glucan. Beta-glucanul, ca si ergosterolul, este o alta componenta necesara a peretelui celular al mai multor specii fungice. Flucitozinul este un antimetabolit care întrerupe functia ADN dupa conversia intracelulara inla 5-fluorouracil. Acesti agenti pentru infectii fungice sistemice sunt prezentate în Tabelul 155-8. Multiple preparate topice si antifungice sunt disponibile, asa cum se prezinta în Tabelul 155-9 si sunt indicate pentru Candida sau pentru infectiile cu tinea.3-5

Din numeroasele preparate de amfotericina B pe baza lipidica, amfotericina lipozomala B (Ambisome) este pe cale sa devina produsul preferat, în principal din cauza unei rate scazute a reactiilor legate de perfuzie si probabil unei disfunctii rebnale mai putin frecventa, în comparatie cu alte produse lipidice. Deoarece amfotericina B are cel mai larg spectru din toti acesti agenti sistemici, aceasta reprezinta medicamentul preferat pentru terapia empirica, inclusiv folosirea în departamentul de urgenta, pâna ce un diagnostic ulterior determina posibilii patogeni implicati. Toate perfuziile cu amfotericina B, fie ca sunt conventionale (perfuzii de peste 4 ore) sau pe baza lipidica (perfuzii de peste 32 ore), pot fi urmate de premedicatii de rutina pentru a diminua frecventa febrei asociata cu perfuzia si a frisoanelor. Acetaminofenul (650 mg PO) si difenhidramina (Benadril, 25-50 mg PO sau IV) trebuie administrate cu 30 de minute înainte de perfuzie. Daca apare rigiditatea musculara, meperidina (Demerol, 25-50 mg IV) o poate atenua. Cu aceste premedicatii, o "doza de test" (1mg) perfuzata încet nu este necesara.

În plus fata de reactiile precedente ale prefuziei, toxicitatea amfotericinei B este legata de disfunctia renala. Produsele pe baza lipidica reduc semnificativ dar nu elimina în întregime riscul de toxicitate renala. Consecintele efectelor renale ale amfotricinei B sunt acidoza tubulara renala si pierderea renala de bicarbonat, potasiu si magneziu. Nivelurile serice ale electrolitilor trebuie urmarite cu atentie, cu o suplimentare agresiva de potasiu si magneziu necesara în mod frecvent. Amfotericina B este de asemenea responsabila pentru provocarea cresterilor frecvente ale nivelului ureei sangvine (BUN) si a creatininei serice, care din nou, este redusa prin folosirea produselor pe baza lipidica. Cu toate acestea, cresterea creatininei este posibila doar prin aceste produse cu amfotericina si, atunci când aceasta este prezenta, rezulta reducerea dozei zilnice sau preferabil, perfuzia cu acest produs în orice alta zi, în cazul în care nivelul creatininei este mai mare de 2,5 pâna la 3,0 mg/dL.

Fluconazol, itraconazol, voriconazol si caspofungin sunt medicamente sigure si nu provoaca disfuctii renale asociate cu amfotericina B. Ocazional, cresterile testul functional hepatic si hepatita rezulta din terapia cu triazoli, astfel ca pacientilor care urmeaza cure prelungite cu aceste medicamente, trebuie sa li se urmareasca testele functionale hepatice lunar. Triazolii (în special itraconazol) pot interactiona cu alte medicamente metabolizate de sistemul citocrom P450. În mod special, nivelele wafarinei, fenitoinei, ciclosporinei si tacrolimusului se maresc în mod obisnuit la pacientii care iau aceste medicamente si carora li se administreaza mai apoi, itraconazol. Fluconazol este un inhibitor mai putin puternic al citocromului P450, astfel încât interactiunile semnificative cu fluconazol sunt mai putin frecvente. Flucitozinul poate provoca supresia maduvei osoase reversibile, cu leucopenie si trombocitopenie. Categoria de sarcina pentru produsele cu amfotericina, este categoria B, iar pentru triazoli, caspofungin si flucitozin, este categoria C. În sfârsit, problemele legate de modificarea dozei sunt relevante doate pentru fluconazol si flucitozin dupa cum urmeaza: Pentru un clearance al creatininei mai mic de 50 mL/min, se reduce fluconozolul la 200 mg zilnic si flucitozinul de la 25 la 37,5 mg/kgcorp la fiecare 12 ore; pentru un clearance al creatininei mai mic de 10 mg/min, flucitozinul trebuie redus mai departe de la 25 la 37,5 mg/kgcorp la fiecare 24 ore.1-5

Progresele recente în dezvoltarea agentilor antivirali au marit si puterea noastra de atrata infectiile provocate de virusul herpes simplex (HSV I si II), varicela- zoster virusul yoster (VZV), citomegalovirusul (CMV), gripa de tip A si B si virusul imunodeficientei umanes (HIV). Tabelul 155-10 prezinta mecanismul de actiune al agentilor folositi pentru aceste infectii virale, cu exceptia HIV-ului si aspectrul antiviral al fiecarui agent.1 Tabelul 155-11 prezinta mecanismele antivirale ale medicamentelor antiretrovirale (anitti-HIV), regimul lor de dozare si reactiile lor adverse, cele mai frecvente. Folosirea agentilor antivirali non-HIV la pacientii din departamentul de urgenta, este prezentata în Tabelul 155-12. Reactiile adverse sunt prezentate în Tabelul 155-13.^2,4

Aciclovirul (si penciclovirul) si ganciclovirul sunt medicamente excelente pentru tratamentul infectiilor cu HSV si respectiv CMV. Atunci când sunt administrate oral, absorbtia acestor agenti este mai putin decât optima. Ca rezultat, dozele orale mari sunt necesare pentru atingerea nivelelor sangvine si tisulare adecvate pentru a inhiba replicarea virala. Formula medicamentului si dezvoltarea produsului a generat cele trei precursoare valaciclovir, famciclovir si valganciclovir. În cazul vaciclovirului si a valganciclovirului, a fost adaugat un ester valina sa aciclovir si respectiv ganciclovir, care produce o absorbtie mai usoara din tractul gastrointestinal. Când ajunge în ficat, valina este hidroliyzata si îndepartata, rezultând emergenta aciclovirului sau a ganciclovirului. În mod specific, absorbtia orala a aciclovirului este de 16 procente pe doza, în timp ce absorbtia valaciclovirului creste la aproape 55 de procente. Absorbtia valganciclovirului este de aproape 60 la suta pentru o doza orala; pentru ganciclovir procentajul dozei absorbite este doar de 5 procente. De aceea dozajul precursoarelor este în mod semnificativ mai mic decât cel al dozelor orale ale compusilor de baza.

În ceea ce priveste terapia antiretrovirala, tratamentul este întotdeauna o combinatie de cel putin trei medicamente ce folosesc agenti cu mecanisme de actiune diferite. Medicamentele actuale inhiba enzimele responsabile pentru conversia ARN HIV în copie ADN (revers-transcriptaza) pentru replicarea în celule umane T sau inhiba proteaza virala care înlesneste maturarea noilor virioni HIV înaintea proliferarii lor din celulel gazda.

Mai multe comentarii importante sunt necesare cu privire la efectele adverse ale agentilor antiretrovirali. Anumite reactii pot ameninta viata si astfel pot fi circumstante importante ce ar putea aparea în departamentul de urgenta. Mai întâi, acidoza lactica este recunoscuta pe parcurs ca un efect advers semnificativ al terapiei. Debutul acidozei poate fi subacut, astfel pacientii se vor plânge mai multe saptamâni de oboseala, anorexie, pierdere în greutate, confuzie si pierderea energiei. Nivelele acidului lactic arterial pot fi de doua sau trei ori mai mari, iar îndepartarea acidozei este de obicei lenta, chiar si dupa întreruperea medicamentelor antiretrovirale. Nivelele de lactat trebuie verificate la pacientii cu simptome precedente care au primit agenti antiretrovirali, în special stavudin (d4T, Zerit) sau didanozin (ddI, Videx). În al doilea rând, sindromul de hipersensibilitate secundar abacavirului (Ziagen) trebuie observat Asa cum se descrie pe scurt în Tabelul 155-11, sindromul se caracterizeaza prin eruptie cutanata si alte manifestari sistemice. Reactia este reversibila la întreruperea abacavirului. Totusi, daca pacientul ia din nou abacavir, a fost observata insuficienta cardiovasculara si respiratorie, ce îi poate ameninta viata. Trebuie efectuata o reprovocare doar sub observarea unui clinician cu experinta în îngrijirea HIV. În final, trebuie observat ca exista multiple si importante interactiuni medicamentoase între medicamentele antiretrovirale si medicamentele folosite cu alte indicatii. O prezentare comprehensiva a acestor interactiuni se afla în afara scopului acestui capitol. Resurese execelente, cum ar fi bibliografia din acest capitol, va pot ajuta cu o lista a acestor interactiuni medicamentoase. Multiple resurse online sunt de asemenea valabile si sunt actualizate frecvent. Printre aceste resurse se numara în special https://www.hivatis.org si www.pedhivaids.org.2-5