Fiziologie: S ngele

Functiile sângelui

7-8% din greutatea corpului (5,6 L/individ de 70kg & 25 ani)

Ht venos=45%

În functie de sex- volemia > la barbati pt ca volumul globular este mai mare, masa musculara este mai mare, mecanismele de oxigenare sunt mai intense, secreta eritropoietina; hormonii androgeni stimuleaza eritropoieza.

digestia - creste usor volemia datorita balantei abdomino periferice

modificari ale acceleratiei gravitationale (g) - la aviatori, cosmonauti - determina modificari ale volemiei

în imponderabilitate - lipsa solicitarii aparatului cardiovascular prin g determina efecte asemanatoare cu clinostatismul prelungit & scaderea volemiei

  Mecanisme rapide:

- Reflexe voloreceptoare, baroreceptoare

- Chemoreflexe

2. Mecanisme lente

rosu deschis datorita HbO₂ - saturarea aproape integrala a Hb cu O₂

carausi pt majoritatea substantelor

-prin ultracentrifugare în conditii saline se izoleaza   3 fractiuni lipoproteice (Chl+AG+proteine+PL) importante: LDL (rau!)(16% proteine), HDL (bun)(45% proteine), VLDL (8% proteine)

LDL - transporta lipidele de la ficat spre tesuturi;

e factor proinflamator pt macrofage (atractant) - macrofagul transformat în macrofag gros = celula spumoasa - determina descarcarea de factori proinflamatori => proliferarea musculaturii netede vasculare cu aparitia aterosclerozei!Locul I ca mortalitate în lume!(boala inflamatorie); primele leziuni de ateroscleroza apar în copilarie!placa se dezvolta o perioada extraluminal, apoi în lumen. Un lumen vascular liber nu inseamna absenta placii de aterom!

patrunde prin plasma, traverseaza endoteliul vascular, ajunge în spatiul subendotelial;

e oxidat de radicalii liberi ai O₂

- postprandial, lipidele sunt transportate prin Chilomicroni (CM) = au aceeasi compozitie cu LP dar un continut proteic mai mic (1%) => stabilitate mai mica în suspensie

12.Indici eritrocitari

Indici de explorare morfofunctionala a eritrocitelor

- volum eritrocitar mediu (V.E.M) = 80μ³

VEM = Ht.10/N; N=nr total de hematii/mm³

VEM>80 => macrocitoza

VEM<80=> microcitoza

Din VEM se pot deduce diametrul (D)& grosimea medie (G) a eritrocitului

- hemoglobina eritrocitara medie= cantitatea de Hb dintr-un eritrocit.

H.E.M = 26-32 (30) μg

HEM - valoare normala în anemii normocrome

HEM scade în anemii hipocrome

- concentratia eritrocitara medie a hemoglobinei (C.H.E.M) = ?% din continutul eritrocitar reprezinta Hb

CHEM = (Hb (g)/1000 ml)/Ht

C.H.E.M

Valoarea CHEM se modifica   în anemii normocrome sau hipocrome

- grosimea corpusculara medie (C.C.M) - element structural antihemolitic

- suprafata eritrocitara medie (SEM) = D²/2 + 4 VEM/D

SEM = 130μ³

- indicele de sfericitate (IS) = D/G

IS=3,4;

IS < 3,4 în sferocitoza

15. Sediile eritropoiezei

1. etapa intravasculara

Luna 2 - etapa mezoblastica

- în vasele de sânge primitive

- în ins. Wolf Pander

2. etapa hepato-splenica

- Luna 3 - sediu în splina + ficat

3. etapa medulara

- Lunile 5 - 6 - pâna la nastere si dupa nastere

- Comuna cu cea a tuturor elementelor figurate ale sângelui

- în anemii severe pot aparea focare secundare de eritropoieza extramedulara prin reactivarea eritropiezei hepato-splenice

- Exista 3 compartimente:

cel al precursorilor unici - celulele stem pluripotente (nu se stie cum arata, dar se stie ca exista) - capabile de multiplicare

compartimentul diviziunii & multiplicarii - în maduva hematogena => limfoformatoare - pt limfocite

mieloformatoare - pentru seria alba, seria rosie, plachete

compartimentul functional: sânge periferic - locul unde îsi exercita functia

Pentru eritrocite - timp de 10 saptamâni au loc modificari :

1. dispar nucleul + organitele

2. încarcare cu Hb

- în prezenta eritropoietinei (E.P.O) - directioneaza celula stem pluripotenta spre:

proeritroblast

• eritroblast bazofil
• eritroblast policromatofil
• eritroblast oxifil
• reticulocit
• eritrocit

16. Reglarea eritropoiezei

Conditii de reglare :

1. Existenta de substante reglatoare

2. Prezenta unor sisteme enzimatice, vitamine, coenzime

3. Prezenta unor materii prime indispensabile

1. a)Stimulatoare

• specifice - eritropoietina (EPO) - se sintetizeaza în special în rinichi(curs)

- rinichiul de fapt secreta eritrogenina = proteaza care activeaza prin proteoliza partiala un precursor inactiv al eritropoietinei (eritropoietinogenul) prezent în plasma si sintetizat probabil de ficat (Groza)

- celulele - tinta ale eritropoietinei apartin maduvei hematogene & stimuleaza eritropoieza prin:

• formarea proeritroblastilor din celulele "suse" prediferentiale
• controleaza ritmul mitozelor în evolutia eritroblastilor
• stimuleaza sinteza de Hb
• accelereaza ritmul eritrodiabazei (=trecerea reticulocitelor în circulatie)

- stimulul pt producerea eritropoietinei e hipoxia tisulara:

• hipoxia hipobara - expunere la mare altitudine; dupa hemoragii
• orice crestere a consumului de O₂ : efort fizic intens & de durata
• scaderea pO₂ poate actiona direct asupra mecanismelor renale & extrarenale de producere a eritropoietinei.
• stimuleaza mecanismul nervos de reglare a eritropoiezei =>producere a eritropoietinei

• nespecifice

- factori de crestere (GF)

- factori hormonali (STH, h.androgeni, T4, insulina)

- IL1, IL3

b) Inhibitoare

• nespecifice:

- T.G.F ( factor de crestere cu transformare) - cu efecte negative atât asupra hematopoiezei cât si asupra eritropoiezei

- estrogeni

• specifice

- lactoferine

- prostaglandine G

- izoferitina

2. Vitamine - carenta de vitamina B12 ( la bolnav cu anemie megaloblastica)

- carenta de vitamina B6, vitamina C, acid folic

3. Sursa de fier : 1 mg% ( normal)

4. Reglarea nervoasa

- hipoxia actioneaza prin excitarea unor centri nervosi din hipotalamusul posterior

- scaderea pO₂ în sângele care iriga centrii + excitarea reflexa cu punct de plecare în chemoreceptorii glomusului carotic determina impulsuri efectoare=> de la hipotalamus spre trunchi cerebral & maduva =>determina activare simpatico-adrenala - efecte:

• stimularea directa a eritropoiezei în maduva hematogena
• accelerarea descarcarii de eritropoietina
• mobilizarea masei eritrocitare din organele de depozit

- nr eritrocitelor circulante creste & asigura pO₂ crescuta   - corecteaza hipoxia & actioneaza prin feed-back negativ asupra centrilor reglatori

17. Hemoliza fiziologica

= eritroliza (hematoliza) extravasculara

- prin alterarea membranei eritrocitelor - markeri de senescenta:

• tendinta de sfericitate
• cresterea cantitatii de amino-fosfolipid în structura externa membranara
• cresterea cantitatii de Chl esterificat
• încarcarea membranei cu Ig+ fractiuni ale complementului
• încarcare cu apa =>sferocit

- sunt retinute în macrofage din: splina, ficat, ggl limfatici, maduva hematogena

Intereseaza 90% din hematiile senescente

- se elibereaza Hb = > biliverdina (BLV) + bilirubina (BLB)

- BLB - e legata de albumine - ajunge în ficat - se combina cu ligandinele Y, Z -   are loc conjugarea - excretia prin bila => BLB libera ajunge în circulatie

- BLB totala = 1mg/dl = BLB libera (0,1 mg/dl)+ BLB legata (0,9 mg/dl)

- daca BLB > 3 mg/dl => icter!

- se elibereaza Hb în plasma => hemoglobinemie! (urina este roz)

- haptoglobina (Hag) leaga Hb libera => se consuma, nivelul ei scade => e marker al hemolizei intravasculare!

- daca Hag nu capteaza toata Hb => Hb se elimina prin urina => hemoglobinurie (urina rosie tulbure)

- hemopexina - leaga specific hem-ul - nivelul ei scade în hemolizele intravasculare

scaderea nr. în anemii - scad si: valoarea Ht, cantitatea de Hb cu 2g sub valoarea corespunzatoare vârstei & sexului (Hb normala = 12-14g/dl - femei; 14-16 g/dl la barbati)

• anemii prin deficit de sinteza
• carentiale = lipsa materialului de constructie

feripriva

megaloblastica = deficit de B12, acid folic

• boli medulare

aplastica = aplazia medulara datorata foarte frecvent intoxicatiei cu solventi organici (benzen, toluen) = anemie aplazica refractara

• anemii prin distrugere exagerata - anemii hemolitice

cauze corpusculare

deficit de membrana   - lipsa spectrinei => sferocitoza ereditara; lipsa enzimelor (G-6-PDH= glucozo-6-P- dehidrogenaza)

deficit de globina - cantitativ - inechivalenta între lanturi => talasemie

- calitativ- mutatii punctiforme => hemoglobinopatii

deficit de hem => porfirii

cauze extracorpuscuare

factori fizici

termici: frig, caldura exagerata

radiatii ionizante (accidente nucleare)

mecanici: la purtatorii de valve cardiace mecanice (cu usa, cusca cu bile) - cresc schizocitele; la luptatorii de karate

factori chimici

- solventi organici: benzen, tetraclorura de carbon, medicamente, droguri

factori biologici

Ac antieritrocitari - hemolizine; anticardiolipine => boli autoimune:

- Lupus eritematos diseminat

Veninuri serpi

21. Barierele naturale de aparare ale organismului

integritatea tegumentului & mucoaselor

secretia gl. sebacee, sudoripare

mucus, cerumen

secretia HCl - Campilobacter pylori - microorganism adaptat Helicobacter pylori - determina aparitia ulcerului)

lizozim

flora comensala (nepatogena)

temperatura normala a corpului (37°C)

eliminare mecanica prin: sputa, tuse, stranut, mictiune, defecatie

functia de aparare a sângelui - sistemul imun (SI)= al 3-lea sistem de integrare & reglare alaturi de SN & S. Endocrin (SE)

asigura & mentine identitatea fiecarui organism

permite individualizarea fiecarei fiinte prin operarea cu notiunile self & nonself

armonizarea functiilor nervoase & endocrine

raspunsul imun (RI)= totalitatea mijloacelor & mecanismelor utilizate de SI în depistarea & înlaturarea non-selfului

RI se adreseaza Ag (= tot ce este strain de organism sau care a fost înstrainat prin modificare)

Pt a recunoaste ca o subst e straina, SI trebuie sa recunoasca ce e propriu

22. Lizozimul

descoperit în saliva în 1922 de Fleming

secretat de PMN & macrofage

- enzima nespecifica cu rol bactericid ce distruge capsula glicozidica (depolimerizeaza mucopolizaharidele din membrana unor microorganisme)a microbilor - eficient în special asupra celor gram+

asigura protectie permanenta antibacteriana la nivelul conjunctivelor & mucoaselor care functioneaza ca bariere naturale ale organismului împotriva microorganismelor

Macrofagul sintetizează si secretă lizozim (spre deosebire de granulocite care contin lizozim dar nu-l sintetizează, iar limfocitele nici nu contin si nici nu-l sintetizează).

Nivelul seric al lizozimului este o reflectare a activitătii fagocitelor mononucleare.

Concentratia serică si urinară a lizozimului creste în stările infectioase.

Lizozimul are efect antineoplazic prin actiunea sa directă asupra membranei celulelor tumorale.

prezent si în: sucul gastric, lapte, lichid placentar, lacrimi, albus de ou, alte umori

structura e diferita în produse biologice diferite

actioneaza asupra proteinei C reactive (PCR)- constituie o componenta înnascuta a sistemului imun ce are ca functie majora legarea fosfolipidelor din membranele agentilor patogeni si a celulelor alterate.

PCR - induce o serie de citokine si chemokine proinflamatorii

PCR constituie în prezent un marker în diagnosticul si monitorizarea tratamentului din unele boli reumatismale.

23. Opsoninele

fagocitostimulinele

- proteine serice care învelesc germenii, facându-i mai " apetisanti" pt fagocite

- opsein, grec = a aduce de mâncare

- accelereaza fagocitoza

- activeaza procesul de acumulare focala

semnifică o categorie diversă de molecule care au rolul de a usura ingestia particulelor străine, functionând ca punti de legătură între fagocit si particula nonself

- Opsonina majoră termostabilă este IgG, iar cea termolabilă este reprezentată de proteinele complementului.

- Cele mai importante opsonine sunt anticorpii specifici ai sublaselor IgG₁ si IgG₃, deoarece se leagă cu cea mai mare afinitate de receptorii pentru Fc γ.

- Legarea anticorpului pe particula nonself este mediată de fragmentul Fab al moleculei IgG, iar regiunea Fc interactionează cu receptorii Fc γ ai membranei fagocitului

- Fagocitele umane pot exprima 3 clase de receptori Fc γ: FcRI, FcRII si FcRIII

- Pentru interactiunea dintre IgG si receptorul sau este esential ca IgG să fie localizat pe suprafata externă a particulei, pentru ca Fc să fie accesibil receptorului pentru Fc.

Componentele opsonizante ale complementului sunt: C1q, C4b, C3b, iC3b (produsul de degradare al lui C3b)

- Fragmentele derivate din C3 sunt cele mai importante opsonine, generate prin activarea complementului pe calea clasică sau alternă

- Produsul major al clivării lui C3 (C3b) se leagă covalent pe suprafata particulelor

(e mai mult decât în curs)

24. Chemotaxinele

- implicate în RI nespecific

- atrag PMN, macrofagele, monocitele catre focarul de infectie

- produse prin degranularea neutrofilelor sau de catre limfocite

Substante chimiotactice pozitive

- Ca²⁺ eliberat de tesututrile distruse

- leucotoxinele tisulare (datorate agentilor mecanici, termici, chimici)

- ATP

- ADP

- bradikinina (BK)

- toxine bacteriene

- opsonine

- Ac specifici la Ag tisulare => complexele Ag-Ac atrag granulocitele

- Sist. complement - > chimiotactism apropiat:

C5a (din fractiunea C5 a complementului) - atractant pt macrofage (Mf)

Ba (din factorul B => pe calea alterna de activare a complementului)

C5b

C3 - se fixeaza simultan pe complexul Ag-Ac & pe neutrofil

C3&C5 - rol în: deplasarea neutrofilelor, eliberarea de histamina de catre bazofile

C5, C5, C7 - atrag eozinofilele

- IL1, IL8, PAF (factorul de activare plachetar)

- LTB4 (leucotriena B4 - derivat al acidului arahidonic)

- fMLP (formil-metionil-leucil-phenilalanina) & anafilatoxina C5a - atractanti pt PMN & Mf

Substante chimiotactice negative

- leucocidinele (toxine microbiene)

- anestezicele

- blocantii glicolizei anaerobe

- hormoni: hidrocortizol, prednisolon

Chemochinele

- familie omogena de molecule cu actiune chemotactica

- 2 subfamilii

CC- chemokine (între lanturi exista o legatura Cys-Cys) - atrag Mf

CXC - chemokine (între lanturi exista o legatura Cys-X-Cys; X=aminoacid) - atrag PMN

25. Interferonii

tipuri:

• (secretat de PMN, macrofage)
• (secretat de macrofage)

- implicati în apararea nespecifica antivirala, anticanceroasa (anti hepatita C)

- proteine serice sintetizate la patrunderea unui virus în celulele organismului

- au acces rapid în intimitatea citoplasmei virusului unde blocheaza decodificarea mesajului purtat de ARNm & sintezele proteice virale, împiedicând multiplicarea virusului

- produse de diferite celule (inclusiv leucocite - macrofage)

- eliberate în circulatie asigura protectia antivirala a altor tesuturi aflate la distanta fata de poarta de intrare initiala a virusului

- în stare nativa majoritatea componentelor sunt inactive în absenta unui stimul

complexul Ag-Ac activeaza→C1→C1qrs (fragment activ) ataca C4 → C4a+C4b (activa -   se lipeste pe C1qrs)→ actioneaza asupra C2→C2b +C2a (activ - se ataseaza lantului anterior)=>complexul C1qrsC4bC2a= convertaza lui C3→C3a + C3b(partea activa)=>complexul C1qrsC4bC2aC3b=convertaza lui C5→C5a+C5b (activ)→activeaza: C6,C7, C8, C9 => C5bC6,7,8,9 = MAC (complexul de atac membranar)

- antrenata de prezenta unor suprafete activatoare (SA):

• Proteina C reactiva
• Endotoxine bacteriene
• Agregate de Ig (IgG, IgM) = ghemuri de Ac
• Tripsina
• Plasmina
• Factorul X activat
• Properdina
• Factorul XII
• Bradikinina (BK) => în procese de inflamatie
• Venin de cobra

- exista o strânsa legatura între procesele: inflamatie - infectie - coagulare

- prin disocierea C3 nativ => cantitati mici de C3b

- C3 poate disocia si spontan=> C3a+C3b

- daca C3 întâlneste o SA, declanseaza activarea complementului pe cale alterna:

SA+C3b ataca (în prezenta Mg²⁺) factorul B (proteina)→Ba+Bb→complexul C3bBb = convertaza C3 ataca→nC3→nC3a+nC3b→complexul C3bBbnC3b= convertaza C5 →C5a+C5b→activare C6, C7, C8, C9=> C5bC6,7,8,9 = MAC

28. C3 convertazele

în activarea complementului pe cale clasica se formeaza complexul C1qrsC4bC2a= convertaza lui C3

- convertaza lui C3 transforma C3→C3a + C3b(partea activa)

- complexul C1qrsC4bC2a se formeaza din: complexul Ag-Ac activeaza→C1→C1qrs (fragment activ) ataca C4 → C4a+C4b (activa - se lipeste pe C1qrs)→ actioneaza asupra C2→C2b +C2a (activ - se ataseaza lantului anterior)=>complexul C1qrsC4bC2a

în activarea complementului pe cale alterna se formeaza complexul C3bBb = convertaza C3 care ataca→nC3→nC3a+nC3b

- complexul C3bBb = convertaza C3 se formeza prin: SA+C3b ataca (în prezenta Mg²⁺) factorul B (proteina)→Ba+Bb→complexul C3bBb

29. C5 convertazele

în activarea complementului pe cale clasica se formeaza complexul C1qrsC4bC2aC3b=convertaza lui C5

- convertaza lui C5 transforma C5→C5a+C5b (activ)→activeaza: C6,C7, C8, C9 => C5bC6,7,8,9 = MAC (complexul de atac membranar)

- C1qrsC4bC2aC3b se formeaza prin: complexul Ag-Ac activeaza→C1→C1qrs (fragment activ) ataca C4 → C4a+C4b (activa -   se lipeste pe C1qrs)→ actioneaza asupra C2→C2b +C2a (activ - se ataseaza lantului anterior)=>complexul C1qrsC4bC2a= convertaza lui C3→C3a + C3b(partea activa)=>complexul C1qrsC4bC2aC3b=convertaza lui C5

- în activarea complementului pe cale alterna se formeaza   complexul C3bBbnC3b= convertaza C5

- convertaza C5 transforma C5→C5a+C5b→activare C6, C7, C8, C9=> C5bC6,7,8,9 = MAC

- complexul C3bBbnC3b se formeza prin: SA+C3b ataca (în prezenta Mg²⁺) factorul B (proteina)→Ba+Bb→complexul C3bBb = complexul C3bBb = convertaza C3 ataca→nC3→nC3a+nC3b→complexul C3bBbnC3b= convertaza C5

intrinseci: labilitatea activitatii C1, C3, C5 convertazelor (durata de viata scurta)

extrinseci: inhibitori C1-inh, C3b-inh, DAF

2. Reglatorii caii alterne:

intrinseci - stabilitatea C3 convertazei (5 min)

extrinseci:

o       factorul H

plasmina inhiba C1 &C3

nesegmentate (ns)(tinere) = 5-10 %

eozinofile = 2-4%

- cresc în boli parazitare & alergice

Stimulatori

- actioneaza pe cale umorala : direct & indirect prin glandele endocrine (hipofiza,

suprarenale)

• nespecifici:

- granulopoetina - secretata de macrofage & monocite

- IL1, IL3, IL6 - multi CSF (colony stimulating factor)- activeaza cresterea tuturor coloniilor

• specifici:

- sistemul factorilor granulocitari (granulocite mature) - CSF-GM (granulocit/monocit), CSF-G (granulocit), CSF-M (monocit), CSF-Eo(eozinofil), CSF-bazo (bazofil)

Inhibitori

o       nespecifici

prostaglandine (PG)

proteine formate în situatii de stres, soc

necesita energie (ATP)

selectine, integrine = proteine de adeziune specifice

2. diapedeza   - traverseaza peretele vascular

- emit pseudopode - microtubulii & miofilamentele contractile permit modificarea formei

3. chemotactism - orientare în focarul microbian

sunt atrase de un gradient de substante chemotactice:

IL1, IL8, PAF (factorul de activare plachetar), LTB4(leucotriena B4 - derivat al acidului arahidonic), C5b

4. migrare - sunt primele care intervin în invazia microbiana

5. opsonizare

- recunoastere semnal la aparitia non-self-ului datorita: IgG, C5a, (rol de opsonine) LTB4, fibronectinei, tuftsinei

- activarea receptorilor pt substante chemotactice => orientare în sensul gradientului de concentratie

- activarea PG determina activarea PLC (fosfolipaza C) => scindeaza PI (fosfatidil-inozitolul) în DAG + IP3 (inozitol - 3-fosfat); IP3 creste concentratia de Ca²⁺ intracelular = > contractie fb. musc netede => exocitoza

6. distrugere

- bactericidie = neutralizarea microorganismelor prin:

- mecanisme O₂ independente: proteaze, hidrolaze

- mecanisme O₂ dependente - activarea DAG - cresterea metabolismului oxidativ

NADPH + H⁺ + 2 O₂ → NADP⁺ + 2H⁺ + 2O₂ (= anion superoxid foarte nociv; oxideaza neselectiv - si PMN!)

superoxid-dismutaza transforma O₂^- în HO^*

HO^* + Cl^-→HOCl (= acid hipocloros - cel mai puternic oxidant al membranelor microbiene)

Focar de infectie = PMN moarte + microbi morti (detritus/ puroi)

7. secretie  

o       Leucotriene, tromboxani

o       Radicali liberi ai O₂

o       TNF (casexina)

o       IFN (interferon) α

o       IL1

o       C1-C5

o       Factori chemotactici pt PMN, plachete (PAF - de activare a plachetelor)

o       Transcobalamina

o       lizozim

o       kalikreina

o       fagocitina

o       tromboplastina neutrofilica (factor procoagulant)

35. Variatia nr de leucocite

= 4000-8000/mm³

1. variatii fiziologice

vârsta;

efort

altitudine

2. variatii patologice

o       cresterea nr = leucocitoza în:

infectii acute & cronice

inflamatii

sindroame proliferative

o       scaderea nr = leucopenie în:

intoxicatii cu solventi organici

aplazie medulara

infectie cu germeni foarte agresivi

o       agranulocitoza - deloc granulocite!

componente ale complementului

factori de coagulare & fibrinoliza

radicali liberi ai O₂

PGE, PGF2α, PGI2

Tromboxan A2 (Tx A2)

Leucotriene (LT)

Factori: CSF-GM (colony-stimulating-factor for granulocytes&Monocites); PDGF (platelet derived growth factor)

FGF (fibroblasts growth factor)

Factori angiogenetici - pot însoti proliferarea vaselor: angiogenina

Hidrolaze acide & neutre

IL1 - favorizeaza diferentierea limfocitelor B în plasmocite

IL2 & IL1 - rol în limbajul macrofag -limfocite (Mf-Lf) - cooperare SI nespecific - SI specific

IL4, IL6

Interferoni: IFNα, IFNβ

TNF (tumour necrosis factor)

Lizozim - actiune bactericida

Factori autoreglatori: MAF (macrofag activating factor); MCF (macrofag chemotactic factors); MIF(macrofag inhibiting factors);

Granulopoietina - secretata de monocit

complexe Ag-Ac=fagocitoza imuna

plasmoblast - prolifereaza rapid => nr mare de plasmocite => prodic Ac specifici

Lf B cu memorie imunitara - trec în circulatie, ajung în organele limfoide=> creste populatia de Lf B ale clonei respective

- e pasager & putin specific

IL2 - (+) formarea de Lf B & LT activate; (+) puterea fagocitara a Mf => rol în RI celular

digerarea Ag în Mf

LT8ct activate => secreta citokine - nu sunt eliberate direct în plasma , ci injectate direct în celula (RI primar)

Mf - rol de APC - prezinta Ag asociat cu HLA II Lf B

IgM are idiotip apropiat de structura Ag inductor

IgM - pentamer

prezenta unei cantitati mari de IgE (ac sensibilizanti)

sist ABO

Ag stem = AgH

oligozaharid cu capacitate antigenica extrem de slaba (aproape nula)

caracteristic - 3 monozaharide terminale:

Ag Rh

- în membr eritrocitara a 85% din populatie - sunt Rh⁺

- 3 Ag Rh:

0 I

grupa 0: anti A (α) ; anti B (β)

grupa A: anti B (β)

grupa B: anti A (α)

grupa AB - nu are!

- un stimul antigenic extern (alimentatia, produsi rezultati din degradarea glucidelor alimentare) stimuleaza formarea aglutininelor

- nu secretam aglutinine împotriva Ag eritrocitare proprii => SI instruit în viata intrauterina pt recunoasterea selfului.

- imediat dupa nastere titrul aglutininelor e aproape de 0

- în prima luna de viata postnatala începe sinteza de aglutinine => devin net detectabile la 6 luni

- titrul aglutininelor serice creste pâna la 8-10 ani, apoi scade treptat; ajunge la valori minime la batrânete

- sunt γ-globuline = izohemaglutinine - aglutineaza sângele (eritrocitele de la aceeasi specie)

- în transfuzii cu sânge incompatibil în sist. AB0 apare reactie de aglutinare => Ac antieritrocitari straini se fixeaza pe Ag eritrocitare

izolate prin imunoelectroforeza - fac parte din IgM & IgG

53. Regulile transfuziei

54. Accidente si incidente posttransfuzionale

Accidente posttransfuzionale imediate

- dupa hemaglutinare => hemoliza => soc hemolitic!

Complicatii tardive

- renale => insuficienta renala acuta cu obstructia tubilor datorita precipitarii în mediu acid a Hb rezultate din hemoliza

55. Sistemul sanguin Rh

- diferente majore fata de AB0

- nu exista Ac preformati (aglutinine anti Rh)

- Ag Rh

Subgrupele Rh

56. Izoimunizarea

= mecanism de imunizare împotriva unor elemente figurate ce provin de la aceeasi specie

- apare la contactul sângelui unui primitor Rh^- cu globule Rh⁺ => SI al primitorului sintetizeaza aglutinine anti Rh capabile sa aglutineze & sa hemolizeze eritrocitele purtatoare de Ag (Rh⁺)

- reactia Ag-Ac dintre factorul Rh eritrocitar & aglutinina anti Rh plasmatica = izohemaglutinare

- la primul contact al unei pers Rh^- cu sânge Rh⁺ nu apar accidente, manifestari patologice, dar SI e sensibilizat, produce clone de LT cu memorie

la al II-lea contact cu Ag Rh⁺ => RI umoral e exploziv! => hemoliza! Reactie violenta!

Izoimunizare prin sarcina

la gravidele Rh^- cu soti Rh⁺ => fat Rh⁺

Profilaxia bolii hemolitice

57. Plachetele sanguine. Structura, rol

trombocitele = fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite; capacitate unica de a adera la peretii vaselor lezate & de a forma agregate celulare cu rol în: hemostaza primara & în celelalte faze ale coagularii

structura - forma discoida, diametru (D)= 3-4μ, grosime = 1μ

membr. celulara

sist. tubular

sist. dens tubular

granule

sist. canalicular de comunicare

1. membr. celulara

bilipidica - cu gp (glicoproteine) importante - rol de receptori de suprafata

au loc procese de interactiune cu coagularea

GP1bIX = proteina transmembranara intrinseca cu Gm=140 kDal; leaga Factorul von Willebrand (FvW) necesar pt adeziunea plachetelor

GPII b-III a = complex proteic dependent de Ca²⁺; receptor pt fibrinogen (fbn) => necesar în coagulare (agregare)

2. sist. tubular

microtubuli + microfilamente

microtubulii - contin tubulina - participa la formarea citoscheletului & la contractia celulelor stimulate

microfilamentele - contin actina - participa la formarea pseudopodelor

3. sist. dens tubular

prezenta unui material amorf electrono-dens (e-dens)

rol:

leaga selectiv cationii divalenti

rezervor de Ca²⁺

locul de sinteza al ciclooxigenazei (COX), prostaglandinelor (PG)

4. granulele

în zona centrala

rol - secretor

tipuri:

dense (δ)- particule e-dense; contin conc. mare de: ATP, Ca²⁺, serotonina, ADP, alte nucleotide; initiaza agregarea

- înmagazineaza o varietate de proteine secretate de trombocitul activat:

factorul 4 plachetar (F4)

β-tromboglobulina

58. Trombopoieza

- are loc în maduva rosie hematogena din celule stem

compartimentul medular uman contine 1% din celulele seriei megalocitare aflate în diverse stadii

prin transformare blastica se genereaza celule stem megacariopoietice poliploide din care în 4-5 zile =>

megacarioblastul - 1-5%

promegacariocitul - 22%

megacariocitul granular - 60-70%

megacariocitul trombocitar - 3-17%

megacariocitii eliberati în circulatie emit numeroase prelungiri citoplasmatice care se angajeaza în lumenul sinusoidelor medulare => cu ocazia unui flux de sânge intens + soc mecanic/chimic =>det. fragmentarea prelungirilor => elimina plachetele (2000-7000)

maturizarea plachetelor are loc în sânge

durata de viata = 8 -13 zile

se produc 4000/mm³/zi

Reglarea trombocitopoiezei

exista un echilibru producere - distrugere - det. un nr adecvat de plachete în sângele periferic

mecanisme de feed-back

reglare rapida - prin mobilizarea rezervelor intrasplenice - unde sunt depozitate 1/3 din plachetele circulante; cele tinere - active în hemostaza

la individul normal - 2/3 plachete - în circulatia generala

la cei cu splenectomie - 100% plachete în circulatia generala

la cei cu splenomegalie - 90% plachete în splina!

cât timp exista în circulatie marimea & D placutelor scad datorita pierderii de membr, celule, granule α prin cicluri repetate de agregare reversibila în circulatie

prezenta în circulatie de fragmente mici de plachete sugereaza proces de autodistrugere => praf plachetar

59. Rolul functional al plachetelor sanguine

intervin în mentinerea integritatii endoteliului vascular

creste fragilitatea vasculara când nr plachete scade

nr mai < plachete în sângele venos decât în cel arterial dem. retinerea lor în teritoriul microcirculatiei

plachetele au aceeasi antigenicitate cu celulele endoteliale

2. functie de transport - captarea & vehicularea unor constituenti plasmatici cu rol în aglutinare: serotonina, catecolamine

functie de aparare

60. Factori trombocitari

61. Receptori trombocitari

GP1bIX - proteina transmembranara intrinseca cu Gm=140 kDal; leaga Factorul von Willebrand (FvW) necesar pt adeziunea plachetelor

GPII b-III a = complex proteic dependent de Ca²⁺; receptor pt fibrinogen (fbn) => necesar în coagulare (agregare)

GPIb - leaga FvW - adezivitate

62. Timpul vascular

- postlezional, la nivelul vaselor mici au loc 2 mecanisme:

1. vasoconstrictia reflexa a vasului prin:

mecanism nervos - se (+) receptori durerosi - fb algoreceptoare tip IV (reflex de axon) efectorii sunt fb musc netede vasculare

mecanism umoral - contractia miogena directa a fb musc netede; mecanism reflex simpatic întretinut umoral de subst cu   actiune vasoconstrictoare:

serotonina

catecolamine

Ach (acetilcolina)

TxA2

Histamina

-scop:

scade debitul sanguin

scade viteza (v) sângelui

marginatia placutelor

permite dezvoltarea reactiilor enzimatice locale

2. vasodilatatia - în tesuturile învecinate

prin: NO, PCI2

- scop - devierea sângelui din zona lezata spre vasele dilatate

- în: sindr hemoragipare; vasopatie; avitaminoze; hepatite A, B, C, E

63. Timpul plachetar

Aderarea

prin receptori specifici comuni de suprafata, clasa integrine

receptorii recunosc ligandul de pe alte celule & fb de colagen denudate

ADP eliberat din celulele lezate favorizeaza aderarea

FvW - macromolecula plasmatica secretata de celulele endoteliale & megacariocit

2 situsuri de legare: pt fb de colagen & pt receptori GPIb

permite ca trombocitul sa fie atasat de perete

lipsa lui => lipsa de GPIb => lipsa de adezivitate =Sindr. Bernard Soulier

în plasma se cupleaza cu FVIII al coagularii

Alti receptori plachetari implicati în adeziunea la subendoteliu:

GPIIa-IIIa - leaga fb de colagen

GPVI - legarea fb de colagen det interactiunea cu receptorul FCRD => e fosforilat => transmite semnale de activare la alte plachete

GPIc-IIa - pt fbronectine

R IIIb - pt trombospondina

Activarea

interactiunea ligand-receptor

activatori puternici:

fb de colagen

trombina

complexul Ag-Ac

trombospondina

fibronectina

subst eliberate la locul leziunii: ADP, ATP, adrenalina (A), noradrenalina (NA), serotonina

Activarea poate fi:

extrinseca (startul)

autoactivarea

Agregarea

asociere intercelulara

plachetele au capacitatea de a adera între ele => pe suprafata lezata se ataseaza un alt strat de placute

înainte de agregare pe suprafata plachetei trebuie sa se ataseze fbn (proteina adeziva)

placutele elibereaza din garnulele α trombospondina - se fixeaza pe receptorii GPIIb-IIIa & de fbn

în trombastenie (boala Glonzmann) receptorii GPIIb & GPIIIa lipsesc sau au defecte functionale

agregarea initiala

e reversibila

se petrece tot timpul în organism

produce deseori accident ischemic tranzitoriu

poate fi det de scaderea vitezei sângelui

- plachetele sanguine aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pt altele; pot sa se separe spontan sub forte mecanice

Purpura trombocitopenica (Boala Werlhot)

nu se prod aglutinarea => nr de trombocite scade

Aglutinarea

metamorfoza vâscoasa plachetara

trombii dispar ca entitati distincte => formeaza un conglomerat = cheagul alb hemostatic - impermeabil - asigura oprirea temporara a hemoragiei; declanseaza procesele coagularii

modificari morfologice

din forma discoidala trombocitul devine sferic

se umfla cu apa, creste cu 25% fata de normal

pseudopodele dispar (fuzioneaza)

membr = masa vâscoasa neomogena

- degranularea plachetara = eliberare de:

FV

FI

Ca²⁺

NA

Serotonina

ADP

PGE2

modif biochimice:

fbn

Factorul

sinteza

consum

Localizare/alte caracteristici

concentratie

rol

FI (fibrinogenul)

gp de faza acuta; factor preformat; în: ficat, Mf. megacariocit

Se consuma în timpul coagularii

În Sdr fibrinolitice acute (CID=coagulare intravasculara diseminata) fibrinolizina îl consuma în totalitate

Plasma; nu strabate endoteliul decât în cant mica; Gm mare; nu coaguleaza în spatiul interstitial, ci doar când creste permeabilitatea capilara

mg/dl; creste cu    cea a FvW & a FVIII;

< 50 mg/dl => tuburari hemoragice

Sub actiunea enzimatica a trombinei (acilare) FI se transf în Arg-Gly-acil    elibereaza fibrinopeptide A&B = monomeri izolati - genereaza fibrina - rol vasoconstrictor

FII & FIIa (protrombina & trombina)

FII - gp, factor preformat; prod în ficat în prezenta vitaminei K - cofactor al carboxilazei - rol în construirea unor receptori pt Ca²⁺

Se consuma în totalitate

Fara receptori pt Ca²⁺ nu se poate transf în trombina

FII -instabila - în prezenta Ca²⁺& alti (+) ai FII=> FIIa (cu Gm mai mica)

FIIa    - în circulatie în cant mici; e (-) de antitrombina

Câstiga actv biologica prin carboxilarea resturilor glutamice din molecula => grupari γ- COO glutamice => permite fixarea Ca²⁺

În ser max 10% FII reziduala = 15mg/dl

Trombina = enzima centrala a coagularii; proprietati autocatalitice; (+) ei cu viteza max la suprafata plachetelor => expune la supraf ext. a membr fosfolipide acide (fosfatidil-serina) care în mod normal se afla pe fata int a membr; pe supraf membr plachetare se prinde FV(+)    care câstiga propr de a fixa FIIa & FXa prin Ca²⁺; FVa + factorii de pe membr FXa scindeaza rapid FIIa în

cele 2 fragm purtatoare ale zonelor de legare cu fosfolipidele membr & FVa

Se poate folosi ca hemostatic local- act

coagulanta - oprirea

sângerarii (1 mg coagul /100ml sânge)

FIII (tromboplastina tisulara)

Sintetizata în: endoteliul vascular, fractia microzomiala a: creierului, plamânului, placentei;

Ambele tromboplastine sunt agregate proteice, fosfolipide

se construieste în timpul coagularii prin 2 sist de formare:

Intrinsec = plasmatic - rezulta din (+) unor factori plasmatici preexistenti (4-9 sec) care se (+) doar în coagulare => generare extemporanee - necesita f3 plachetar

Extrinsec - tisular (10-15 sec); exista în tesut preformata, inactiva; expusa prin leziune celulara

FIV = Ca²⁺

Nu exista sindr hemoragipare prin deficit de Ca²⁺

Indispensabil pt coagulare - exceptii:

- faza initiala de (+) a FXII, FXI

- aderarea plachetara

FV & FVa

(proaccelerina & accelerina)

β-globulina;

sinteza în ficat independent de vitamina K

Se consuma în coagulare

E degradat de proteina C

e (+) de trombina

deficit = parahemofilie Owen

C= 0,7mg/dl

Fara actv proteazica

Cofactor - (+) alte proteaze

Implicati în calea intrinseca a coagularii; antihemofilici

FVII (proconvertina)

autoprotrombina1

gp sintetizata în ficat în prezenta vitaminei K

Nu se consuma! se gaseste în serul din cheag dupa 24 h

Deficitul de FVII creste timpul Quick (TQ) = test ce exploreaza calea extrinseca a coagularii

TP = timp de protrombina - test ce masoara actv individuala a protrombinei; c nd TQ creste => deficit de: FVII, FX, FII, FI

Deficitul = Sdr Alexander = pseudohemofilie => în hemofilie TQ = N (normal), TS (timp de s ngerare) = N; TC (timp de coagulare) e crescut

Participa la (+) FX pe cale extrinseca

FVIII (antihemofilic A)

Globulina antihemofilica

gp labila; sintetizata de endoteliul vascular

Se degradeaza prin conservare se consuma în coagulare!

Câstiga actv biologica prin carboxilarea resturilor glutamice din molecula => grupari γ- COO glutamice => permite fixarea Ca²⁺

Lipsa lui => hemofilia A - gena bolnava legata de cromozomul X manifestata la ♂, transmisa de ♀; manifestari clinice: hemoragii spontane în articulatii, muschi, retroperitoneal;

TC & TH (timp Howell) sunt crescute => corectare prin admin de plasma proaspata

Actv biologica depinde de cuplarea cu FvW prin leg necovalente;    e cofactor enzimatic al (+) FX; orice leziune duce la fixarea complexului FvW-FVIII la substraturile subenditeliale - prin intermediul complexului plachetele adera la structuri

FIX (globulina antihemofilica b = factorul Christmas )

Sinteza în ficat în prezenta vitaminei K

Nu se consuma în timpul coagularii; stabil - prezent în ser

Câstiga actv biologica prin carboxilarea resturilor glutamice din molecula => grupari γ- COO glutamice => permite fixarea Ca²⁺

Se (+) prin scindare proteolitica

Lipsa lui = hemofilia B => beneficiaza de tratam cu ser conservat (nu poate corecta & hemofilia A)

C= 0,5-0,7 mg/dl

Antihemofilic

Daca se amesteca plasma hemofilic A + hemofilic B => corectare reciproca

FX (Stuart-Prower = autoprotrombina C)

gp sintetizata în ficat în prezenta vitaminei K

Nu se consuma în timpul coagularii; stabil

Câstiga actv biologica prin carboxilarea resturilor glutamice din molecula => grupari γ- COO glutamice => permite fixarea Ca²⁺

Se (+) prin scindare proteolitica

Serul, plasma corecteaza deficitul de FX & TQ crescut

FXI (Rosenthal)

gp sintetizata în ficat în prezenta vitaminei K

grupul protrombinazelor

Nu se consuma în timpul coagularii; stabil

Câstiga actv biologica prin carboxilarea resturilor glutamice din molecula => grupari γ- COO glutamice => permite fixarea Ca²⁺

Participa în faza activarii de contact

FXII (Hageman = de contact)

gp sintetizata în ficat

Lipsa FXII nu prod sdr hemoragipare! Dar Prelungeste TC

Portiunea amino terminala - rol de fixare pe suprafata încarcata (-)

Portiunea carboxi terminala    - rol enzimatic

(+) FXIII => declanseaza lantul de reactii ce duce la coagulare

FXIIa - declanseaza si fibrinoliza;

(+) C1 a complementului

(+) sist kininoformator

FXIII (stablilizator al fibrinei = Laki-Lorand)

În plasma & plachete (F9)

În plasma & plachete (F9)

În plasma - 2 lanturi polipeptidice a & b cu Gm mare; b rol de protectie a lantului a;

Numai lant a în: plachete; placenta; uter; prostata; ficat

fixarea Ca²⁺ de lantul a det detasarea lui de lantul b & modif conformationale ce elibereaza zona activa

Rol de transglutaminaza; deficitul det cresterea TS;

e (+) de trombina

act pe cheagul de fibrina proaspat & instabil consolidându-l

Prekalikreina (Factorul Fletcher)

Sinteza în: ficat, plasma

Asociat cu HMWK

Transf în kalikreina de FXIIa

- kininogenul cu Gm mica nu participa la coagulare

Kalikreina (+) FXII (feed-back)

HMWK + F. Fitzgerald =>nu are functie enzimatica; rol de caraus - fixeaza prekalikreina & FXI în vecinatatea FXII adsorbit pe supraf (-)

au durata de viata scurta

nu se afla în mod normal în plasma

când iau nastere intra într-un sist de reactii în care: fie se consuma, fie sunt inactivati

PAC (prod activarii de contact)

când FXII -> FXIIa - îl (+) lent & progresiv

- PiI (prod intermediar I)

(+) FXII e lenta pâna la (+) prekalikreinei (PKK) - apoi procesul devine rapid & exploziv

nu necesita Ca²⁺!

FXIIa (+) FXI ((+) e intensificata de HMWK) => FXIa = molec centrala a PAC

PAC se prod la supraf plachetelor

FXIa act asupra FIX => FIXa

2. - PiI intrinsec se formeaza în urma act FIXa asupra FVIII => FVIIIa - formeaza împreuna un ansamblu plurimolecular (FIXa+FVIIIa) la supraf placutelor agregate

- agregatul absoarbe F3 plachetar

- PiI intrinsec = FIXa+FVIIIa+F3+Ca²⁺

3. - PiI intrinsec (+) FX => FXa - din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele ale caii extrinseci

FXII