Fiziopatologia aminoacizilor (aa)
aa - sunt constituenti fundamentali ai proteinelor.
Toate polipeptidele si proteinele sunt polimeri din 20 de aa
- 8 sunt esentiali - nu pot fi sintetizati de organism,
restul sunt endogeni
Pe lān ga rolul structural aa ca :
- glicine, glutanat, acizi aminobutinici sunt n 111h77b eurotransmitatori
- altii ca : fenilalamina, tirozina, triptofanul, glucina sunt precursorii hormonilor, coenzimelor, pigmentilor, purinelor sau pirimidinelor.
Fiecare aa are o cale unica de degradare prin care
componentele de azot si carbon sunt folosite pentru sintetizarea altor aa,
carbohidrati si lipide. Nivelul plasmatic normal este de 4-6 mg/
Eliminarea variaza īntre 100-500 mg/24 h.
Tulburarile de metabolism ale aa sunt primare si secundare.
Tulburarile primare sunt mostenite si privesc doua aspecte :
- tulburarea metabolismului
- tulburarea transportului transmembranar
Aceste tulburari se definesc īn functie de componentele care se acumuleaza īn cea mai mare concentratie īn sānge (emii) sau urima (urii).
Tulburarile mostenite ale metabolismului aa
I. Hiperfenilalaninemiile
- sunt 5 forme
- rezulta din alterarea conversiei fenilalaninei la tirozina
- cea mai frecventa este fenilcetonuria caracterizata prin concentratii mari de fenilalanina īn sānge si concentratii mari de fenilalanina si produsi secundari (fenilpinevatul, fenilacelatul, fenillactatul, fenilacetilglutamina) īn urina, retardari mentale severe.
- boala rezulta dintr-o activitate redusa a fenilalanin-hidroxilazei
- sunt trasaturi autosomal-recesive
- apar cu o incidenta de 1:10000 nastere
- mai frecvent la albi si orientali
- concentratiile plasmatice de fenilalomina pot depasi 20 mg/dl
- scade concentratia plasmatica ale altor aa prin inhibitia absorbtiei gastro-intestinale sau alterarea reabsorbtiei tubulare renale datorita excesului de fenilalanina
Deteriorarea creierului urmare acumularii fenilalaninei se datoreste :
- inhibitiei de transport a altor aa necesari sintezei proteinelor
- scaderea formarii poliribozomilor
- sinteza redusa lāde mielina
- formare neadecvata de morepinefrina si serotoninei
Hipopigmentatia pielii si a parului se datoreste :
- fenilalanina inhiba competitiv tirozinoza enzima cheie īn sinteza melaninei
- disponibilitate redusa a precursorului melaninei-tirozina
Clinic :
- la nastere aspect normal
- se dezvolta īncet
- retardare mentala, hipereactivitate, crize cornitiale
- anomalii Eeg, miros de soarece al pielii, par si urina (fenilacetotului)
- hipopigmentare si eczeme
Paraclinic :
- concentratii mari de fenilalonina apar dupa ziua a 4-a
Tratamentul cu dieta clasica (combinatie de aa artificiali si fenilalonina redusa) trebuie īnceput īn prima luna de viata si sa dureze cel putin 8 ani.
II. Homocistinuriile
- sunt 7 tulburari distincte biochimice si chimice
- caracterizare - concentratie crescuta de sulf
- prezenta homocisteine īn sānge si urina
- se datoresc : - activitatii reduse a cistation b - sintetaza, enzima a transsulfurarii prin care metionina cisteina
- conversia diminuata a hormocisteinei īn metionina
Deficienta de cistation b sintetaza
- cresterea concentratiei de metionina si homocisteina;
- scaderea concentratiei de cisteina si cistina;
- retardare mentala, osteoporoza, tulburari vasculare trombotice;
Etiopatologenie :
- atomul sulf al aa esential metionina se transfera īn cisteina prin transsulfurare;
- enzima catalizatoare este cistation b sintetaza;
- gena pentru aceasta enzima este la ..q 21 a cromozomului 2;
- boala frecventa īn Irlanda (1:400000);
- boala cu transmitere autosomal recesiva;
- homocisteina interfercoza cu legatura īncrucisata a colagenului avānd rol important īn complicatiile oculare, scheletice si vasculare putānd duce la dislocari ale cristalinului si osteoporoza;
- interferenta cu metabolismul normal al substantei de baza din peretii vasculari poate predispune la dialize trombotice, arteriale si venoase;
- acumularea de homocisteina poate duce la cresterea adezivitatii placheloce cu boala trombotica ocluziva
- AVC rezultate pot duce la retardare mentala clinic
- 80% din homozigoti - dislocari ale cristali cu glaucom si scaderea A.V.
- retardare mentala 1 / 2 din pacienti
- osteoporoza 2/3
- complicatiile vasculare sunt principala cauza de mortalitate
- ocluzii de a.cerebrale, renale, coronariene
Diagnostic :
- testul cu cianid - introprusiat - demonstreaza excretia crescuta a compusilor cu sulf
Tratament curent cu piridoxina orala.
2. Deficienta de 5,10 - metilentetrahidrofolat-reductaza sinteza redusa de 5 metiltetra hidrofolat un cofactor īn formarea enzimatica a metioninei din homocisteina.
- b.cu caracter autosomal recesiva
- concentratii crescute de homocisteina
- concentratii normale sau scazute de metionina
- suplimentarea cu folati amelioreaza defectul
- retardare mentala si atrofie corticala
Deficienta sintezei enzimei cobalominei (vit B.12)
- deficienta īn sinteza metilcobalominei o coenzima a cobalominei necesara metil-transferazei afectānd remetilarea homocisteinei;
- deficit cu caracter autonomal reciziv;
Caracterizat de :
- deuvoltare lenta;
- dementa;
- spasticitate;
- anemie megaloblastica;
- pancitozenie;
- adm.de vit.B12 (1-2 mg/zi) duce la scaderea excretiei de homocisteina si metilmalonal.
III. Alcaptonuria
- tulburare a catabolismului tiroizinei;
- deficienta de oxidaza a acidului homogentizic;
- prezenta acidului homogentizic (alcaptona) īn urina;
- acumularea aciduluiu pigmentului oxidat al acidului homogentizic īn tesutul conjuctiv (ocronoza)
Etiopatogenie :
- acidul homogentizic este un intermediar īn catabolismul tirozinei;
- oxidoza acestui acid este deficitara īn ficatul si rinichiul pacientului;
- ac.H creste īn sānge dar are o rata mare de excretie;
- ac.H si polimerii sai oxidati se leaga de colagen ducānd la depunerea unui pigment de culoare gri negru albastrui prin :
- iritatii chimice directe;
- deficite ale legaturilor īncrucisate colagenic;
- dereglarea metabolismului condrolitelor - are un caracter autonormal recesiv
Clinic :
- īntre 20-30 ani
- colorarea bruna a pigmentului scleral;
- īntunecarea pavilionului ..
- artritele ocronotice - sold
- genunchi
- umeri
- anchilozie;
- pigmentari ale valvelor inimii, laringelui, timpanului, pielii;
- calculi renali si prostatici pigmentari;
- urina neagra;
- este specifica triada - artrita degenerotiva
- pigmentare ocronotica
- urina care se īnegreste dupa alcalinizare
Identificarea ac.H īn urina :
- clorura ferica - culoare rosu-negru
- r.Benedict - maro
- nitrat de Ag - neagra
Cistinoza
- consta īn acumularea intralizozomala a cistinei libere īn tesuturile organismului;
- apar cristale de cistina īn cornee, conjunctive, moduva, ganglioni, leucocite, organe interne.
Sunt 3 forme :
- forma infantila - nefropatica ce duce la sindrom Fanconi si IRC
- f.juvenila - intermediara
- f.adulta benigna - fara afectare renala
Etiopatogenie :
- defectul de baza implica fluxul diminuat al cistinei din lizozomi (proces ATP dependent)
Clinic :
- f.infantila - retardare mentala
- voma
- febra
- rahitism rezistent la vārf D
- polimina
- deshidratare, acidoza metabolica
Disfunctia generalizata a vaselor proximale din sindromul Fauconi duce la ;
- hiperfosfalurie
- glicozurie renala
- aa - durie generalizata
- hipouricemie
- hipo K
Moartea se produce frecvent pāna la 10 ani prin curent sau infectii intercu...
- manif.oculare - fotofobia
- degenerarea retinei
Hiperoxaluria primara
Cuprinde 2 boli rare caracterizate prin :
- executie urinara excesiva de acid oxalic
- nefrolitiaza cu oxalat de calciu si nefrocalcinoza
- prezinta timpuriu IRC si ..de urenie
Oxaloza = afectiva cu depuneri de oxalat de calciu īn tesuturile renale si extrarenale.
Etiopatogenie :
- ....este la nivelul metabolismului glioxilatului datorita unui deficit al enzimei hepatice glioxilat-aminotranmsferoze
- expansiunea depozitelor de glioxilati potenteaza oxidarea glioxilatului īn oxalat si la potentarea reducerii glioxilatului la glicolat;
Clinic :
- colici renali, hematurie 2-10 ani;
- deces prin uremie;
Albinismul
- absenta genetica a tirozinazei, enzima care initiaza oxidarea tirozinei pentru formarea de pigment melanic;
- par si piele depigmentate;
- fotofobie, mistagmus, cecitate;
- poate fi secundar unor afectiuni neuroendocrine.
II. Tulburari ale transportului transmembronar al aa
- se cunosc 10 tulburari
Cistinuria
Este caracterizata de :
- reabsorbtie tubulara diminuata;
- excretie urinara excesiva de aa dibazice
- lizina
- arginina
- ornitina
- cistina
- cistina - este cea mai putin solubila si predispune la formarea de calculi renali, ureterali si biliari;
- este o tulburare cu caracter autosomal recesiv;
- tulburarea rezulta din defectele proteinei transportoare membranare esentiale pentru transportul acestor aa la limita dintre "marginea īn perie" a segmentului proximal al tubului renal si celulele intestinale mici;
- este un defect ereditar frecvent 1:10000;
- formarea de calculi, eremoturia, colici renali, uropatie obstructiva;
Dibazicaminoaciduria
- defect de reabsorbtie tulsulara renala a lizinei, argininei si ornitinei (nu cistina);
- defect de transport la nivel intestinal si pierderi renale ....
- hepato..., intoleranta proteica si intoxicatie armoniacola;
B.HARTNUP
- defect ereditar de absorbtie intestinala si reabsorbtie tubulara a aa : alonina, serina, reonina, valina, leucina, ipoleucia, fenilalonina, tirozina, triptofan, glutamina asparagina. Sunt eliminati īn cantitati de 5-10 ori mai mari decāt normal.
- manifestarile clinice rezulta din deficienta nutritiva a triptofanului;
- principala cale a metabolismului triptofanului duce la niacin si NAD;
- īn B.Hartnup avem deficienta de niacid;
- este o boala mostenita cu caracter autosomal recisiv;
- leziuni de piele tip ploapa, manifestari neurologice si aa-urice;
Iminogliciduria
- autosomal recisiv;
- excretie urinara de glicina, prolina si hidroxiprolina prin deficit īn sistemul tubular de transport - benigno
Dicarbonilicaminoaciduria
- pierdere urinara de acid aspartic si glutomic;
Tulburari ale substraturilor specifice īn transportul aa
- afectiuni transmise autosomal recesiv;
a) Hipercistinuria
- excretie urinara de cistina;
- absorbtie intestinala normal;
b) Lizinuria
c) Histidinuria
d) Marabsorbtia metiominei
- defect de transport intestinal;
- excretie urinara de acid a - hidroributinic ca produs de degradare intestinala a ..
e) Malabsorbtia triptofanului
- degradarea chimica a triptofanului neabsorbit duce la eliminarea de ondoli prin urina si ....
Tulburari secundare ale metabolismului aa
Apar īn circumstante diferite si se manifesta ca :
a) hiperaminoacidemii
b) hiperaminoacidurii
a) Valori de peste 8 mg% apar prin :
- aport alimentar crescut si sinteza "de novo" din produsi de degradare ai lipidelor si proteinelor;
- perturbarea mecanismelor de sinteza proteica;
- tulburarea proteinsintezei īn boli hepatice;
- cresterea aportului sanguin de aa din proteinele structurate din :
- distmetii celulare posttraumatice, postoperatorii;
- dupa radioterapie;
- procese inflamatorii, necrotice;
- sindrom mieloproliferativ;
- mobilizare excesiva de aa īn sindr.Cushing;
- retentie de aa prin tulburarea proteinsintezei prin deficit de insulina;
b) Se datoresc :
- filtrarii exagerate īn situatii cu aa īn cantitate crescuta;
- filtrarea unor cantitati ce depasesc capacitatea de reabsorbtie tubulara - prin suprasaturatie;
- tulburarea transportului activ tubular renal;
- competitie pentru acelasi transportor a 2-3 aa - prin competitie de transport -
- leziuni renale tubulare ce duc la colorarea pragului renal - intoxicatii cu metale grele
ex: - plumb - eliminarea de alamina
- mercur (Hg) - eliminare de glicocol
- leziuni ale membranei glomenulare - sindrom hepatic SN;
- boala Wilson si sindrom Toni-.-Fanconi
B.Wilson = anomalie autosomal recesiva īn excretia hepatica de cupru ce duce la acumulari īn ficat, creier, alte organe.
- aminoacidemie normala;
- aminioacidurie urmare a leziunilor tubulare produse de cupru
Sindrom Fanconi = caracterizat prin :
- hiperaminoacidurie
- glicozurie;
- hiperfosfalurie;
Se asociaza cu rahitism sau osteomalacia si cistinoza.
Fiziopatologia melcoproteinelor
Nucleoproteinele au īn structura lor acid fosforic, riboza, dezoxiriboza, baze purinice si pirimidinice.
Efectorii propriu-zisi ai meleotidelor sunt acizii nucleici formati din legarea cu acid fosforic a unui nucleozid format dintr-o baza azotata (perinica sau pirimidinica) si o pentoza.
Functiile nucleotidelor :
- constituent ale genelor care controleaza functiile generale celulare si transmiterea caracterelor ereditare (AND);
- stau la baza sintezei de proteine - AND;
- sursa de energie macroergica - ATP;
- sunt coenzime utile reactiilor biologice - NAD, NADH, FAD
- prin AMP si GMP doneaza mediatori a numeroase efecte biologice;
Nucleul purinic (include īn molecula sa si nucleul pirimidinic) formeaza īn functie de radicalii amino sau hidroxiapefati īn anumite pozitii, doua baze purinice :
- adenina - 6 aminopurina
- guanina - 2 amino - 6 oxipurina
Din catabolismul lor se mai pot gasi si alti compusi purinici ca hipoxantina si xantina.
Sursa purinelor īn organism :
- catabolismul meleoproteinelor celulare īn stari catabolice speciale;
- sursa alimentara : extracte de carne, viscere, produse de animale tinere, lipide;
- sinteza de "novo" la nivelul ficatului si extrahepatic (maduva osoasa);
Īn cadrul proceselor de dezaminare si oxidare purinele sunt degradate pāna la acid uric. Acidul uric este eliminat prin rinichi. Exista si posibilitatea unui proces de uricoliza exercitat de mucoasa intestinala si bacteriile florei intestinale.
Zilnic se elimina 250 - 750 mg/24 h.
Hiperuricemia = concentratie de urat īn plasma mai mare de 420 mmol/l (7 mg/dl).
Cauze :
Cresterea productiei de urati :
- aport alimentar - 50% apar ca acid uric;
- sinteza de novo;
- degradarea exagerata a nucleoproteinelor purinice ca īn
- crize leucemice explozive;
- terapia citostatica
- infarct miocardic acut;
- inhalarea de fum;
- I.R. acuta (respiratorie)
Scaderea excretiei de acid uric
- filtrare glomerulara scazuta;
- secretie tubulara scazuta;
- intensificarea reabsorbtiei tubulare;
Stari ca : cetoacidoza diabetica, inanitia, intoxicatia cu etanol, acidoza lactica si intoxicatia cu salicilati sunt īnsotite de acumulari de acizi organici ce concureaza cu uratul pentru secretia tubulara.
Mecanisme combinate
- la cei cu deficienta de glucoza 6
- intoleranta ereditara la fructoza
- alcoolul - cauzeaza degradarea hepatica accelerata a ATP-ului
- hiperlactacidemia ce blocheaza secretia de acid uric
Complicatiile hiperglicemiei
Guta care implica succesiune tipica de :
- artrita gutoasa
- hiperuricemia asimptomatica
- guta intercritica - cu intervale
- guta cronica sau tofaceica
Guta acuta este declansata de depunerea cristalelor de urat la nivelul sinovialei articulare urmata de interactiunea cu leucocitele polimorfonucleare.
Sunt implicate mecanisme umorale si inflamatorii.
- este activat C. prin cele 2 cai
- sunt activate f.XII si coagularea de contact cu generarea de bradikeima, kalicreina si plasmina
Interactiunea urati-neutrofibe duce la eliberarea de enzime lizozomale, radicali liberi de O2, leucotriene, P6, cologenaze si proteaze.
Fagrocitoza cristalelor de catre neutrofile elibereaza f.chemotactic indus de cristale leucotriene B4 si C5a. Fiind chemotactice, contribuie la raspunsul leucocitelor polimorfonucleare din faza initiala a artritei acute. Acestea vor īnlocui mononucleorele si determina eliberarea P6E2, enzime lizozome TNF si IL1 si 6.
Celulele sinovialei determina si ele eliberarea de mediatori inflamator. Potentialul inflamator este afectat de prezenta proteinelor absorbite. Gg.G intensifica secretia plodretara indusa de cristale creste generarea de superoxizi si cresc enzimele lizozomale eliberate de PMN.
Apoproteina B ce intra īn structura L.P. inhiba stimularea neutrofizelor. Īn mod normal nu este prezenta īn lichidul sinovial, dar prin dezvoltarea sinoviala intra si molecule mai mari ca L.P. unde se unesc cu cristalele de urati jucānd rol īn declansarea atacului.
Toti gutosii sunt agregate de cristale de urat īnconjurati de o celula giganta celula mononucleara de corp strain a r.inflamatorii. Ei determina deformarile si distrugerile tesuturilor moi si dure.
La nivelul articulatiilor determina modificari ale cartilajului si osului de tip degenerativ.
Afectarea renala īn gute este de tipul :
- nefrolitiazei;
- nefropatia uratica - depozite de urati īn medulara si piramide
- poate cauza IRC
- nefropatia cu acid uric - cauza reversibila de IRA - prin precipitarea ac.uric īn tubii ranali - apare īn cursul unei faze acute de leucemie, limba dupa convulsii, stari cu deshidratare si acidoza.
Hipouricemia = concentratie mai mica de 120 m mol/l (2 mg/dl - urat)
- medicamente ca
- aspirina
- materiale de contrast pentru raze X
- hiperalimentatia intravenoasa - infuzie crescuta
- boli neoplazice, ciroza hepatica de glicina
- D.Zaharat, sindr. Fanconi, B.Wilson, cistinoza, mieloane, intoxicatii cu metale grele
- allopurinol, disfunetii hepatice severe induc hipouricemie cu excretie crescuta de xantina si hipoxantina
- deficiente mostenite de xantinoxidaza
Erori congenitale ale metabolismului purinelor
1. Sindrom Lesch-Nyhan
- deficienta de hipoxantin-fosforihoziltransferaza
- comportament automutilant
- hiperuricemie
- coreoatetoza, gasticitate, retardare mentala
Xantinuria ereditara - deficit de xantin oxidoz.
Deficienta de adeninfosforihoziltransferoza.
Deficienta de mioadenilat dezaminaza.
Deficienta de adenolosuccinat liaza.
Deficienta de adenozin dezaminaza si de purin nucleozia fosforilaza.
Fiziopatologia metabolismului proteinelor tisulare
- pierderi mari de proteine se produc īn arsuri, necroze extinse 200 g/zi
- repausul prelungit la pat pierderi de masa musculara
- pierderea de proteine se īnlocuieste din rezerve proteice si aport alimentar
Tulburarea metabolismului proteinelor tisulare duce la instalarea amiloidozei si a proteinozei alveolare pulmonare.
Amiloidoza.
Este definita ca depunerea extracelulara de amiloid, o proteina fibroasa.
Numelea fost dat de Virchow dupa culoarea obtinuta la amestecul cu iod si acid sulfuric.
Amiloidul prezinta :
- ultrastructura
- difractie la raze X
- caracteristici biochimice
Este amorf, eozinolfilic, extracelular si ubicuitar īn distributie.
- organele afectate au consistenta elastica, aspect ceros, roz sau gri
- se coloreaza - īn roz cu hematoxilin-eozina
- cu rosu de Congo - produce birefingenta verde
- amiloidul purificat este o proteina
- compozitia chimica este diferita pentru diferitele forme chimice de amiloid astfel ca :
- a fost demonstrata analogia īntre fibrele amiloidului prinar (AL) si amiloidul din mielomul respectiv cu lanturile usoare (Ig) polipeptidice cu deosebirea ca lanturile usoare lambada sunt de 2 ori mai multe ca cele Kappa.
- alta proteina amiloidul A(AA) a fost izolata la bolnavii cu amiloidoza secundara si febra mediteraniana = este o proteina unica formata din 76 resturi de aa aranjati īntr-un lant A.A. este obtinut prin proteoliza amiloidului serie A (SAA).
SAA - sintetizat īn ficat, migreaza īn complex cu HDL si este cunoscut ca apoSAA. Rezulta deci ca diferente minime de aa pot afecta amiloidogeneza.
SAA - se comporta ca un reactant de faza acuta - creste īn inflamatii si infectii IL-1 este factor de inductie SAA din hepatocite. Reglarea conversiei SAA īn AA insolubila nu se cunoaste
- polineuropatia-amiloida familiala (FAP) este o boala ereditara dominanta īn care a fost izolata o proteina - transtiretina (prealbumina) - este un singur aa substituit respectiv valina din pozitia 30 cu metionina
- au mai fost izolate - precaleitomina din carcinomul tiroidian
- polipeptidul amiloid din insulinomul pancreatic
- b microglobulina la dializatii cronici
- placa senila si amiloidul vascular meningeal din boala Alzheimer dunt formate dintr-o proteina - beta proteina - compusa din 39-43 aa presursorul betaproteinei
Amiloidul mai contine o componenta P care migreaza ca o alfa globulina, asemanatoare cu Proteina C reactiva.
Etiopatogeneza exacta nu se cunoaste.
Experimentul amiloidoza AA pare a fi un proces multifactorial la care contribuie tipul stimului inflamator, natura izotipului SAA si terenul genetic al gazdei.
Īn inflamatie IL-1 stimuleaza celulele hepatice pentru a produce SAA care va fi degradat de enzimele de suprafata ale leucocitelor, monocite si macrofage.
Īn amiloidul AL este prezenta o populatie monoclonala de plasmocite din maduva osoasa care produc īn cantitati mari fragmente de lanturi Kappa sau lambada, sau clone de Gg, care sunt clivate anormal de enzimele macrofagelor producānd degradarea partiala a lanturilor usoare responsabile de amiloidoza AL.
Formarea amiloidului poate fi determinata īn parte de configuratia Beta intrinseca a unei parti din lantul polipeptidic din transtiretina, B2, microglobulina sau alte proteine.
Īn amiloidoza secundara substitutia unui singur aa contribuie la patogeneza. Exista o substanta - factor de intensificare a amiloidului AEF - posibil o citokina care accelereaza formarea de amiloid secundar.
Afectarea organica
Rinichi
- proteinurie
- nefroza
- leziuni ireversibile
- este afectat īn AA si AL
Ficatul :
- afectare minima
- evid prin BSP si FAS
Cord :
- G.C. congestiva
- cardiomegalie
- aritmii
- apare īn AL, heredofamiliala
- pot fi afectate si endocardul, valvele, periocardul
Piele
- AL
- papule mici, ceroase, sau placi īn pliuri, fata, gāt, mucoase
- echimoze ..., "sindrom de ochi negru"
Tract gastro-intestinal
- īn toate formele de amiloidoze
- simptome de obstructie, malabsorbtie, hemoragii, pierderi proteice si diaree
- macroglovie - inflitratia limbii īn AL
S.N.
- neuropatii periferice (AL)
- hipotensiune
- lipsa transpiratiei
- incontinenta sfineteriana
- mai frecvent īn formele heredicolaterale
- sindrom de canal carpian - AL
- hemodializati cronici
- infiltrate īn cornee si corp ...
- pupile zimtate bilateral
Sistem endocrin
- tiroida
- S.R., hipofiza, pancreas
Articulatii
- prezent īn - membrana sinoviala
- lichid sinovial
- cartilaj
- cei cu artropatie amiloida au si mielom multiplu
Sistem respirator
- AL - se acumuleaza īn - sinusuri
- laringe
- trahee
- tronhii, septuri alveolare
Sistem hemato..
- fibrinogenopenie
- fibrinoliza exagerata
- deficit selectiv de factori ai coagularii
Deficit de f.X datorita legarii de mase importante de amiloid splenic - splenectomia.
Amiloidoza heredofamiliala
- transmitere autosomal dominanta - exceptie fabra mediateraniana familiala (FMF)
- cuprinde cazurile cu implicare primara a S.N.
Forme :
- polineuropatia amiloida familiala
- boala asociata cu sindrom de tunel carpian si opacitati ...
- b.renala familiala cu prezenta amiloidului
- amiloidoza cardiaca familiala severa
- amiloidoza cerebrala ereditara cu hemoragii - depozite de resturi proteice gama
- neoplasme endocrine multiple ereditare
Diagnostic :
- biopsie cu prezenta amiloidului.
Suspiciune de boala AA cānd avem o boala cronica predispozanta pentru amiloidoza ca artrita reumatoida, tbc, paraplegie, mielom multiplu, lepra, bronsiectazie la care apare hepato-glenoangalie, boala cardiaca, malabsorbtie, proteinurie.
Suspiciune de AL - la pacienti cu boala infiltrativa difuza neinflamatorie īn tesut mezenchimal (vase, cord, tract, gastro-intestinal) sau parenchimatos (R. ficat, splina, SR).
Clasificare clinica :
- amiloidoza primara AL- fara boala preexistenta
- amiloidoza asociata cu mielom multiplu AL
- amiloidoza secundara sau reactiva AA
- asociata cu b.infectioasa cronica
- osteomielita
- tbc
- lepra
- asociata cu b.inflamatorie cronica - artrita reumatoza
- amiloidoza heredolfamiliala
- amiloidoza locala
- amiloidoza asociata cu vārsta
- amiloidoza aparuta la hemodializatii cronici
Tulburarile proteinelor plasmatice
I. Hiperproteinemiile
- relativa - deshidratare (excicoza)
- evolueaza paralel cu Hc
- reala - catabolism exagerat (inflamatii cronice, colagenoze, sarcoidoza,
leucemii)
- cresterea unor proteine
- cresterea Gg sau paraproteine
Apar īn :
- inflamatii cronice
- sarcoidoza
- colagenoza
- mielom multiplu
- leucemii
II. Scaderea proteinelor totale - hipoproteinemia
- relativa - hiperhidratare
- absoluta - deficit - alimentar
- absorbtie
- sinteza
- pierdere de proteine
Scaderea proteinelor duce la scaderea presiunii coloidosmotice cu aparitia edemului apa ramāne īn tesuturi (proteine sub 5 g/dl). Scaderea presiunii coloid osmotice stimuleaza sinteza hepatica de proteine.
Deficitul de aa din inanitie conduce la scaderea proteinelor plasmatice.
III. Disproteinemia
- modificarea raportului īntre fractiunile ..
Valori normale : albumine 50-59%, aglobuline 3-5%, a globuline 7-9%, b globuline 1-14%, gamaglobuline 16-20%.
Disproteinemia primara are la baza tulburarea sintezei proteice, determinata genetic :
- analbuminemia
- tulburarea sintezei de a a gamaglobulina
- afibinogenemia
D.secundare sunt urmarea unor boli :
- hepatice
- digestive
- pulmonare
- arsuri, neoplazii
- inflamatii acute
D.din inflamatia acuta - raspuns de faza acuta
- cresc cel putin 30 proteine de faza acuta cu diverse valori īn inflamatie
Acestea sunt :
- ceruloplasmina
- conponentele C(C3-C4) - opsonizare
- chemotonie
- degranularea mastocitelor
a acid glicoproteina - creste fibroblastii
a antitripsina
a - antichimotripsina - semodelarea tisulara
- haptoglobina
- fibrinogen - formarea matricei de fibrina
- proteina C reactiva - activeaza C, opsonizare
- amiloidul A din ser
Cresterea concentratiei acestor proteine compenseaza pierderea lor prin consum īn procesul inflamator. Stimularea sintezei hepatice se face de catre citokine (IL-6, IL-1, TNF) produse de macrofagul activat, fibroblasti si C.E.
Īn procesul inflamator scad totusi unele proteine :
- albumina
- prealbumina
- transferina
- proteina legata de retinol
prin scaderea sintezei si cresterea permeabilitatii vasculare.
D.īn inflamatia cronica
- cresc gama proteinele
- proces infectios subacut sau cronic
Afectiuni ca :
- endocardita bacteriana subacuta
- colagenoza
- limfogranulomatoza inghinata
- limfogranulomatoza maligna
- sarcoidoza
- TBC, PCZ
Cresteri pāna la 35-38 %.
Peste 40% indica leziune hepatica grava.
- se īnsoteste depozitivarea testelor de labilitate
- creste fibrinogenul si VSH coloidala a serului
- īn puseele acute ale unui proces cronic cresc a globulinele si fibrinogenul.
D.prin pierdere renala de proteine
- S.N.
- scad albuminele si a globulinele
- cresc compensator a macroglobulina, fibrinogenul si GgM
- se pierd zilnic pāna la 50g proteine
Īn ser :
- hipoproteina si hipoalbuminenia
- cresc a si bglobulinele
- scad gamaglobulinele
- creste fibrinogenul, colesterolul, lipidele
L.P.(lipidele) cresc prin efortul ficatului de a sintetiza proteine.
D.prin pierdere enterala de proteine
- enteropatie exudativa
- fistule intestinale
- proteinele totale scad
- pierderea de proteine īn stomac sau portiunea superioara a intestinului, ele vor fi degradate la aa care nu pot fi preluati īn totalitate de intestin aparānd hiperaminoacidemie si urie.
D.din bolile hepatice
- HVA - modificari minime - scad albuminele
- cresc moderat seglobciroza hepatia si H.C.
- cresc gamaglobulinele (IgG, A, M)
- scad albuminele
- hiperbetaglobuline (ciroza=
D.īn sistemul Ig - rezultate dintr-un defect al limfocitelor B(plasmocite) care evolueaza cu defect de Ac.
Pot fi - primare :
- hipogamaglobulinemia tranzitorie
- agamaglobulinemia familiala legata de sex
- agamaglob. tardiva
- deficit imun combinat
- deficite selective de Ig
- secundare :
- L.L.C.
- plasmocitorii
- ciroze
- cologenoze
- inflamatii cronice
- dupa radiatii (imurosupresoare)
Alte disproteinemii :
Analbuminemia :
- lipsa albuminelor
- consanguini
- edeme si hipotensiune
- creste VSH
- cresc L.P, transferina, fibrinogenul
- pozitivarea testelor de disproteinere
Deficitul de a antitripsina
- absenta a globulinelor la electroforeza (a AT reprezinta 90% din globulina)
- predispune la aparitia emfizemului
- afectiuni hepatice cronice īn copilarie
- la adult - ciroza asimptomatica ce poate evolua spre carcinom
- sensibilitate crescuta a tesuturilor la actiunea proteolitica a tripsinei leucocitare
Deficitul de leruloplasmina
Este o proteina care contine cupru :
globulina sintetizata de ficat
- concentratie plasmatica de peste 30 mg%
Deficitul apare īn b.Wilson īn care avem :
- s.neurologice de tip extrapiramidal
- leziuni hepatice - ciroze
- leziuni tubulare renale - aa-urie
- coloratia corneei - ind Kauyser-Fleisher
- depunerea de cupru īn tesuturi
Deficitul de siderofilina (transferina)
Este o b1 globulina ce fixeaza si transporta Fe la maduva hematopoietrica.
Fe īn plasma - 80-120 mg/dl
Capacitatea de fixare este de 300 mg/dl
Cea mai frecventa este tipul C.
Bolnavii cu infectii cronice au scazuta capacitatea de transport a Fe.
Paraproteinele
Īn cazul proliferarilor tumorale se dezvolta un tip de Ig, inerte imunologic numite paraproteine, hiperimunoglobulinemie neoplazica sau monoclonala. Ca structura corespund fie Ig īntregi, fie lanturilor peptidice izolate (lanturi L). Apar īn
a) Mielom multiplu = proliferare maligna a plasmocitelor īn maduva osoasa si mai rar īn tesuturi moi _ gangliom, splina, ficat, amigdale. Se mai numeste plasmocitom medular, b.lanturilor usoare.
Plasmocitele sunt anormale si se caracterizeaza prin :
- multiplicare īn maduva osoasa
- agresivitate asupra tesutului osos
- sinteza de paraproteine Beuce-Jones, cu lanturi usoare
Se produce modificarea maduvei hematopoetice cu :
- anemie
- anulocitopenie
- trombocitopenie
Īn testul osos
- osteoporoza difuza
- osteoliza - craniu
- vertebrie
- coaste
- pelvii
- dureri osoase - la miscare
- fracturi osoase
Secundar apar :
- tulburari circulatorii prin hipervāscozitate
- hemoragii - trombocitozeria
- I.R. - lezarea epiteliului tubular renal
- amiloidoza - depuneri de paraproteine īn tesuturi
- infectii prin tulburarea sintezei de globuline normale
Laborator :
- VSH crescut
- hiperproteinemia > 10 g/dl
- hipergamaglobulinemie monoclomala
Ig 6 - 53% Ig A - 25%
Ig D - 1%
20% - lanturi usoare īn sānge si urina
- urina - paraproteine cu lant L
- punctia maduvei - plasmocite anormale dispuse īn cuiburi
b) Macroglobulinemia WALDENSTROM
- cauza necunoscuta (apare mai frecvent la barbati)
producere īn exces de paraproteine Ig de catre celule maligne limfoplasmoatare din maduva, splina sau ganglioni limfatici.
Manifestari clinice :
- hipervāscozitate
- limfadenopatie
- hezatosplenomegalie
- hemoragii īn mucoasa
- retinopatie
- tulburari neurologice
- I.C.
- anemie, infectii ..., afectare renala redusa
Laborator :
- IgM
- hiperplazia celulelor limfoide īn maduva
c) Boala lanturilor grele
- b.maligna limfoplasmocitara
- paraproteinele sunt alcatuite din lanturile grele H
- proliferare de plasmocite si limfocite īn maduva, splina si ganglioni limfatici
- prezenta īn sānge de paraproteine
- proteinurie
- deficit de anticorpogeneza
3 tipuri - boala lanturilor grele Ig6 - Franklin
IgA alfa - Selligman
Ig..
Crioproteinele
- proteine plasmatice care sub 37o precipita iar la reīncalzire dispar
- sunt componente ale gamaglobulinelor
- pot creste vāscozitatea sāngelui
- pot determina - femonem Raymond
- ulceratii superficiale
- purpura recidivanta
- artralgii
- GN
Paraproteine ca markeritumorali
a fetoproteina
- antigen carcinoembrionar
a glicoproteina īn graviditate
SINTEZA
Hipoalbuminemia
- deficit de aport - subnutritie
- malabsorbtii - pancreatite
- enterite
- deficit de sinteza - H.C
- ciroze
- pierderi masive - S.N.
- diaree
- fistule intestinale
- tumori
- infectii cr.
- intoxicatii cr.
- congenital - hipoalbuminiemie
Hiperalfaglobulinemia - Hiper a
- procese inflamatorii si distructive ale t.conjunctiv īnsotite de cresterea fibrinogenului, glicoproteinelor, VSH
- inflamatii acute : infectii
R.P. Acut
pneumonii
febra tifoida
- infarct miocardic
- neoplasm
- S.N. - a2 globulina
- scad gamaglob.
- scad albuminele
HiperBeta
hepatite toxice, ciroze
- S.N., cancere, b.Cushing
- plasmocitom
Hipergama
- b.infectioase bacteriene, virale, parazitare
- b.de colageni (PR)
- sclerodermil, LED, H.C., ciroze
n obstructii de cai biliare, nefrite, artrite, leucemii, mielom multiplu
B.inflamatorii cronice si tumori maligne :
n hiperalfa si hipergama
Ciroze hepatice :
- hiperBeta
- hipergama
Hiperglobulinemiile
- dupa radiotenozie
- infectii cr.prelungite
- denutritii
- citostatice, arsuri
- agamoglobulinemia
Hiperfibrinogenemia
- boli cardiace
- b.renale
- colagenoze
- b.hepatice
- neoplasme
- coagulopatii
Hipofibrinogeniile
- sinteze insuficiente īn ficatul din :
- hepatite
- ciroze
- intoxicatii
- scorbut
- cancere gastrice
- boli carentiale
- defecte genetice
|
