Imunogenitatea si specificitatea.
Specificitatea
Este proprietatea antigenului de a reactiona specific numai cu receptorii specifici, fie ei solubili sau membranari, a caror productie a fost stimulata de antigen (???).
Nu toate antigenele se caracterizeaza prin ambele proprietati, si se împart în:
A. Imunogenele: antigene complete
Acestea se pot împarti în:
a) antigene timo-independente - categorie minoritara, declanseaza de regula RIU pentru ca au capacitatea de activare directa a Ly B, nefiind necesara prezenta Ly T
b) antigene timo-dependente - pot declansa fie RIU fie RIC numai ca urmare a unei cooperari celulare la care este necesara prezenta Ly Th. ele pot fi proteine
B. Haptenele antigene incomplete
Sunt substante cu greutate moleculara mica sau foarte mica, structura simpla, ele sunt capabile sa interactioneze cu receptorii antigenici, daca exista, dar ele singure nu pot declansa RI decât daca sunt cuplate natural sau artificial cu macromolecule imunogene ce se numesc purtator = carrier
Exemplu:
Dinitrofenol = DNP, BSA = serum albumina bovina
DNP nu induce Ac anti DNP
DNP + BSA induce Ac anti DNP
Haptena se numeste determinant antigenic, subcomponent al structurii antigenice care din punct de vedere functional se împart în:
Celulele dendritice (n. ed. în cadrul sectiunii I.2 notatia va fi CD)
Aceste caracteristici dau celulei un aspect similar celor dendritice din SNC. În ceea ce priveste functia APC, despre celulele dendritice se poate afirma ca:
a. în general exprima receptori pentru opsonine, deci pot capta antigene;
b. în general pot sintetiza MHC II.
Celulele dendritice (CD) sunt o clasa foarte heterogena, cu sase subtipuri, grupate în trei subunitati mai importante
Grupa I 1. CD din subtipul 1 se gasesc:
în submucoasa bucala;
tractul digestiv;
colul uterin.
Aceste cupluri realizeaza un efect de fermoar, apozitie intima pe suprafete foarte mari, permite o cooperare intima, favorizeaza net recunoasterea Ag.
Datorita apozitiei receptorii MHC si TCR difuzeaza prin membrana pâna ajung fata în fata.
12. Recunoasterea Ag-ic asociativa
Ag atasate sunt recunoscute de Ac
Ag constitutive sunt recunoscute de Ac, celule NK
Ag prezentate de MHC sunt recunoscute doar de Ly T
Ly T recunosc numai Ag prezentat de MHC
În functie de MHC se dau raspunsuri imune diferite: MHC I RIU; MHC II si MHC II RIC
21+24. Mecanismele si consecintele activarii limfocitelor T
aceasta activare nu se realizeaza în orice conditii. Activarea are loc în conditii diferite in vitro fata de in vivo.
Pentru activarea in vivo, sunt mai importante trei conditii:
Mecanismele activarii limfocitului B: Activarea limfocitului B este rezultatul recunoasterii prin BCR a diferitelor antigene. Stimulii activatori se transmit pe doua cai:
a. calea scurta consta în activarea directa a PTK. PTK preia P din citoplasma si îl transmite unor structuri cum ar fi de exemplu segmentul intracitoplasmatic al Ig a si Ig b. Prin fosforilare CD 79 sufera transformari conformationale. Semnalul se transmite apoi pe calea lunga;
calea lunga: de la CD 79 semnalul ajunge la CD 45, care activat are functie de PT-fosfataza, preluând P de pe CD 79 si transmitându-l PLC
b. Prin fosforilare PLC este activata, initiind cascada fosfatidilinozitolilor.
În stadiul de limfoblast, ca urmare a acestor modificari, limfocitul B îsi comuta functia de la recunoastere antigenica la APC. Celulele care trec de stadiul G intra în diviziune mitotica. În urma mitozei majoritatea celulelor rezultate sunt celule B efectorii (plasmocite). Un numar mic de celule devin limfocite B cu memorie (limfocite B preactivate), între stadiile G -G .
29. Etapele desfasurarii intrasplenice a RIU
Principalele etape ale RIU intrasplenic - Antigenele din circulatie pot fi:
Antigene solubile (n.ed. libere);
Antigene (n. ed. solubile) transportate de celulele dendritice sanguine.
În pals externa antigenele solubile sunt captate de CD (care au rol de filtru); rezulta o concentrare locala de antigene. Datorita recunoasterii antigenului limfocitele B se activeaza trecând în limfoblaste B care începe sa migreze.
Antigenul transportat ajuns în splina se cantoneaza doar în pals interna, unde are loc tranzitia CDS - IDS. IDS prezinta antigenul în context MHC II. Pentru unele limfocite (n. ed. T) are loc activarea limfocitara si transformarea în limfoblaste T. Limfoblastele T migreaza în pals externa. În pals externa, prin stimulare are loc definitivarea activarii limfocitelor B, care se transforma în plasmocite. Plasmocitele migreaza la distanta de antigen si produc/ secreta anticorpi.
Ganglionii - Parenchimul ganglionar are 3 zone:
Aceste APC sunt non B : monocitele si principalele celule dendritice
(Langerhans si interstitiale).
APC expun Ag catre Ly Th pe moleculele MHC II, cu partea carrier a Ag si începe o cooperare cognitiva între APC si Ly Th , la care se adauga o cooperare noncognitiva realizata prin IL 1 si anume activarea Ly Th ce se transforma în limfoblasti Th.
Pe masura transformarii celulelor Th ele migreaza de la contactul cu Ag în ganglioni sau în splina.
Cooperarea cognitiva dintre cele doua celule:
se stabilesc între cele 2 celule 2 categorii de contacte: Ag-nespecifice si Ag-specifice
a) legaturile Ag-nespecifice se realizeaza prin cuplurile de adeziune intercelulara:
de linia 1: CD2 (Th) si LFA 3 (APC) (cei doi receptori au o foarte mare afinitate unul pentru celalalt). Legaturile sunt stabile fiind foarte numeroase( sute de mii de cupluri în câteva secunde)
de linia 2 : LFA 1 (Th) si ICAM (APC) - aceste legaturi apar mai târziu si sunt instabile un anumit timp pentru ca cei doi receptori au afinitate mica. Acestea sunt contactele Ag-nespecifice ce permit stabilirea unor contacte Ag-specifice .
b) legaturile Ag-specifice
MHC II ce prezinta epitopi si TCR când vin fata în fata se stabilesc legaturi Ag-specifice se activeaza Ly Th pe calea TCR având ca efect intensificarea fosforilarilor. Substratul fosforilarilor este lantul b al lui LFA1 , rezultând modificari an lantului b ce cresc mult afinitatea lui LFA1 pentru ICAM, legaturile LFA1 - ICAM devin foarte stabile si se intensifica si recunoasterea Ag.
Cooperarea noncognitiva
Simpla recunoastere a complexului MHC II - epitop prin TCR nu este suficienta pentru activarea Ly Th la un nivel corespunzator pragului declansarii unui RIU eficient.
Acest prag e atins si depasit printr-un co-stimulator (IL 1 ) asupra lui Ly Th .
IL 1 este o glicoproteina cu masa de 17 kd, ca surse de IL1 sunt monocitele (produc cea mai mare cantitate de IL1 ), celulele dendritice, Ly B , ultimele doua fiind APC profesionale.
Clasificarea IL 1 :
a) IL 1 b - nu are functie imunologica, este o forma inflamatorie
b) IL 1 a - singura implicata în RIU, este produsa de monocite, dar nu e niciodata exocitata si e expusa pe membrana APC (spre deosebire de IL 1 b) de aceea se mai numeste si IL 1 membranara (e expusa în spatiul dintre monocit si Ly Th strict activarea Ly Th e strict directionata si se evita stimularea întâmplatoare a altor Ly Th.
e receptata de un receptor de pe Ly Th IL1 R ce declanseaza stimuli activatori si rezulta 2 efecte majore: la nivelul nucleului activeaza metabolic Ly Th datorita activarii genelor pentru IL 2 si genelor pentru receptorul IL 2 (CD 25) receptorul fiind expus pe membrana Ly Th, activare autocrina prin propria IL 2 .
Ly Th încep sa se maturizeze functional si sa se diferentieze în subclase de
Ly Th.
35. Maturarea limfocitelor TH in subetape
Nu sunt celule preformate, ci apar în timp în cadrul cooperarii celulare (se formeaza "in situ"). Morfologic si fenotipic sunt identice (toate exprima pe suprafata lor receptorii CD4 si CD8). În functie de setul de IL produse se împart în mai multe categorii (ce apar doar în cadrul cooperarii celulare).
Ly Th0 se transforma în Ly Th 1 sau Ly Th 2 si datorita mecanismului de excludere reciproca, prin IL produse: Ly Th 1 inhiba diferentierea în Ly Th 2 prin IFN c cu efect distructiv pentru Ly Th 2; Ly Th 2 inhiba diferentierea în 1 prin IL 10 care declanseaza apoptoza Ly Th 1.
Deci raspunsurile "in vivo" sunt clare , ori umoral ori celular
36. Interleukina 2
Sursa este în celulele Ly Th p, Ly Th 0 si Ly Th 1. Aceste celule trebuie sa fie complet activate cognitiv (stimulare Ag) si necognitiv(prin IL 1 si IL 6)
Actiunile sunt autocrine între IL 2 si TRp si paracrine. Activeaza alte celule decât cele producatoare Ly Tc, Ly B, NK, trombocite, monocite.
Rezultatul este stimularea de catre IL 2 a receptorilor pentru IL2 adica, CD25.
CD25 se prezinta sub forma de heterotrimer: 3 lanturi a b, transmembranare, cu capetele NH2 terminale ce sunt externe, se asociaza între ele si formeaza situsul receptor pentru IL 2, declansând stimuli activatori transmisi în profunzime de lantul c (transmembranar cu segmentul intracelular foarte profund).
Lantul c se afla în contact cu un tip de PTK(fosfo-tiro-kinaza) particulara activata prin activarea PLC declansarea cascadei fosfatidil-inozitolilor. Acest mecanism activator seamana cu cel de pe calea TCR (TCR-like) .
IL2 poate activa diverse tipuri de RI, depinzând de sursa ei:
IL 5
Surse : Ly Th 0, Ly Th 2
Stimuleaza RIU desfasurat în mucoase pentru ca are 2 proprietati fundamentale:
IL 6
Functioneaza în cadrul unei cascade de IL.
Surse: Ly Th 0, Ly Th 2
Functii: activeaza RIC si RIC pentru ca determina cresterea productiei de catre Ly Th a receptorilor pentru IL 2 si a IL 2, are efecte protectoare prin activarea sintezei proteinelor de faza acuta elaborate de ficat (limiteaza aparitia unor leziuni tisulare ca urmare a declansarii proceselor inflamatorii sau imune).
39. Cooperarea celulara in RIU-cooperare cognitiva si noncognitiva TH-B
Are loc la nivelul zonei pals externe (splina) si paracorticala ganglionilor cel mai frecvent.
Contactele stabilite între cele 2 celule sunt de 2 feluri:
65% sunt celule CD8+, restul sunt celule CD4+, asemanatoare cu Ly Th.
Se numesc idiotip specifice pentru ca sunt activate în urma recunoasterii prin receptorii lor de suprafata a partii Ag a unor receptori pentru Ag (idiotop, idiotip)
Inhiba RIU prin activarea unor factori TSF(?) ce provin prin solubilizarea receptorilor de suprafata.
IgG reprezinta circa 65 % din totalul IgG:
a.1 activeaza intens cascada complementului pe calea clasica;
a.2 este fixat de toate tipurile de FcgR (CD 64, CD 32 si CD 16).
a.3 traverseaza placenta si contribuie la imunizarea pasiva a nou-nascutului;
b. IgG2 reprezinta circa 25 % din totalul IgG:
b.1 activeaza foarte slab complementul;
b.2 nu sunt fixati de FcgR I (CD 64);
b. 3 nu traverseaza placenta.
c. IgG reprezinta circa 10 % din totalul IgG:
c.1 sunt anticorpii IgG cu cea mai mare putere de activare a complementului;
c.2 sunt fixati de oricare tip de FcgR;
c.3 nu traverseaza placenta.
d. IgG4 reprezinta circa 5 % din totalul IgG:
d.1 nu activeaza sub nici o forma complementul;
d.2 sunt fixati slab de FcgR;
d.3 nu traverseaza placenta.
Anticorpii IgG sunt caracteristici RIU secundar. Secretia de IgG este stimulata de IL4 produsa de limfocitele T-helper 2 (Th2).
42.Imunoglobulinele M
Izotipul IgM
IgM sunt prezente în concentratii mici comparativ cu IgG (1,5.2 mg/ml). Sunt anticorpi cu viata scurta (7.10 zile). Sunt distribuiti predominant intravascular si mai putin extravascular. Sunt pentameri (n.ed vezi comentariul facut la afirmatia ca IgG sunt monomeri).
Structura IgM este pentamerica; fiecare monomer-macromolecula IgM se asociaza la o glicoproteina (piesa de jonctiune) cu masa moleculara de circa 960 kDa. Lanturile H ale IgM sunt mult mai lungi decât cele ale IgG; au câte un domeniu variabil si patru domenii constante.
Functiile IgM: IgM sunt importante în apararea antibacteriana si antivirala, realizând o aglutinare bacteriilor si a virionilor. Sunt anticorpii cei mai activatori de complement (în aceasta privinta ordinea descendenta este IgM> IgG > IgG ), deoarece sunt pentameri si în plus în fiecare lant H exista câte doua domenii activatoare de complement (CH si CH ; n. ed. În cazul IgG, numai CH este activator de complement). IgM sunt anticorpi caracteristici RIU primare.
46. Functiile generale ale complementului in cadrul RIU Definitie: este un sistem multienzimatic alcatuit din aproximativ 25-30 componente care în cadrul RIU joaca rolul unui mecanism efector, auxiliar ce îndeplineste 2 functii majore:
1. definitiveaza actiunea Ac asupra Ag
2. realizeaza o recunoastere imunologica nespecifica a diferitelor structuri non-self
Pot fi functii exercitate separat sau coroborat.
Cele doua functii se exercita si coroborat în RIU.
Complementul intervine în faza terminala si initiala a RIU.
Initial se capteaza Ag de APC, faza favorizata de complement (APC au pe ele receptor pentru complement).
În faza a doua complementul nu intervine, având loc cooperarea celulara si activarea limfocitelor B si generarea de Ac specifici.
În faza terminala: Ac generati recunosc Ag declansatoare si se ataseaza pe suprafata Ag rezultând cascada complementului pe calea clasica ce duce la MAC ce perforeaza membranele bacteriene si rezulta distrugerea Ag complexe.
47. Particularitatile functionale ale cascadelor complementului
1. complementul functioneaza mereu pe principiul cascadei: diversi factori ai complementului circula sub forma de enzime inactive sau zimogeni, acesti factori se activeaza unul pe altul.
2. activarea factorilor complementului se face prin proteoliza limitata: conversia zimogenului în enzima activa prin liza partiala si rezulta un fragment mai mic Xa si unul mai mare Xb. Xa ramâne în faza fluida, Xb reprezinta enzima activa.
3. enzimele active rezultate se depoziteaza mereu pe membrana celulei formând complexe multimoleculare pe principiul complexelor multienzimatice, se face constituirea unui complex bimolecular XbYb
4. functia cascadei complementului este rezultatul comutarii specifice de substrat a enzimei activate. Prin atasarea Yb, Xb îsi modifica structura si rezulta un Zb care se ataseaza de membrana ca un complex trimolecular XbZbYb.
30. Componenta C1 a complementului
1. componenta C1 a complementului= complex trimolecular alcatuit din C1q, C1r si C1s. C1q este componenta de recunoastere a complementului, C1r si C1s sunt componentele enzimatice (serin-esteraze, cea mai activa fiind C1s)
C1q Este componenta centrala a lui C1, în mediile lichidiene este într-o concentratie de 70mg/l, este alcatuita din 6 subunitati identice, asamblate 2 câte 2 cu formarea a 3 unitati identice ce adopta în spatiu profilul literei Y.
Lanturile polipeptidice A, B, C dintr-o subunitate prezinta spre capul NH2-terminal o dispozitie regulata de triplu helix = configuratia colagen-like; spre capatul COOH terminal are dispozitie globulara.
Prin capatul COOH terminal C1q realizeaza legaturi cu domenii activatoare de complement ale Ig: CH2 (Ig G), CH2, CH3 (Ig M). Aceste legaturi se realizeaza secundar recunoasterii Ig a diferitelor Ag.
În urma recunoasterii Ag de catre Ig se fac modificari conformationale în Ig G si se exteriorizeaza secvente activatoare de aminoacizi, secventele sunt recunoscute de C1q.
C1q recunoaste prezenta complexelor imune Ag-Ac.
Modificarile conformationale în C1q dinspre cap C spre cap N duce la exteriorizarea secventelor de aminoacizi spre capul NH2 ce fixeaza si activeaza C1r.
C1r fixata, fixeaza la rândul ei pe C1s ce se activeaza. C1s scindeaza functional C4, C2 din calea clasica.
31. Componenta C3 a complementului
- Este componenta centrala a complementului.
- se afla în concentratii foarte mari (0.5-1.5mg/ml)
- activeaza pe ambele cai
- are ca structura 2 lanturi (greutatea moleculara este de 180kd) a si b, legate între ele prin punti disulfurice.
Sunt lanturi antiparalele(lantul b e orientat cu capul N spre capul C al lantului a
Lantul a e foarte lung, catre capul c prezinta un buzunar în care e internalizata relativ o grupare interna tiol-esterica (realizata între o cisteina si glutamina).
Lantul b e mai mic ; are un situs fixator pentru componenta C5 a complementului.
Zimogenul de C3 poate fi activat prin 2 mecanisme:
a) enzimatic - astfel C3 functioneaza pe calea clasica si pa calea alterna
b) nonenzimatic: actioneaza strict doar pe calea alterna
Activarea enzimatica a lui C3
Se realizeaza prin C3 convertaze ce cliveaza lantul a catre capul N terminal si elibereaza un mic fragment din a ce devine solubil (componenta C3a ) cu functii proinflamatorii (determina vasodilatatie si creste permeabilitatea capilara)
Restul de molecula C3 se numeste componenta C3b si se ataseaza de membrana celulara, daca acestea nu sunt protejate anticomplement, prin stabilirea de legaturi.
În urma clivarii se produc modificari ale lantului a (cap N - cap C), cu relaxarea buzunarasului hidrofob si aducerea la suprafata a gruparii tiol-esterice, o legatura electronofila ce angajeaza legaturi cu gruparile nucleofile ce se afla în membrana celulara (-OH din glucidele membranei celulare si NH2 din proteinele membranei celulare).
Aceasta atasare (depozitare) duce la opsonizarea membranei si derularea cascadei complementului.
Activarea nonenzimatica Activarea nonenzimatica se datoreaza particularitatilor buzunarului hidrofob ce realizeaza o internalizare relativa a gruparii tiol-esterice: permite patrunderea lenta a moleculei de apa în buzunar interactionând cu gruparea tiol-esterica si formând radicali -COOH si -SH.
Ruperea legaturii tiol-esterice duce la modificari conformationale transmise dinspre cap COOH spre cap NH2 terminal ce se soldeaza cu exteriorizarea situsului combinativ pentru factorul B4 al complementului.
Moleculele de apa patrund permanent în buzunar, deci calea alterna functioneaza permanent.
44CLASIFICARE RIU primare au trei caracteristici mai importante:
Se produc numai IgM deoarece la cooperarea cu APC primele celule care vin sunt Th tip p, care produc IL2, care nu stimuleaza comutarea izotipica de la IgM la IgG (IgM este <default>).
Concentratiile IgM sunt crescute moderat deoarece clonele limfocitare B si T care participa la RIU primar sunt imature si neexpansionate.
Durata este limitata deoarece raspunsurile se realizeaza pe clone imature, fara memorie imunologica. Deasemenea anticorpii IgM au viata scurta deoarece contin un numar foarte mare de punti disulfurice.
I. RIU secundare apar la al n-lea contact cu antigenul (n
La contacte repetitive cu acelasi antigen, la cooperarea cu APC participa Th2 care produc cantitati mari de IL-4 care activeaza comutarea izotipica.
Titrurile sunt mari deoarece la cooperarea cu APC participa clone mature, expansionate, cu memorie imunologica.
Durata este crescuta deoarece:
Anticorpii IgG au viata lunga (exceptie IgG3);
Clonele T si B secretante au memorie imunologica.
22.Etapa antigen-independenta a activarii limfocitelor T presupune contactul intim între membrana APC si membrana limfocitului T, constituindu-se cupluri de adeziune intercelulara:
Formarea legaturilor de linia I precede si favorizeaza formarea legaturilor de linia II; afinitatea LFA1 pentru ICAM este mai mica.
Rolurile etapei antigen-independente sunt:
A. Favorizarea neta a recunoasterii antigenice;
B. Se realizeaza pregatirea declansarii activarii limfocitelor T.
Când CD2 stabileste legaturi cu LFA3 are loc o modificare conformationala a moleculei CD2 (mai ales în segmentul intracelular) care permite alunecarea PLC (n. ed. fosfolipaza C) dinspre citoplasma spre membrana. Aceasta etapa antigen-independenta are loc în permanenta:
În situatia în care APC nu prezinta antigen - expune molecule MHC vide sau goale. Limfocitele T realizeaza aceste contacte pentru ca sunt molecule intens recirculante (n. ed. mot-a-mot, no questions asked). La capatul circuitului este obligatorie stabilirea de legaturi cu APC. Prin aceste contacte (CD2-CD58/LFA3; LFA1-ICAM) se realizeaza o supraveghere imunologica a APC de catre limfocitele T (desi MHC este vid).
Când APC prezinta un epitop ce nu a fost înca recunoscut prin TcR: complexele TcR-MHC-epitop sunt situate la distanta pe membrana.
23. Etapa antigen-dependenta a activarii limfocitelor T presupune expunerea de catre APC a unui epitop (sau antigen) pe MHC II. În urma recunoasterii antigenice (asociative) sunt generate doua categorii de semnale pe calea TcR:
transmitere prin segmentul intracitoplasmatic CD4/CD8 spre PTK a unui semnal inhibitor care se soldeaza cu modificari conformationale ale PTK ce contribuie net la exteriorizarea Tyr din pozitia 5aS (n. ed. SaS? 50S?.). Pe suprafata moleculei aceasta tirozina se autofosforileaza. Efectul fosforilarii este inhibitia de moment a activitatii PTK.
evita activarea policlonala a limfocitelor T (unele clone activate pot avea efecte negative prin recunoasterea unor autoantigene;
ii. evita reactia limfocitelor T (subset Tc) fata de propriile APC.
2. Al 2-lea semnal activator apare când APC prezinta un epitop. Se transmite pe cale TcR din aproape în aproape pâna la lantul zeta:
a. o parte din semnale sunt transmise la CD45 via lantul zeta; are loc o activare a CD45, care capata proprietati enzimatice de PTP (protein-tirozin-fosfataza). PTP preia P de pe PTK. Survine o defosforilare a PTK cu activarea ei. Activarea PTK initiaza cascada de activare metabolica a limfocitelor T.
O alta enzima asociata la lantul zeta (ZAP 70 <proteina asociata lantului zeta>; masa 70 kDa) primeste si ea semnal activator de la lantul zeta, apoi preia P (fosfatidil) de pe CD45, îl transmite PLC (fosfolipaza C). Rezulta un complex PLC-P care constituie forma activata a fosfolipazei C. PLC-P sta la baza cascadei inozitoltrifosfatului: PLC hidrolizeaza fosfatidilinozitolul membranar la inozitoltrifosfat (IP ) si diacilglicerol.
În urma legarii IP de acesti receptori se elibereaza în limfocitele T Ca depozitat în reticul. Concentratia citoplasmatica a Ca creste (hipercalcitie). Hipercalcitia activeaza indirect unele functii nucleare: Ca în concentratie crescuta stimuleaza calcineurina citoplasmatica (fosfataza calmodulin-dependenta) care la rândul ei stimuleaza unele functii nucleare prin activarea unui factor transcriptional ce patrunde în nucleu. Acest factor este notat NF-AT, <factor nuclear al limfocitelor T activate>. NF-AT este un polipeptid aflat în citoplasma limfocitului T; în mod normal este inhibat datorita fosforilarii. Calcineurina defosforileaza NF-AT, activându-l. Dupa activare trece din citoplasma în nucleu unde stimuleaza transcrierea unor gene, cu doua efecte majore:
I. stimuleaza divizunea mitotica a limfocitului T;
II. stimuleaza moderat expresia genelor pentru interleukine/ citokine.
Diacilglicerolul (DAG) este o substanta liposolubila si nu va difuza în citoplasma, ramânând la nivelul membranei, unde activeaza PKC (proteinkinaza C). PKC activeaza la rândul ei anumite seturi de enzime, care realizeaza o amplificare a activarii metabolice a limfocitului T si influenteaza indirect unele functii nucleare ale limfocitului T, prin factori transcriptionali, cum este NF-kB. NF-kB este factorul transcriptional al limfocitului B pentru lanturile usoare k ale imunoglobulinelor (a fost evidentiat în limfocite B mielomatoase).
semnalele de pe calea accesorie: CD28 se activeaza prin stabilirea de legaturi cu CD80 (de pe APC). CD28 activat în acest mod are efecte pe nucleu. CD28 RC sau <complexul receptorial CD28> activeaza CD28 RE (<elementul receptorial> pentru CD 28 RC) care la rândul sau activeaza genele promotoare pentru majoritatea interleukinelor (în Th) sau mediatorii citotoxici (în Tc).
25.Limfocitele B
Caracterele generale ale limfocitelor B
Limfocitele B reprezinta o minoritate de 20.25 % din totalul limfocitelor mici din sângele periferic;
Sunt celule cu o durata de viata mai mica, de ordinul sâptamâni.luni;
Sunt celule putin recirculante, fiind distribuite mai ales în organele limfoide, unde stationeaza un timp mai îndelungat (cortex ganglionar si pals externa a splinei).
Receptorii de suprafata ai limfocitelor B cad în trei categorii:
I. Receptori de recunoastere antigenica;
II. Receptori cu rol accesor în activarea limfocitului B: CD 45 (!);
I. Receptori de adeziune intercelulara - cel mai important este LFA- Receptori de recunoastere antigenica
Caracteristicile principale ale recunoasterii antigenice la nivelul limfocitului B sunt:
limfocitele B recunosc antigenele numai dupa conformatia spatiala a determinantului antigenic, nu dupa structura primara a acestuia (n. ed. conformatia este determinata de mai multi factori, printre care se numara structura primara, pH-ul mediului, temperatura; în sensul recunoasterii, conformatia este o caracteristica mai restrictiva decât structura primara, aceeasi structura primara putând prezenta o multitudine de conformatii, de exemplu în functie de pH);
limfocitele B (spre deosebire de limfocitele T) recunosc doar antigene solubile, nefiind niciodata necesara prezentarea antigenului
În cazul limfocitului B, la recunoasterea antigenica participa un complex receptorial format din trei componente:
28 SPLINA.
Splina este alcatuita din capsula si parenchim splenic. Parenchimul este format din pulpa rosie (care nu are rol imunologic) si din pulpa alba. Pulpa alba. Pulpa alba prezinta trei mansoane concentrice de populatii limfocitare distincte <înfasurate> în jurul unei arteriole centrale.
RIU se desfasoara integral în splina;
RIC este initiat la nivelul splinei; se desfasoara în tesutul antigenic.
Pentru unele limfocite (n. ed. T) are loc activarea limfocitara si transformarea în limfoblaste T. Limfoblastele T migreaza în pals externa. În pals externa, prin stimulare are loc definitivarea activarii limfocitelor B, care se transforma în plasmocite. Plasmocitele migreaza la distanta de antigen si produc/ secreta anticorpi.
Ganglionii - Parenchimul ganglionar are 3 zone:
corticala este B-dependenta si este formata din limfocite B dispuse în grupuri numite foliculi limfoizi. Când limfocitele B sunt neactivate, acesti foliculi se numesc foliculi limfoizi primari;
Paracorticala este formata din limfocite T distribuite uniform;
Medulara are celularitate mixta, fiind formata din limfocite B, T, monocite si macrofage.
Functiile ganglionului sunt aceleasi cu ale splinei.32. Componenta C4 a complementului
- este componenta ce activeaza calea alterna
- se afla în concentratii mici (400-500 mg/ml)
- ca structura prezinta 3 lanturi asociate între ele prin punti disulfurice (a b c
lantul a (gm = 90 KD) prezinta catre capul COOH terminal un buzunar care internalizeaza sever o grupare tiol-esterica.
lantul b are 60 kd
lantul c prezinta o secventa de aminoacizi capabila sa se ataseze pe C2 a complementului.
Zimogenul C4 poate fi activat doar enzimatic (actioneaza doar în calea clasica). Enzima este C1s ce cliveaza lantul a undeva catre capul NH2 terminal, pastrându-se puntea disulfurica între lantul a si b, rezultând C4a. restul moleculei de C4 se numeste C4b:
- nu ramâne în stare fluida, ci se ataseaza de membrana celulei acceptoare de complement.
- apar modificari conformationale (în directia N C) ca relaxarea buzunarului hidrofob, exteriorizarea gruparii tiol-esterice
- gruparea tiol-esterica realizeaza legaturi cu grupari nucleofile (-NH2, -OH) din structurile glucidelor din membrana celulara
- în urma atasarii lui C4 de membrana celulara se produce fixarea zimogenului de C2 (prin modificari conformationale de ansamblu ce duc la exteriorizarea situsului activator pentru C2 ) se fixeaza zimogenul de C2 pe lantul c
C4 nu poate fi activat de moleculele de apa pentru ca buzunarul are o gura foarte strânsa prin care nu poate patrunde apa.
C2 - este clivat sub actiunea lui C1s
reprezinta componenta enzimatica a lui C3 - convertazei generata pe calea clasica a complementului
C5, C6, C7 - initiaza complexul de atac al membranei (MAC)
C8 - functioneaza ca o polimeraza: polimerizeaza pe C9
C9 - este un lant polipeptidic unic ce se dispune sub forme de mic placute care în prezenta calciului si a polimerazei C8 se asambleaza si formeaza structuri mici tubuliforme ce se insera în membrana non-self si duce la liza osmotica a celulei.
49. Etapa generarii C3 convertazei pe calea clasica a complementului.
Principiul etapei: complexele imune membranare actioneaza asupra C1, care formeaza un complex (C1qrs); C1seste partea enzimatica propriu-zisa.
Detalii: C1qrs este generat pe membrana unor celule (de obicei non-self) prin atasarea Ig de Ag. Ag pot fi constitutive ale membranei celulei sau doar atasate deea. Ag sunt recunoscute de Ig activatoare de complement (IgM si IgG3, IgG1 si IgG2 (slab) (IgG4 nu sunt deloc activatoare de complement)). Cele mai activatoare de complement sint IgM (pentameri), dar IgG sunt bine reprezentate extravascular (in lichidele interstitiale); IgM nu prea pot trece prin membrana capilara deoarece sunt prea mari.
La legarea de Ag, in fragmentul Fab se transmit niste modificari conformationale spre Fc--> exteriorizarea situsului activator al complementului (pe CH2 pentru IgG). Acesta realizeaza legaturi cu unitatea de recunoastere a complementului --> legaturi intre CH2 si C1q (portiunea globuloasa). Dupa legare se transmit modificari conformationale la partea colagenica a C1q --> se exteriorizeaza situsul de activare si legare a C1r. C1r (fixat si activat) fixeaza si activeaza C1s.
C1s fixeaza si cliveaza C4 la nivelul lantului α (spre capatul amino-terminal) se elibereaza un mic fragment - C4 (anafilatoxina slaba). C4b se ataseaza membranei celulei tinta, angajind legaturi prin gruparea tiolesterica. C4b se fixeaza in jurul complexelor imune.
C4b fixeaza pe membrana componenta C2. C2 se fixeaza practic la C4b si nu la membrana. C4b este un cofactor pentru C2.
Acum C2 devine substrat pentru C1s (nu sunt sigur ca e bine!!!!). Se elibereaza un mic fragment fluif C2a. Pe membrana ramane ansamblul format din fragmentele mari ale C4 si C2 C4b2b=C3- convertaza clasica.
C4b este un cofactor pentru C2, iar C2b este partea enzimatica propriu-zisa a C3-convertazei.
49. Etapa generarii C5-convertazei pe calea clasica a complementului.
Principiu: C4b2b actioneaza asupra C3 (bine reprezentat in mediile lichidiene). Se desprinde C3a care este o puternica anafilatoxina (este responsabila de aparitia unor reactii inflamatorii cresterea permeabilitatii vasculare,vasodilatatie).
Rezulta si C3 care poate urma 2 cai; o parte din C3b se asociaza la C3-convertaza deja depozitata pe membrana complex trimolecular C4b2b3b=C5 convertaza. Partea enzimatica activa este C2b. Prin aditia C3b, C2b isi modifica specificitatea de substrat.
Restul de C3b se depun in molecula langa molecula pe suprafetele membranelor celulare (neprotejate impotriva complementului non-self) opsonizarea celulelor tinta, favorizand recunoasterea imunologic nespecifica, iar daca este posibil duce la fagocitoza.
Detalii:
C3 convertaza lizeaza lantul α spre capatul NH2 terminal C3a si C3b. Prin fixarea C3b la C3-convertaza se creaza posibilitatea functionarii complexului in rest.
Opsonizarea membranelor non-self cu fragmente C3b se face prin intermediul legaturii tiolesterice permite recunoasterea celulelor tinta de catre macrofage; acestea au un receptor pentru C3b (se numeste CR1=CD35). Daca celula tinta are dimensiuni destul de mici, atunci este fagocitata. Opsonizarea este utila in RI primar.
IgM nu trec in mod obisnuit extravascular, decat cand exista o permeabilitate crescuta. Legarea IgM intrasangvin nu permite fagocitarea.
35. Etapa generarii MAC pe calea clasica a complementului.
Principiu: C5a ramane in faza fluida si are efecte de anafilatoxina foarte importanta. C5b nu se ataseaza membranei, ci revine in faza fluida. C5b face legaturi cu C6 mai ales prin complementaritate. C6 activat interactioneaza cu C7 C5b67 (in faza fluida).
C7 are un caracter lipofil si se comporta ca un detergent se ataseaza membranelor celulare. Aici capata posibilitatea de a activa C8. C8 devine polimeraza, care polimerizeaza C9 (in prezenta Ca2+). C9 se organizeaza sub forma de structuri tubuliforme, care inserate in membrana celueli duc la liaza osmotica a ei.
50. Factorii specifici (activatori/inhibitori) ai caii alterne a complementului.
Calea alterna se declanseaza in lipsa unei stimulari antigenice.
Factorii din calea clasică Componenta C1
Este un complex trimolecular alcătuit din C1q, C1r si C1s. C1q este componenta de recunoastere a complementului, C1r si C1s sunt componentele enzimatice (serin-esteraze, cea mai activă fiind C1s)
C1q este componenta centrală a lui C1, în mediile lichidiene este într-o concentratie de 70mg/l, este alcătuită din 6 subunităti identice, asamblate 2 câte 2 cu formarea a 3 unităti identice ce adoptă în spatiu profilul literei Y.
Lanturile polipeptidice A, B, C dintr-o subunitate prezintă spre capul NH2-terminal o dispozitie regulată de triplu helix (configuratia colagen-like); spre capătul COOH terminal are dispozitie globulară.
Prin capătul COOH terminal C1q realizează legături cu domenii activatoare de complement ale Ig: CH2 (Ig G), CH2, CH3 (Ig M). Aceste legături se realizează secundar recunoasterii Ig a diferitelor Ag.
În urma recunoasterii Ag de către Ig se fac modificări conformationale în Ig G si se exteriorizează secvente activatoare de aminoacizi, secventele sunt recunoscute de C1q.
C1q recunoaste prezenta complexelor imune Ag-Ac.
Modificările conformationale în C1q dinspre cap C spre cap N duce la exteriorizarea secventelor de aminoacizi spre capul NH2 ce fixează si activează C1r.
C1r fixată, fixează la rândul ei pe C1s ce se activează. C1s scindează functional C4, C2 din calea clasică. C3
Este componenta centrală a complementului. Se află în concentratii foarte mari (0.5-1.5mg/ml). Se activează pe ambele căi. Are ca structură 2 lanturi (greutatea moleculară este de 180kd) α si β , legate între ele prin punti disulfurice.
Sunt lanturi antiparalele(lantul β e orientat cu capul N spre capul C al lantului α
Lantul α e foarte lung, către capul C prezintă un buzunar în care e internalizată relativ o grupare internă tiol-esterică (realizată între o cisteină si glutamină).
Lantul β e mai mic; are un situs fixator pentru componenta C5 a complementului.
Zimogenul de C3 poate fi activat prin 2 mecanisme:
Activarea enzimatică a lui C3 (calea clasică si calea alternă) se realizează prin C3 convertaze ce clivează lantul a către capul N terminal si eliberează un mic fragment din a ce devine solubil (componenta C3a ) cu functii proinflamatorii (determină vasodilatatie si creste permeabilitatea capilară). Restul de moleculă C3 se numeste componenta C3b si se atasează de membrana celulară, dacă acestea nu sunt protejate anticomplement, prin stabilirea de legături.
Activarea nonenzimatică se datorează particularitătilor buzunarului hidrofob ce realizează o internalizare relativă a grupării tiol-esterice: permite pătrunderea lentă a moleculei de apă în buzunar interactionând cu gruparea tiol-esterică si formând radicali -COOH si -SH. Ruperea legăturii tiol-esterice duce la modificări conformationale transmise dinspre cap COOH spre cap NH2 terminal ce se soldează cu exteriorizarea situsului combinativ pentru factorul B4 al complementului. Moleculele de apă pătrund permanent în buzunar, deci calea alternă functionează permanent. C4
Este componenta ce activează calea alternă. Se află în concentratii mici (400-500 mg/ml). Ca structură prezintă 3 lanturi asociate între ele prin punti disulfurice (α β g
Lantul α (gm = 90 kD) prezintă către capul COOH terminal un buzunar care internalizează sever o grupare tiol-esterică.
Lantul β are 60 kD.
Lantul g prezintă o secventă de aminoacizi capabilă să se ataseze pe C2 a complementului.
Zimogenul C4 poate fi activat doar enzimatic (actionează doar în calea clasică). Enzima este C1s ce clivează lantul α către capul NH2 terminal, păstrându-se puntea disulfurică între lantul α si β, rezultând C4a.
Restul moleculei de C4 se numeste C4b:
nu rămâne în stare fluidă, ci se atasează de membrana celulei acceptoare de complement.
apar modificări conformationale (în directia N C) ca relaxarea buzunarului hidrofob, exteriorizarea grupării tiol-esterice
gruparea tiol-esterică realizează legături cu grupări nucleofile (-NH2, -OH) din structurile glucidelor din membrana celulară
în urma atasării lui C4 de membrana celulară se produce fixarea zimogenului de C2 (prin modificări conformationale de ansamblu ce duc la exteriorizarea situsului activator pentru C2) se fixează zimogenul de C2 pe lantul g
C4 nu poate fi activat de moleculele de apă pentru că buzunarul are o gură foarte strânsă prin care nu poate pătrunde apa. C2
Este clivat sub actiunea lui C1s. Reprezintă componenta enzimatică a lui C3 - convertazei generată pe calea clasică a complementuluiC5, C6, C7
Initiază complexul de atac al membranei (MAC)C8
Functionează ca o polimerază: polimerizează pe C9.C9
Este un lant polipeptidic unic ce se dispune sub forme de mic plăcute care în prezenta calciului si a polimerazei C8 se asamblează si formează structuri mici tubuliforme ce se inseră în membrana non-self si duce la liza osmotică a celulei.
activarea factorilor complementului se face prin proteoliză limitată: conversia zimogenului în enzimă activă prin liză partială si rezultă un fragment mai mic Xa si unul mai mare Xb. Xa rămâne în fază fluidă, Xb reprezintă enzima activă.
enzimele active rezultate se depozitează mereu pe membrana celulei formând complexe multimoleculare pe principiul complexelor multienzimatice, se face constituirea unui complex bimolecular XbYb
functia cascadei complementului este rezultatul comutării specifice de substrat a enzimei activate. Prin atasarea Yb, Xb îsi modifică structura si rezultă un Zb care se atasează de membrană ca un complex trimolecular XbZbYb51. Ansa de amplificare a caii alterne a complementului.
Desfasurarea caii alterne are un dublu nivel de functionalitate: nivel bazal si nivel amplificat.Nivelul amplificat- activarea complementului se face la un nivel corespunzator daca in mediile lichidiene sunt prezente membrane celulare care permit depozitarea complementului pe ele (membrane non-self).
exemplu: bacterii, virusi, paraziti
aceasta cale se numeste "ansa de amplificare"
la final conduce la constituirea MAC pe membranele celualre straine.
Detalii: C3b aditioneaza factorul B complexul C3bB; acesta devine substrat pentru facotrul D. Rezulta complexul C3bBb (C3-convertaza). Aceasta este ceva ami activa ca cealalta convertaza (C3-convertaza initiala), dar este instabila. Aceasta convertaza este stabilizata prin formarea unui complex cu propederina. Complexul C3bBbP este stabil si este C3-convertaza (C3-convertaza adevarata a caii alterne). Ea functioneaza la acelasi nivel ca C3-convertaza caii clasice.
C3-convertaza adevarata cliveaza si mai mult C3 cerc pozitiv (feed-back pozitiv) de amplificare a reactiei. Aceasta amplificare are loc pana l aepuizarea properdinei (care se gaseste in cantitati mici).
La epuizarea properdinei, excesul de C3b intractioneaza cu C3-convertaza instabila complexul C3bBbC3b se schimba specificitatea de substrat are afinitate pentru C5 (deci C3bBbC3b este C5-convertaza.
Apoi toata reactia se desfasoara identic ca in calea clasica pana la formarea MAC. Diferenta este ca MAC se formeaza pe membrane non-self (membrane neprotejate anti-complement). Ig nu au nici un rol in aceasta cale.
Gel si Coombs au împartit cele 4 tipuri de hipersensibilitate(HS).
Din punct de vedere al terminologiei utilizate: "hipersensibilitate" = raspunsuri imune patologice - RIP.
RIP survin la cei cu o reactivitate deviata la contactul cu Ag. Nu în toate cele 4 forme exista o reactivitate deviata, ci doar în HS I pentru ca bolnavii mostenesc un teren atopic, o reactie fata de Ag fata de care populatia generala nu recunoaste hiperproductia de IgE. HS II nu are o reactivitate deviata (RD), este o alloimunizare posttransfuzionala. HS III nu este o RD, orice subiect normal inoculat repetitiv cu Ag dezvolta o reactie Artus.
Actualmente se foloseste termenul de "reactie de tip I, II, III, IV".
Din punct de vedere al criteriului timp: doar HS II, în alloimunizarile posttransfuzionale, apare imediat manifestarea alergica dupa contactul cu Ag. HS IV este întârziata pentru ca manifestarile apar destul de târziu dupa contactul cu Ag. HS I si III nu sunt asa de rapide.
Din punct de vedere al mecanismului: HS I, II si III sunt umorale, iar HS IV este o sensibilitate celulara; la fiecare conteaza si componenta celulara, respectiv umorala. Aceste HS sunt predominant de un tip sau altul.
Din punct de vedere al depolarizarii unui RIU normal fata de cele patologice: HS I, II, III sunt RIU patologice. În cadrul HS IV nu se poate face bine o departajare pentru ca si RIC si HS IV sunt declansate de aceleasi tipuri de Ag si ambele tipuri de RIC parcurg aceleasi etape. Departajarea între RIC normal si RIC patologic se poate face daca RIC e eficient sau nu per prima (din prima etapa).
a) Daca RIC este eficient per prima atunci este RIC normal si nu apar leziuni celulare.
b) Daca RIC este eficient pentru a II-a, a III-a etapa rezulta ca este un RIC patologic si este vorba despre HS IV (datorita persistentei în timp se amplifica foarte mult si se însoteste de reactii inflamatorii mai intense si se soldeaza cu leziuni tisulare
Definitie: HS IV este un RIC ce se desfasoara trecând prin aceleasi faze ca la normal, însa e de intensitate foarte mare, este prelungit în timp si se însoteste de aparitia unor leziuni tisulare.
RIC normal poate deveni HS de tip IV daca:
Ag declansatori sunt structuri complexe ce nu se pot prelucra în APC decât foarte lent ce duce la persistenta stimularii Ag, amplificare RIC.
APC sunt colonizate de bacterii cu dezvoltare intracelulara si care au mecanisme de rezistenta fata de citotoxicitatea celulara.
Se desfasoara în tesuturi în care singura modalitate de RI natural o reprezinta RIC. Acesta este tesutul cutanat.
Este timpul dintre patrunderea Ag intracelular (IC) si generarea Ly T cu memorie.Are loc mai ales în ganglionii regionali tisulari (intraganglionar) si are 5 subetape:
Captarea Ag declansator (sunt corpusculate). Ag corpusculate patrunse intratisular sunt captate de APC (macrofage) mai ales dupa opsonizare cu Ig G si C3b si captate prin intermediul receptorilor Cr si FCgR. Sunt endocitate si prelucrate în macrofage, ce se activeaza metabolic si se împart în unele ce se duc spre ganglionii locoregionali si altele ce ramân intratisular.
Transportul Ag captate de catre APC. Se face pe calea vaselor limfatice si se stabilesc în paracortexul ganglionar unde stau mult timp. APC expun Ag pe membrana lor catre Ly T: prezentarea Ag.
Maturarea Ly T. Ly T tranziteaza în mod curent paracortexul ganglionar (sunt Ly T naive) pe calea arteriolei aferente si ajunge în reteaua capilara paracorticala unde sunt oprite de HEV (endoteliu vascular înalt) si trec cu ajutorul acesteia în paracorticala. Ly T recunosc Ag, se activeaza si devin Ly T cu memorie ce parasesc rapid ganglionul si revin în circulatia sistemica pe calea limfaticelor eferente.
Macrofagele ramase intratisular în contact cu Ag declansator se activeaza metabolic si elibereaza citokine, IL, eicosanoizi si declanseaza un proces inflamator acut local.
Macrofagele modifica zonal fenotipul de suprafata al EVP (endoteliu vascular plat), prin elaborarea de IL. IL 1, TNF si IFN g cresc mult expresia pe membrana EVP de ICAM, VCAM, adresina si alti receptori ce permit aderarea LyT cu memorie la acest endoteliu local într-o etapa ulterioara.
La finele acestei etape rezulta:
a) apar Ly T cu memorie
b) este indusa modificarea zonala fenotipica a EVP.
Reprezinta desfasurarea propriu-zisa a HS IV:
Aderarea Ly T cu memorie la EVP modificat fenotipic
Migrarea Ly T cu memorie intrafocal unde vin în contact cu APC restante în focarul Ag declansând mecanisme citotoxice ce duc la distrugerea Ag declansator.
Este o dermatita acuta ce apare în urma contactului cu Ag solubile proteice si se manifesta prin aparitia unor leziuni papulo-eritematoase-veziculoase ce se instaleaza dupa 24 de ore de la contactul cu Ag declansator.
Mecanisme de producere
Ţesutul tinta este tesutul cutanat. Ag s proteice sunt molecule cu greutate moleculara mare si au o structura foarte complexa. Din totalul Ag cu care tesutul cutanat vine în contact, foarte putine pot strabate epidermul si difuzeaza la straturile bazale. Aici Ag sunt preluate de celulele Langerhans (între epiderm si derm) prin micile cantitati de Ig TG prezente în straturile profunde ale epidermului
Unele ramân la nivelul tesutului cutanat, migrând usor spre derm. Elibereaza local mici cantitati de IL schitând un început de inflamatie acuta. Celulele Langerhans modifica fenotipul de suprafata al EVP zonal din dreptul focarului Ag.
Altele parasesc focarul Ag si ajung în ganglionii loco-regionali prin vasele limfatice aferente unde se transforma în celule dendritice valuroase. Se stabilesc în final în paracortexul ganglionar unde se transforma în IDC ce prezinta micile cantitati de Ag catre Ly T. Are loc o stimulare Ag redusa, se activeaza Ly Ts (cu program de activare scazut) si Ly Thp (native, primitive). Are loc o cooperare si la finele ei se maturizeaza Ly Th. Ly Th se maturizeaza incomplet (devin helper pe jumatate) pentru ca se activeaza foarte multe Ly Ts si pentru ca are loc o stimulare Ag foarte redusa. Ly Th1/2 trec în circulatia sistemica si în final ajung în vasele tesutului cutanat unde recunosc modificarea locala a EVP si adera la endoteliu.
Începe cu trecerea Ly Th1/2 în tesut prin diapedeza. Intradermic ele vin în contact cu celulele Langerhans ce au ramas pe loc, coopereaza, se activeaza reciproc si Ly Th1/2 încep sa produca local diverse IL:
IL 3 (cantitati foarte mici): activeaza mastocitele, bazofilele locale.
IL 4 (cantitati scazute): actioneaza asupra Ly B care nu se afla în tesutul cutanat, aici ele stimuleaza mastocitele si bazofilele.
HCSF (factor stimulator al celulelor histamino-formatoare): mastocite si bazofile
HRF (factor eliberator al histaminei ) ce stimuleaza mastocitele si bazofilele
Mastocitele si bazofilele activate se degranuleaza si elibereaza multa histamina si alti mediatori vasomotori ce au urmatoarele efecte:
vasodilatatie cutanata ce da eritemul local
creste foarte mult permeabilitatea capilara si rezulta edem (apare o ridicatura locala cutanata: papula)
Mastocitele si bazofilele elibereaza si enzime (triptaze, kinaze) cu actiune pe celulele epidermice ce sunt distruse, apar spatii goale de spogeoliza (strict intraepidermice) ce se umplu cu serozitate si devin vezicule.
Celulele efectorii al Hs Jones-Mole sunt mastocitele si bazofilele.
Este o dermatita acuta caracterizata prin aparitia unor leziuni papulo-eritematoase-veziculoase ce apar dupa 48 de ore de la contactul cu Ag incomplete (haptene).
Exemple de haptene:
unele metale: crom, nichel, cobalt
substante medicamentoase din unguente: benzocaina, neomicina, sulfamide, fenotiazinele (antihistaminice)
acrilatii (din materialele plastice)
substante din parfumuri, deodorante
Ţesutul tinta este cel cutanat. Haptenele au greutate moleculara foarte mare si structura simpla, deci patrund masiv prin epiderm si difuzeaza catre structurile bazale unde pot evolua pe doua linii:
O parte din Ag se cupleaza cu proteine solubile din structurile profunde si se constituie un Ag complet (solubil)
O alta parte se cupleaza cu proteinele din membrana celulei epidermice si se depoziteaza pe membrana acestor celule, fapt ce duce la endocitarea haptenelor, deci aceste celule pot functiona ca APC ocazionale: încep sa exprime pe suprafata lor haptene în complex cu MHC I - prezentare locala Ag.
Ag complete din prima categorie sunt preluate de celulele Langerhans, ajung în ganglionii loco-regionali unde IDC prezinta cantitati crescute de Ag diverselor Ly prezente. Se activeaza Ly Th si Ly Tc ce coopereaza si duc la transformarea Ly T naive în Ly T cu memorie (helper sau citotoxice) ce trec în circulatie (mai întâi Ly Th1 pentru ca sunt mai multe).
Ly Th1 ajung si în vasele cutanate unde adera la EVP ce a fost modificat de catre IL produse de celulele Langerhans ramase pe loc. Cam la 8 ore dupa contactul Ag, Ly Th1 patrund intradermic si la 24 de ore invadeaza tot dermul. Aceste Ly Th1 coopereaza cu celulele Langerhans ramase intradermic ce se activeaza si elibereaza local IL.
IL 3 (cantitati mari): activeaza mastocitele si bazofilele ce elibereaza local mediatori vasomotori ce produc vasodilatatie intensa (eritem), cresterea permeabilitatii capilare (papula), se creeaza local un aflux crescut de alte celule: monocite, limfocite (Ly Tc).
Ly Tc adera de EVP. Dupa aproximativ 48 de ore invadeaza masiv tot dermul, progreseaza spre suprafata, patrund în toate straturile epidermice, vin în contact cu celulele epidermice ce prezinta pe suprafata lor Ag în complex cu MHC I. Activarea e completa pentru ca Ly Th1 elaboreaza si IL 2 ce definitiveaza activarea Ly Tc ce produc si elaboreaza local perforina în cantitati crescute si distrug Ag, aparând zone mari de spongeoliza. În focar patrund monocite ce sunt activate de IFN g produs de Ly Th1, deci monocitele se transforma în macrofage ce îndeparteaza fragmentele de celule epiteliale, elibereaza local radicali de oxigen, diferite enzime ce altereaza si mai multe celule epiteliale. Astfel se creeaza spatii mari de spongeoliza ce se umplu cu serozitate si apar vezicule.
Celulele efectorii sunt Ly Tc , monocitele si macrofagele.
Este data de aparitia unor infectii cu germeni cu dezvoltare intracelulara (bacilul TBC, leprei, Lysteria, Leishmania, etc) ce evolueaza cu generarea unor leziuni micronecrotice intratisulare ce se instaleaza dupa 1 saptamâna de la contact.
Are doua faze:
I. Faza de inductie: la finele ei sunt generate Ly Tmature si macrofagele complet activate. Poate avea loc în orice parenchim. Are 3 subetape:
Colonizarea parenchimurilor de catre bacteriile intracelulare: are loc migrarea intratisulara a monocitelor (sunt atrase de factorii chemoatractanti: C3a, C5a, activati pe calea alterna, de polizaharide: endotoxine bacteriene ce) devin macrofage rezidente (responsive).
Activarea suplimentara a macrofagelor responsive se realizeaza sub actiunea stimulatoare a unor produsi derivati din metabolismul bacterian: MDP (muramil dipeptidul), TDM (trehaloza dimicolat), FMLP (formil metionil leucil fenil-alanina) si a bacteriilor opsonizate prin Ig G (stimuleaza macrofagele pe calea receptorilor FCcR). Aceste macrofage se numesc macrofage initiate care sunt: celule cu capacitate fagocitara crescuta si mobilitate crescuta, chemotaxie crescuta, producatoare mari de radicali de oxigen, încep sa elaboreze molecule MHC II, pot functiona si ca APC; aceste celule se împart în:
Macrofage inflamatorii furioase ce ramân în contact cu bacteriile colonizante si elibereaza local IL, declanseaza un proces inflamator acut local, modifica fenotipul de suprafata (zonal) al EVP.
Alte macrofage initiate migreaza în ganglionii loco-regionali si prezinta fragmente de Ag spre Ly T prezente aici. Activeaza în special Ly Th1 ce devin Ly Th mature si parasesc ganglionul, ajung în circulatie, apoi la nivelul EVP de care adera si trec în focar. Încep sa coopereze cu macrofagele ramase pe loc pe care le activeaza complet si au efecte locale favorabile: distrug foarte eficient bacteriile ce colonizeaza tesutul.
97Hipersensibilitatea granulomatoasa
Se datoreaza incapacitatii macrofagelor de a distruge bacteriile fagocitate/endocitate din etapa precedenta.
Unele bacterii dispun de mecanisme de protectie (rezistenta) la actiunea citotoxica:
bacilul Koch poate inhiba fuziunea cu lizozomii a fagozomilor
anumite suse ale bacilului leprei au capsule foarte rezistente la atacul enzimatic
Legionella inhiba NADPH2 oxidaza din macrofage si scade productia de radicali liberi de oxigen.
Bacteriile ajung sa colonizeze aceste macrofage ce devin mediul de dezvoltare optim. Sunt ferite de recunoasterea lor de catre APC si de complement, aceste celule colonizante prezinta Ag spre Ly Th doar cu ocazia mortii naturale a bacteriilor din ele. Ly Th sunt activate intens si prelungit, macrofagele sunt activate intens si prelungit de Ly Th1, deci macrofagele cedeaza. Suprastimulate antigenic, se modifica morfologic si se transforma în celule epitelioide - celule plate, cu bacterii vii în citoplasma, sarace în lizozomi, RE din abundenta înca. Coopereaza cu Ly Th în continuare si ajung celule multinucleate, gigantice, rezultate din fuziunea mai multor celule epitelioide: sunt rotunde, cu nucleii dispusi în coroana la periferie, citoplasma în centru cu bacterii, mitocondrii si RE cu foarte grave alterari distrofice, deci aceste celule mor foarte repede (nu pot sustine un metabolism) deci mor si bacteriile endocitate.
Topografia focarului:
interior: zona de necroza
celule epitelioide (un strat)
exterior: Ly Th
peste focar se instaleaza un intens proces de fibroza pentru ca este invadat de fibroblasti ("cimitir cu poarta încuiata")
Raspunsul imun celular(RIC)
Definitie : este unul din mecanismele imune efectorii de prima importanta, implicat în 3 conditii majore de patologie:
eliminarea celulelor infectate cu microorganisme, cu habitat intracelular: virusi, mycobacterii, Lysteria, Brucella
apararea antitumorala
respingerea grefelor de tesut sau organe
RIC - recunoaste si distruge doua categorii importante de celule tinta:
celule singenice devenite antigen (sunt celulele self devenite antigen pentru ca sunt infectate cu microorganisme sau pentru ca s-au metaplaziat)
celule allogenice = celule straine si care ne parvin ca urmare a transplantului de tesut sau organ
RIC - are 3 celule efectorii ce realizeaza functiile sale
Limfocitele (Ly)
Celulele natural killer (NK)
Celulele killer (K)
Toate celulele prezinta 2 particularitati:
a) recunosc celulele tinta (sin/allogenice) prin mecanisme diferite
b) distrug celulele tinta prin mecanisme comune citotoxicitate extracelulara
a) Ly Tc recunosc imunologic specific celulele tinta dupa Ag prezent pe membrana acestora:
recunoasterea este MHC I - dependenta (recunosc Ag membranar numai daca sunt prezentate în complex cu MHC I, recunoastere posibila prin TCR)
e o recunoastere clonotipic specifica: fiecare varietate de Ag poate sa fie recunoscuta strict doar de o singura clona de Ly Tc
Ly Tc reprezinta o populatie celulara clonotipic diversificata : într-un organism normal exista multe clone care pot sa recunoasca o diversitate foarte mare de Ag
b) NK = Ly mari granuloase (LGL), recunoasterea e imunologic specifica: NK recunosc celulele tinta fara ca NK sa aiba contact direct cu Ag de pe membrana celulei tinta.
recunoasterea facuta de NK este MHC I independenta: nu recunosc niciodata Ag prezentat în complex cu MHC I, pentru ca celulele NK nu au TCR.
Dar celulele NK recunosc prin receptorul lor de suprafata NKR, un ligand NKL de pe toate celulele somatice ale organismului numai când celulele somatice devin celule Ag
c) celulele K : nu iau contact direct cu Ag celulelor tinta; recunosc complexele imunologice prezentate accidental la suprafata membranei celulei tinta: Complexul Imunologic = Ag + Ig G. Recunoasterea complexului imun se realizeaza prin receptorul FccR3 sau CD16.
Ly Tc, NK si K elibereaza u mediator cu rol distructiv (perforina) care altereaza profund structura membranei celulare, distrugând celulele tinta prin liza osmotica (citotoxicitate extracelulara).
Cele mai importante celule sunt Ly Tc pentru ca reprezinta o populatie celulara foarte diversificata clonotipic astfel încât ele pot recunoaste orice Ag expus pe molecula MHC I.
Limfocitele T citotoxice (Ly Tc)
Fenotipic prezinta pe suprafata membranei lor cele 3 categorii de receptori:
1. receptorii de recunoastere Ag (recunoastere asociata) : TCR, CD3 si CD8. prin acesti receptori se realizeaza o recunoastere imunologica dublu asociativa intrareceptoriala(TCR) si extrareceptoriala(TCR, CD8) - declanseaza stimuli activatori ce vor duce la activarea Ly Tc. Aceasta activare e doar o activare partiala, se definitiveaza doar daca Ly Tc sunt stimulate prin IL2.
VLA sunt antigenele foarte târzii (Very-late Ag). receptorii din clasa VLA permit migrarea Ly Tc în tesuturile imunologice, sunt receptori pentru proteinele matricei extracelulare. Sunt 6 tipuri de VLA.
De exemplu: VLA¤, VLA% sunt receptori pentru fibronectina, VLA6 este
receptor în special pentru laminina
Clasificarea Ly Tc
I - 90-92% sunt celule CD8+ (clasa majoritara) - celule cu rol efector, distrugator
II - restul sunt celule CD4+ (asemanatoare cu Ly Th ), au capacitate citotoxica redusa, rolul lor fiind de imunomodulare, adica în maturatia Ly Thp în Ly Th1 - celulele care amplifica RIC.56.Dinamica si etapele RIC
Trasatura fundamentala a RIC este declansarea intraganglionara a sa si RIC se desfasoara intratisular, fapt ce presupune acumularea la locul contactului antigenic (în focarul antigenic) a Ly T Ag specifice.
Cum reusesc Ly Tc, care sunt celule intens recirculate sa recunoasca si sa se acumuleze în focarul imunologic când pur si simplu aceste celule patruleaza în tot organismul ? Ly Tx nu poate trece decât prin dreptul Agx, aderând la endoteliul vascular plat (EVP).
Raspuns: Ly Tc se acumuleaza în focarul Ag pentru ca, fiind deja sensibilizate ca urmare a primului lor contact cu Ag, ele sunt Ly cu memorie.
Memoria imunologica înseamna:
- recunoasterea în general a focarelor imunologice
- aceste Ly recunosc în final, din mai multe focare, focarul specific care contine AG pentru care Ly Tc au fost create.
Ly Tx patrunde în focarul cronic (Agy), cauta Agx si negasindu-l, paraseste foarte rapid focarul Y.
Ly Tx patrunde în focarul acut în care se afla Agx. Îl cauta, îl gaseste, îl recunoaste si stationeaza foarte mult timp. În acest timp Ly Tc coopereaza cu diverse celule (macrofage), se activeaza, sufera o proliferare si apoi distruge Agx pentru care a fost creat.
Ly T se împart în 2 categorii mai importante:
Ly T naive (Ly Tc si Ly Th) - nu au mai întâlnit niciodata în existenta lor Ag pentru care au fost programate genetic (preformate).
Ly T cu memorie (Ly Tc si Ly Th) - sunt celule care au avut contacte repetate cu Ag pentru care ele sunt preformate.
Caracteristici:
- au caracteristici diferite (cele T naive sunt diferite fenotipic de cele T cu memorie)
- parcurg un circuite(traficuri) diferite în organism
- au distributie diferita fenotipic (au "HOMINGURI" diferite)
Traficul si homingul Ly T naive (LTN)
În tesuturi exista o circulatie sanguina si o circulatie limfatica. Ly T naive circula prin vasul sanguin si iau calea arteriolelor aferente, patrund foarte adânc în parenchimul ganglionar, ajung în reteaua capilara paracorticala a ganglionului. Aici Ly T naive sunt oprite de endoteliul vascular local (HEV=endoteliu vascular înalt): celule cuboide ce protruzioneaza mult în lumenul capilar, îngustându-l. Ly T naive adera la HEV - trec din va în paracorticala unde stationeaza foarte mult timp (câteva luni de zile) cu rolul de a creste sansele Ly T naive de a veni în contact cu Ag specifice ajunse în paracorticala cu ajutorul APC-urilor.
Dupa o lunga stationare, nevenind în contact cu Ag, parasesc paracortexul, iau calea vaselor limfatice eferente pâna în circulatia sanguina (versantul venular) apoi se reia ciclul.
Ly T naive au un trafic în exclusivitate circulator, si un homing predominat intraganglionar.
Traficul si homingul Ly T cu memorie(LTM)
Ly T cu memorie pot trece direct în focarul Ag, daca acesta exista.
LTM circula prin vasele sanguine, iar când vin în contact cu endoteliul vascular plat din dreptul focarului Ag, adera de acesta si trec direct în focar, unde stau foarte mult:
recunosc Ag, se activeaza, coopereaza cu diversa celule si se si divid
în final LTM distrug total/partial Ag recunoscut
dupa distrugerea Ag, LTM parasesc focarul, iau calea vaselor limfatice aferente, ajung în ganglionul local/regional, îl tranziteaza rapid prin paracortex si îl parasesc pa calea vaselor limfatice eferente, revenind în circulatia sistemica ca LTM
Deci LTM au un trafic si homing predominant intratisular.
LTM si LTN au traficuri si hominguri diferite pentru ca au caractere fenotipice distincte care le permit sa adere la diferite tipuri de endotelii vasculare.
LTM adera la EVP, iar LTN adera la HEV, pentru ca au receptori de adeziune de suprafata diferiti.
LTM au pe suprafata lor receptorii: LFA1 ce se leaga de molecula ICAM de pe EVP; VLA4 ce se leaga de contraligandul VCAM (molecula de adeziune ale celulei vasculare prezente pe EVP din dreptul focarului AG); CD4 ce se leaga de un contraligand numit adresina.
Receptorii ICAM, VCAM si adresina nu sunt prezenti în mod continuu pe suprafata celulei vasculare. Prezenta lor e indusa de citokinele eliberate în focarule Ag ca urmare a declansarii unui proces inflamator acut.
Citokinele (IL1, TNF si IFNc) cresc expresia de ICAM, VCAM si adresina zonal (doar în dreptul focarului Ag) o modificare fenotipica zonala a EVP-ului ce atrage atentia LTM.
LTN exprima pe suprafata lor un receptor numit LAM-1/2 (molecula de adeziune limfocitara) prin care adera la un contraligand de pe HEV.
Schema de principiu a desfasurarii RIC
I Etapa de inductie a RIC
are loc în cea mai mare parte intraganglionar
consta în prezentarea Ag declansator catre LTN
consta în maturarea LTN ce devin LTM
II Etapa de desfasurare propriu-zisa
are loc strict în tesuturi
cooperarea LTM cu diverse celule
I Etapa de inductie Este declansata prin patrunderea în tesuturile organismului a Ag declansator. Ag este recunoscut imunologic specific si captat de APC = monocitele-macrofagele rezidente (prezente în mod continuu în tesuturi); sunt recunoscute mai ales daca Ag sunt opsonizate prin complement si Ig.
Unele monocite încep sa se activeze progresiv pâna devin capabile sa elaboreze si sa elibereze local diverse IL si citokine: IL1, TNF, IFNc, deci induc modificarea fenotipica zonala a EVP din dreptul focarului Ag=expresia crescuta a celor 3 tipuri de receptori (ICAM, VCAM, adresina).
Alte monocite parasesc focarul Ag, trec în ganglionii loco-regionali aducând în ganglion Ag captat. Ag e transportat în ganglion si monocitele se stabilesc în paracortex unde stau un timp îndelungat. Aici monocitele prezinta Ag catre Ly T ce tranziteaza în mod curent paracorticala (LTN). LTN trec prin dreptul EVP, nu recunosc modificarea fenotipica locala, ajung în ganglionii loco-regionali, apoi în arteriolele aferent, în paracorticala ganglionilor unde stationeaza: vin în contact cu APC. Exista receptori prin care LTN se activeaza, se matureaza în LTM. Parasesc paracorticala, ajung în limfaticele eferente, apoi în circulatia sistemica unde se încheie etape de inductie.
II Etapa desfasurarii RIC
concentrarea LTM în focarul imunologic
LTM ajuns în dreptul EVP din fata focarului Ag, recunosc modificarea fenotipica locala si adera la EVP, unde prin diapedeza trec în tesutul antigenic si devin LTM AG specifice ce vin în contact cu monocitele rezidente, se desfasoara o cooperare celulara si are loc desfasurarea propriu-zisa a RIC are la baza o cooperare celulara la care participa 4 tipuri de celule: APC (monocitele din focar), Ly Tc CD8+ care patrund în organ, Ly Tc CD4+ , Ly Th1
a) recunoasterea celulelor tinta de catre Ly Tc CD8+ cu memorie :
- celulele tinta - singenice/allogenice, sunt celule Ag . Ag sunt prezentate în complex cu MHC I; multe Ag sunt recunoscute de Ly Tc CD8+ rezultând o activare doar partiala a Ly Tc CD8+, celulele începând sa se divida si sa prolifereze local.
Macrofagele prezente intratisular sunt activate si preiau Ag celulelor tinta, le endociteaza, le prelucreaza si le exprima pe membrana lor în complex cu MHC II.
Aceste complexe Ag- MHC II sunt prezentate catre Ly Tcm CD4+ si Ly Thp unde are loc o cooperare celulara si maturatia completa a Ly Thp în Ly Th1 ce amplifica RIC prin Il elaborate si eliberate local: IL2- stimuleaza în special Ly Tc CD8+ cu memorie - activarea completa a celulelor CD8+ duce la eliberarea unor cantitati crescute de mediatori citotoxici: perforina ce altereaza profund structura celulei tinta, perforând membrana.
Ly Th1 elaboreaza si cantitati crescute de IFNc ce stimuleaza mai ales macrofagele din focarul Ag. IFNc stimuleaza expresia pe membrana macrofagelor a moleculelor MHC II, deci creste foarte mult capacitatea de APC a macrofagelor(monocite), cooperarea se intensifica ; IFNc stimuleaza si functiile efectorii ale macrofagelor:
1. creste mult expresia pe membrana macrofagelor a receptorilor de adeziune celulara LFA1 ce se leaga de ICAM (de pe suprafata celulelor tinta) macrofagele adera strâns de suprafata celulelor tinta.
2. stimuleaza foarte mult capacitatea fagocitara a lor
3. stimuleaza foarte mult capacitatea citotoxica a lor: creste foarte mult citotoxicitatea O2 - dependenta, elibereaza multi radicali liberi de O. Este stimulata si citotoxicitatea O2 - independenta : eliberarea de enzime - hidrolaze, proteaze - ce contribuie la dezintegrarea celulei tinta.
Efectorii RIC: Citotoxici: Ly TcmCD8+
Auxiliari: macrofagele(monocitele)
61.Celulele NK Reprezinta circa 15% din totalul limfocitelor periferice, sunt limfocite non B non T, cu aspect morfologic de LGL (au diametre mari si prezinta în citoplasma multe granulatii citotoxice). Pe suprafata lor se afla aceleasi categorii de limfocite:
receptori de adeziune celulara CD2 si LFA1
receptori cu rol activator al celulelor NK: CD25(pentru IL2), receptor pentru IFNc
receptorii de recunoastere antigenica:
a) NK-R ce recunoaste contraligandul NK-L distribuit uniform pe suprafata tuturor celulelor somatice din organism. În organismul normal, aceasta recunoastere are loc pentru ca pe suprafata celulelor somatice normale NL-K este mascat de moleculele MHC I. Poate fi recunoscut doar în conditii patologice: demascarea NK-L ca urmare a scaderii sintezei si a scaderii expresiei MHC I pe celulele somatice, în situatiile când celulele sunt canceroase si când celulele somatice sunt colonizate viral (virusi) eliberând o proteina ce sechestreaza MHC I intra RER(reticul endoplasmatic rugos).
Prin demascare, NK-L este recunoscut de NK-R si celulele NK sunt implicate în apararea antivirala si antitumorala (aparare nespecifica).
Celulele K
Sunt tot LGL, dispun pe suprafata lor din abundenta de receptori CD16(FccR3) prin care recunosc complexele imune membranare de pe celulele tinta.
Toate cele trei tipuri de celule (Ly Tc, NK, K) distrug celulele tinta prin acelasi mecanism comun: citotoxicitatea extracelulara.
Ele distrug celulele tinta fara a le fagocita, ci doar prin eliberarea de mediatori care determina: leziuni membranare grave, leziuni grave ale nucleului celulei tinta, produse ca urmare a eliberarii perforinei.
62.Perforina este un factor citotoxic ce seamana foarte bine cu componenta C9 a complementului. Se prezinta ca lant peptidic unic, iar în lichidul interstitial sub forma de placute.
se organizeaza spontan în lichidul interstitial în structuri tubuliforme ce se insera în membrana celulelor tinta producând liza osmotica a celulelor tinta: fagocitarea fragmentelor
este eliberata spontan de Ly Tc, NK, K cu o singura conditie - dupa activarea lor completa:
activarea se face în urma recunoasterii Ag
activarea se face prin IL2
desi perforina este eliberata prin fanta dintre cele 2 celule, se insera numai în membrana celulei tinta pe care o altereaza. Acest lucru se datoreaza faptului ca celulele citotoxice elibereaza si proteoglicani(PG) o data cu perforina, PG sub forma de filament protector pentru membrana proprie.
Leziunile nucleare rezulta din fragmentarea ADN(acid dezoxiribonucleic- pt. cei ce nu suporta prescurtarile) celulelor tinta, ca urmare a activarii unor endonucleaze a celulelor tinta moartea celulelor tinta prin apoptoza, indusa prin inductorii de endonucleaze:
TNFa produs de Ly Tc si macrofage
TNFb produs de Ly Th1 (mari producatoare la hectar de TNFb
Definitie: Hipersensibilitatea de tip I este un RIU anormal declansat la contactul organismului cu antigene banale/obisnuite, raspândite în mediu, prezente în alimente sau în structura medicamentelor, antigene fata de care populatia generala nu reactioneaza; HS I se datoreaza unei hiperproductii de IgE care este conditionata genetic.
Bolnavii cu HS I prezinta doua trasaturi:
Manifestari de tip alergic (un RI deviat ce consta într-o reactie la antigene fata de care populatia generala nu prezinta un raspuns clinic manifest).
Aceste antigene declansatoare ale HS I se numesc alergene. Alergenele sunt antigene complete timodependente si au imunogenitate redusa. Sunt foarte raspândite în mediu, contactul cu ele fiind obligatoriu pentru întreaga populatie.
Exemple de alergene: polenuri, praful de casa (acarienii microscopici).
Bolnavii prezinta un teren atopic ce consta în hiperproductie de IgE, conditionata genetic.
Schema de principiu a HS I cuprinde 2 etape:
Etapa contactului antigenic inductor: are loc cu ocazia primului contact cu antigenul declansator al HS I si este asimptomatica din punct de vedere clinic.
Etapa contactului antigenic declansator - are loc cu ocazia unui contact antigenic ulterior (contactul numarul 2, 3, ., n) cu antigenul declansator.
Exemple: rinita alergica, astmul bronsic extrinsec, gastroenterita alergica (dermatita atopica).
Ambele etape sunt rezultatul contactului dintre organism si alergenele care penetreaza barierele dintre mediu si organism:
tesutul cutanat;
mucoasa bronsica;
mucoasa gastrointestinala.
Etapa de declansare a HS I
IgE sunt anticorpi citofili, fixarea la membrana celulara facându-se prin receptorii specifici FceR.
FceR cad în doua categorii:
A. FceR1:
sunt receptori de înalta afinitate pentru IgE;
sunt distribuiti restrâns în organism, fiind exprimati doar pe membranele macrofagelor si bazofilelor;
sunt formati din trei tipuri de lanturi:
q Lantul alfa este orientat cu ambele capete intracelular; este receptorul propriu-zis pentru IgE, angajând legaturi cu domeniile CH1 si CH2 ale IgE;
q Lantul beta are de asemenea ambele capete orientate intracelular; are numai rol structural;
q Lanturile gama, în numar de doua sunt transmembranare, orientate cu capatul carboxiterminal intracelular iar cu cel aminoterminal, extracelular; în cazul în care IgE atasate de membrana recunosc un antigen, lanturile gama transmit semnale activatoare. În momentul legarii antigenului Fab al IgE sufera transformari conformationale care se repercuteaza si la nivelul lanturilor alfa. Mai departe semnalele activatoare sunt transmise prin unele sisteme tip mesager secund ale macrofagelor / bazofilelor a caror activare o determina.
B. FceR2 (CD23)
sunt receptori de joasa afinitate pentru IgE;
sunt foarte larg raspânditi pe membranele celulelor sanguine: monocite, macrofage, eozinofile, trombocite si pe suprafata unor limfocite B (limfocitele B e sunt CD23s);
sunt formati dintr-un singur lant polipeptidic foarte lung, orientat contrar lantului alfa al FceR1, cu capatul carboxiterminal extracelular si capatul aminoterminal, intracelular;
în structura lantului FceR2 intra trei segmente diferite (de la capatul extracelular la cel aminoterminal):
q segmentul lectinic este receptorul propriu-zis pentru IgE; legatura cu IgE se realizeaza prin intermediul unor carbohidrati bogat reprezentati la nivelul CH3 si CH4 în IgE;
q segmentul de clivaj poate fi clivat în prezenta anumitor enzime proteolitice eliberate dupa activarea celulei;
q segmentul transmembranar.
FceR2 (CD23) poate exista în doua forme:
Forma atasata de membrana functioneaza ca receptor IgE;
Forma libera (solubilizata) rezulta în urma clivarii FceR2 în zona de clivaj, sub actiunea unor enzime proteolitice eliberate dupa activarea celulei; este pusa în libertate portiunea lectinica a FceR2 (situata spre capatul carboxiterminal) care se noteaza CD23s (solubilizat); CD23s pierde capacitatea de fixare a IgE si capata functii de interleukina. Alaturi de IL-4, CD23s stimuleaza productia de IgE, ambele activând mecanismul de comutare izotipica spre IgE.
71.Reglarea izotipica a sintezei IgE: la sinteza IgE participa trei categorii de celule:
APC: macrofage;
Limfocite cu rol imunoreglator: limfocite Th2e (coopereaza în egala masura si simultan cu limfocitele Bm (obisnuite) care prezinta pe suprafata lor un BCR tip IgM si cu limfocitele Be care exprima pe suprafata lor CD23)
limfocitele Be;
limfocitele Ts antigen specifice;
limfocitele Th1 (în numar redus).
Limfocitele Bm sunt celule efectorii.
Între aceste celule are loc o cooperare ce parcurge mai multe etape:
Antigenele sunt preluate de macrofage, care le prelucreaza si le exprima pe suprafata lor membranara în complex cu MHC I/II, prezentându-le catre toate cele 4 tipuri de limfocite imunoreglatorii. Limfocitele Th2e sunt primele activate si încep sa coopereze imediat cu limfocitele Bm (cooperare noncognitiva prin IL-4) si limfocitele Be (tot prin IL-4).
Primul stimulat este limfocitul Be ce îsi elibereaza receptorul de suprafata CD23 ce devine CD23s (solubilizat). CD23s împreuna cu IL-4 activeaza limfocitul Bm, stimulând la nivelul acestuia productia de IgE ca urmare a activarii mecanismului de comutare izotipica.
Functia stimulatoare a CD23s depinde foarte mult de starea sa biochimica; glicozilarea se realizeaza extemporaneu chiar în cursul cooperarii celulare si este sub controlul a doi factori:
GEF (factorul de activare a glicozilarii), produs doar de subsetul limfocitelor The;
GIF (factorul de inhibare a glicozilarii), produs de limfocitele Ts.
Actiunea GEF predomina asupra actiunii GIF si în consecinta se formeaza CD23s glicozilat care se ataseaza de suprafata limfocitelor Bm la receptorul CR2 (CD21, al 2-lea receptor pentru complement). Semnalele declansate activeaza mecanismul de comutare izotipica, care inhiba productia de IgM si favorizeaza productia de IgE. La controlul sintezei IgE mai participa si limfocitele Th1.
La formarea limfocitelor Th2 se diferentiaza si un numar mic de limfocite Th1; acestea (Th1) controleaza productia de IgE prin intermediul interferonului gama care se opune mecanismului de comutare izotipica. În mod fiziologic, productia de IgE este foarte bine controlata si foarte redusa, existând factori favorizanti (GEF si IL-4) si factori de inhibitie (IFN-g si GIF) ai productiei IgE. Echilibrul realizat prin intermediul acestor factori este foarte fin.
72.Mecanismele hiperproductiei de IgE la pacientii cu boli alergice
Cresterea (dublarea) numarului de limfocite Be duce la cresterea sintezei IgE deoarece limfocitele Be sunt sursa de CD23;
Exista o triplare a numarului limfocitelor Th2e care stimuleaza prin IL-4 productia de IgE, iar prin GEF favorizeaza glicozilarea CD23s, fenomene care duc la cresterea productiei IgE.
Scaderea numarului si functiei limfocitelor Ts la bolnavii cu boli alergice: prin carenta de GIF are loc o glicozilare excesiva a CD23s.
Scaderea numarului si activitatii limfocitelor Th1 este însotita si de deficiente în apararea celulara (carenta de IFN-g
Expresia pe membrana APC a unor molecule MHC II suprastimulante pentru limfocitele Th2 sau a unor molecule MHC I substimulante pentru limfocitele Ts.
În cazul limfocitelor Th2, urmatoarele varietati MHC II sunt suprastimulante:
HLA-DR2;
HLA-DR3;
HLA-DR5.
În cazul limfocitelor Ts, urmatoarele varietati MHC I realizeaza o slaba prezentare a antigenului: HLA-DR8.
În cazul în care pacientul exprima una din aceste varietati MHC, se creaza un dezechilibru functional între limfocitele Th2 si Ts, manifestat prin hiperproductie de IgE. IgE se depoziteaza pe suprafata macrofagelor si a bazofilelor. Ca urmare a recunoasterii antigenice IgE depozitate pe suprafetele acestor celule duc la activarea lor cu eliberare de mediatori.
73.Mecanismele activarii macrofagelor/ bazofilelor
Macrofagele si bazofilele sunt celulele efectorii ale hipersensibilitatii de tip I. Activarea lor survine numai dupa ce a avut loc recunoasterea antigenica pe suprafata lor. Receptorii FceR1 de pe suprafata acestor celule fixeaza multe macromolecule IgE si atunci când are loc recunoasterea alergenelor de catre IgE, activeaza celulele.
Stimulii activatori se transmit prin lantul gama (n.ed. please verify gamma chain 'cause I'm not sure) spre trei sisteme tip mesager secund: sistemul adenilat-ciclaza (AC), proteinlipaza C (PLC) si proteinlipaza A2 (PLA2).
Prin adenilat ciclaza cresc concentratia AMPc (adenozin-monofosfat ciclic) si activitatea PKA (proteinkinaza A).
Prin sistemul PLC fosfatidilinozitolul membranar este desfacut în IP3 (inozitoltrifosfat) si DAG (diacilglicerol). IP3 provoaca o crestere a concentratiei calciului (hipercalcitie) iar DAG induce o crestere a activitatii PKC (proteinkinaza C).
Enzimele PKA, PKC si hipercalcitia conduc la activarea sistemului de microtubuli si microfilamente din citoplasma celulelor efectorii ale HS I, fenomen care are drept rezultat expulzia granulatiilor. Prin degranulare se pun în libertate mediatori preformati.
Prin sistemul PLA2 se genereaza PAF (n. ed. Platelet Activation Factor; factorul de activare plachetar) care ramâne ca atare si acid arahidonic care poate urma doua cai metabolice:
pe calea COX (ciclooxigenaza) este desfacut în Pg (prostaglandine) si TxA2 (tromboxan A2);
pe calea LOX (lipooxigenaza) serveste la sinteza de LT (leucotriene).
Hy (histamina) are efecte:
vasomotorii: vasodilatatie si cresterea permeabilitatii capilare→ edem;
bronhomotorii: bronhoconstrictie, edem al mucoasei bronsice, hipersecretie de mucus;
spasmogene intestinale: contractia musculaturii netede intestinale si edem al mucoasei intestinale;
hemodinamice generale: Hy se elibereaza direct în circulatie si poate provoca socuri anafilactice (colaps) prin faptul ca provoaca o hipotensiune prin vasoplegie generalizata; deasemenea deprima activitatea de pompa a cordului, implicând instalarea aritmiilor cu ritm rapid (> 160.180/min).
Mediatorii chemotactici sunt:
.ECFA (factor chemotactic pentru eozinofile al anafilaxiei);
NCFA (factor chemotactic pentru neutrofile al anafilaxiei) este echivalentul IL-8;
Unele enzime (proteaze: chimaze, triptaze).
PAF (factorul activator plachetar) are efecte:
bronhomotorii: bronhoconstrictie;
spasmogene intestinale;
vasomotorii: vasodilatatie si cresterea permeabilitatii membranei capilare.
deprimante cardiace: bradicardie accentuata (35.40/min) si scaderea debitului coronarian (coronaroconstrictie);
stimuleaza agregarea plachetelor;
activeaza leucocitele.
Derivati ciclooxigenati ai acidului arahidonic (AAH):
PgD2 - efect vasomotor si bronhomotor;
PgF2α - efecte bronhomotorii;
TxA2 - efect bronhomotor si de stimulare a agregarii plachetare.
Derivati lipooxigenati ai acidului arahidonic:
SRSA este un amestec de trei leucotriene (C4, D4 si E4) cu urmatoarele efecte:
q bronhomotor;
q vasomotor;
q inotrop negativ.
LT B4 este un chemoatractant foarte activ pentru PMN; are si efect bronhomotor.
Sindromul clinic se caracterizeaza prin aparitia unor crize de dispnee paroxistica, cu caracter expirator, care au loc la contactul dintre alergen si mucoasa bronsica.
Crizele se datoreaza bronhoconstrictiei, edemului mucoasei bronsice si hipersecretiei de mucus si prezinta unele particularitati în functie de stadiul evolutiv al bolii.
În stadiul initial, crizele sunt scurte, fara mare intensitate; între crize bolnavul este aparent normal;
În stadiul intermediar, crizele sunt mai frecvente si mai intense; între crize apar semne de hiperreactivitate bronsica;
În stadiul terminal al astmului bronsic, crizele sunt frecvente si prelungite iar între ele apar semne paraclinice si clinice de disfunctie ventilatorie obstructiva (DVO).
Crizele de astm sunt determinate de eliberarea în submucoasa bronsica a mediatorilor bronhospastici si chemoatractanti, dupa ce alergenele au fost recunoscute.
Mediatorii bronhospastici altereaza tonusul vasomotor. La nivelul miocitelor bronsice toti acesti mediatori activeaza sistemul cGMP, declansând bronhoconstrictia. Bronhospasmul este multiplu, determinat de doua categorii de mediatori (primari si secundari) iar la examenul spirografic se evidentiaza prin scaderea VEMS (volum expirator maxim pe secunda).
În timpul crizei apar doua tipuri de bronhospasm:
Apare la cel mult 2 ore dupa debutul crizei, la circa 4 ore tonusul revine la normal. Acest bronhospasm este initiat de histamina; efectul este limitat în timp datorita actiunii enzimelor histaminaza si N-metiltransferaza, care distrug histamina.
Apare la maxim 10 ore, tonusul revine la normal dupa circa 16 ore de la debut. Acest al 2-lea bronhospasm este determinat de mediatorii neoformati si de aceea se instaleaza mai lent si este mai persistent.
77. Definitie: orice hipersensibilitate imediata se datoreaza factorului antigenic declansat pe membrana celulei somatice non-APC, antigen fata de care se elibereaza Ac citotoxici, urmând distrugerea celulei din tesutul tinta: reactie citotoxica.
Etape:
Declansarea cascadei complementului pe calea clasica
Generarea locala a unui proces inflamator acut
ADCC (citotoxicitate celulara anticorp-dependenta)
Pe membrana se afla: Ag atasate (mai rar) si constitutive(frecvent), se mai afla receptorii pentru Ac IgG, deci se formeaza complexe imune. Mai exista pe membrana si C1q care este recunoscut de complexele Ag-Ac pe membrana, astfel fixeaza C1r si C1s si se activeaza cascada complementului; C3 convertaza actioneaza asupra C3, rezulta C3a si C3b. C3b se depoziteaza pe membrana si opsonizeaza. Se depun de o parte si de alta a complexelor imune.
C3b este recunoscut de macrofagele intratisulare si debuteaza activarea acestora, astfel C5 convertaza actioneaza asupra lui C5 si îl cliveaza în C5a si C5b, care formeaza MAC (vezi cursul de complement), se insera în membrana celulelor tinta si distrug celula prin liza osmotica.
Nu toate celulele pe suprafata carora se activeaza complementul pot fi distruse per prima, astfel se deosebesc doua categorii de celule:
celule anucleate ce nu rezista activarii complementului, pot fi distruse per prima, nu dispun de mecanisme reparatorii ale membranei (eritrocite, trombocite).
celule nucleate, ce rezista la actiunea distrugatoare a complementului deoarece dispun de mecanisme reparatorii ale membranei (au sinteza proteica crescuta)
Procesele inflamatorii acute favorizeaza net distrugerea celulelor nucleate, care este declansata ca urmare a eliberarii anafilatoxinelor (C3a, C5a). Odata eliberate stimuleaza mastocitele si bazofilele, acestea dispun de mecanisme speciale pentru C3a si C5a si elibereaza mediatori preformati (mai ales histamina), ulterior ajungând si la mediatori de neoformatie(de novo).
Au actiune vasomotorie: histamina este vasodilatator, creste permeabilitatea vasculara, are actiune de scurta durata. Vasodilatatia este mentinuta si accentuata si prin eliberarea de CK si IL produse de macrofagele ce s-au activat în etapa anterioara: IL1(forma solubila), TNF actioneaza pe celulele endoteliale locale, crescând intens activitatea ciclooxigenazei endoteliale, se face productie crescuta de PG2 si prostacicline (cu efecte vasodilatatoare de lunga durata).
PAF si LT au si ele efecte vasodilatatoare.
Vasodilatatoarele aduc un flux mare de celule ce adera (mai ales leucocitele) la endoteliul vascular.
IL si TNF favorizeaza foarte mult aderarea celulelor la endoteliu, cresc expresia de LFA, pe membranele leucocitelor, si de ICAM pe membranele celulelor endoteliale.
Celulele trec prin diapedeza în tesutul antigenic, datorita unor factori chemoatractanti: C3a si C5a cu efect chemoatractant pe monocite si neutrofile, LT B4 cu efect chemoatractant pentru leucocite, IL1 cu efect pe celulele K. Astfel se constituie un infiltrat celular proinflamator. La contactul neutrofilelor, celulelor Killer, macrofagelor cu celulele tinta se declanseaza etapa a treia.
Celulele proinflamatorii distrug celulele tinta parcurgând câteva etape:
Recunosc tintele celulare prin recunoastere imunologica nespecifica, diferita de la o celula la alta.
q Neutrofilele: dupa complexele imune existente pe suprafata lor, ele dispun de receptori FCgR
q Celulele Killer: dupa complexele imune, au pe suprafata lor CD16 (FCgR3)
q Macrofagele: prin recunoasterea complexelor imune (FCgR) si prin contact cu celulele tinta prin C3b depozitat pe membrana si receptorii pentru complexul CR
Celulele efectorii se activeaza metabolic si elaboreaza unii mediatori citotoxici prin care distrug tintele celulare.
Neutrofilele se degranuleaza si elibereaza enzime, ele mai produc cantitati crescute de radicali liberi de oxigen ce distrug membranele celulelor tinta. Celulele Killer elibereaza perforina. Macrofagele se degranuleaza si elibereaza enzime si secreta cantitati mari de radicali liberi de oxigen.
Cele trei etape sunt parcurse integral sau nu în functie de locul reactiilor:
intratisular: parcurg integral etapele
intracirculator: doar etapele 1 si 3
Anticorpii de tip M sau G citotoxici de obicei pot declansa 2 mecanisme cu potential citotoxic: pot declansa cascada complementului sau pot media desfasurarea ADCC.
Sunt rezultatul unor RIU de tip imunizari, care, în functie de originea Ag, sunt de doua tipuri cu doua mecanisme de generare a Ac:
Alloimunizare: dau Ac citotoxici datorita declansarii RIU fata de celule provenite din tesuturi straine, de doua categorii:
a) celule din tesuturi allogene: apartin unor indivizi diferiti ce fac parte din aceeasi specie; sunt celule non-self doar ca exprima pe suprafata lor haplotipuri diferite de MHC.
b) celule xenogenice ce apartin unor indivizi diferiti ce fac parte din specii diferite.
La organismul normal nu se sintetizeaza Ac fata de propriile Ag
La organismul normal se elaboreaza Ac numai fata de grupul sanguin absent sau nemodificat genetic:
Ag A prezinta Ac anti B
Ag B prezinta Ac anti A
Ag H prezinta Ac anti A anti B
Ag AB nu are anticorpi
Schema tolerabilitatii între cele 4 grupe sanguine:
Anticorpii α A/B naturali sunt IgM, sunt prezenti permanent în circulatie si în concentratii mici, nu traverseaza placenta, activeaza cascada complementului sau aglutineaza în special la temperaturi mai joase (se mai numesc si Ac la "rece").
anticorpii α A/B imuni apar numai episodic, ca urmare a unei stimulari Ag cunoscute, sunt din clasa IgG, traverseaza placenta, activeaza cascada complementului, când exista, se afla mereu în concentratii foarte mari.
Cele doua tipuri de Ac sunt implicate în generarea de reactii citotoxice posttransfuzie, de obicei la subiectii care primesc fie transfuzii compatibile de la donatori periculosi sau transfuzii incompatibile.
Aglutinarea eritrocitelor
ale donorului, daca transfuzia este incompatibila
ale primitorului daca transfuzia este de la donatori periculosi
exista aglutinari preluate de celulele SREE (sistemul reticulo-endocitar) si distruse prin hemoliza extravasculara.
Mentinerea sau agravarea anemiei posthemoragice acute duce la hipoxie tisulara, daca este prelungita duce la aparitia de leziuni minime endoteliale
Activarea cascadei complementului duce la eliberarea în circulatie de anafilotoxine ce stimuleaza difuz macrofagele perivasculare si bazofilele intravasculare, deci se elibereaza în circulatie mediatori pre-neo-formati si duce la vasoplegie generalizata periferica, colaps sever, scaderea circulatiei periferice si hipoxie se va afecta în primul rând rinichiul prin ischemie renala, apare insuficienta renala acuta, iar daca se mentine duce la necroza paranchimului renal.
Distrugerea eritrocitelor pe suprafata carora s-a activat complementul se face prin hemoliza intravasculara, se elibereaza tromboplastina si se declanseaza coagularea pe cale extrinseca ce duce la CID(coagulare intrinseca diseminata)
Leziunile endoteliale activeaza factorul XII, sa declanseaza coagularea pe cale intrinseca
Macrofagele si bazofilele secreta PAF, TX A2 ce stimuleaza trombocitul si duce la CID prin trombi.
Este declansata de Ag apartinând grupelor Rh. Grupa Rh este o grupa incompleta, are doar un Ag specific de grup Rh. În conditii obisnuite Ac naturali anti Rh nu exista. Daca apar apar numai imuni.
Ag Rh C D E
La travaliu, eritrocitele Rh + trec în circulatia materna, declanseaza post partum un RIU cu elaborare de Ac α Rh, de tip Ig G, în concentratii crescute, ce ramân pe perioade lungi de timp si pot trece placenta.
Daca în aceeasi perioada survine o a doua sarcina, Ac trec în organismul fetal si dau reactii Ac-Ag ce duce la hemoliza intravasculara fetala ce va scade foarte mult numarul de eritrocite si va duce la aparitia unei anemii cu hipoxie severa în tesuturile fetale si stimularea secretiei de eritropoetina.
Daca este la vârsta mica (fatul), afecteaza hematopoeza extramedulara, daca este la vârsta mare afecteaza maduva spinarii; da reticulocitoza, precursori eritroblastici nucleati.
Compensarea nu este eficienta deoarece hematiile sunt foarte slab încarcate cu hemoglobina de tip Hb F, incapabila sa transporte oxigenul si duce la decompensare cardiaca si edem, hidraps fetal si exitus in utero.
Dupa hemoliza duce la hiperbilirubinemie indirecta, nu poate fi conjugata, ramâne în circulatie si fiind liposolubila se depune în SNC provocând leziuni ale nucleilor de la baza creierului si icter nuclear.
RH tip III Def:este un
rasp i U secundar anormal sau patogic caracterizat prin generarea unor
cantitati exagerat de mari de complexe imune libere care activind intens
cascada complementului pe calea clasica => generarea unor procese
inflamatori acute ce pot fi de 2 tip
1. Localizat daca Ag patunde tisular si complex imune se formaza loca
2, Multiple daca Ag patrunde intracirculator => complex imune se fomza
intravascular si ulterior deopzitate in diverse tesuturi organe.
.Specificitate.1. Generarea complex imune
HSIII =CI O boala prin complexe imune
Formarea de CI nurep un elemnt patologic in sine aparind in cadrul oricarui
raspusn imun tradus prin formare de Ac. CI=RIU normal sau patologic. CI normale
sunt diferentiate ca:
- Cantitativ: la normal se costiuie cant mici de CI patologie CI cant mar
- Calittiv la normal se sonstitui CI de talie mare retele cu dim f. mari si
patologic CI de talie mica
-Locul generari sau formari lor.
CI nu este = HSIII nu este cond patologica
Formarea CI la normal este o etapat obligatori a RIU in cadrul carea CI formate
markeaza apariti primaelor cant de AC si mai contribuie la indepartarea
antigenului declansator. Acesta etapa insoteste evolulii orcari RIU si rep mom
central si se numeste dinamica Ag rsp Ac.
-Dinamica Ag suma mod cant resp cllaitative suferite in timp de catrea
Ag si Ac.
RIU declansat de Ag =>Ac Ag n timp sufera modificari
Leziunile localizate:
eg reactia arthus este un RIU secundar caracterizat printor reac infala acuta
locala severa(cu caracter hemoragic si necrotic) deterrimat de forma CI libere
intratiuslar.
Conditiile generearii rx Arthus si apre - daca Ag patrunde intratisular.
- daca conc Ag este foarte mare.
- Daca este necesar un con Ag repetitiv 7-8 la intervale scurte 5-7 zile asfel
se generaza o stare de hiperimunizare prin prductie exagerata de Ac.
Sechema acetei rx:
aprare da CI in tesut si numaipot fi epurate de macrofagele locale. Aceste
complexe imune si devin coplexe libere si se constituie din cantitati mari de
Ag si Ac si incepe cu Ag intratisular. din rei sures dif
-hematotogena produs eliberat de alt tesut si lantat in circulatie si
poate sa fie insamintat in tesutul tinta. Daca Ag va suferi fenomenul de
dilutie este prezent dar nu inconcentrati mari
- Sursa locala in cazul bolilor autoimune unde apar distructi tisulare si loca
sunt puse cant mari de autoAg. Se mai intilnesc in necroze si eschemie si
procese de citoliza. Nu rep cale plauzibile pt ca rx achus necesita tesut
vialbil si nu unul compromis.
- Sursa ca Ag sa devina din mediul exterior calea externa exogene din
mediu daca sunt capabile sa penetreze barielre dintre mediu si organism. Rx
achus se produca numai aci din mediu extern. si repetitiv ca local sa se realizeze
coc mari de Ac.
eg: la primul cintact Ag el este preluat de APC si trans la gg => un respus
imun umoral primar si traduce prin formarea Igm si sunt reduse si lansati in
conc mici ulterior si pot difuza si extravascular si pot ajunge in tesutul
vascular dar difuzeaza greu => sa nu se produca rx achus.
Daca dupa 5-6 zile se repeta acelasi lucru dar in gg este RIU secundar IgG mai
multi si sunt lansati in circulatie unde sufera efectul de diluti e si difuzeza
intravascular si ajung in tesutl tinta dar nu realizeaza conc destul de mari
fara rx.
Daca la altreilea contact se repata si transportat in gg RIU secundar cu nuanta
este mai amplu si acesta se traduce IgG mai mari si se insumeza cu Ac de din
aninte tot nu ajung la conc mari.
Daca la 7-8 contact se generaza un RIU secundar cu product IgG desi sufere
efect de dilutie sumati vor realiza conc mari de Ac intratisular formind
cantiexcesive nepaputind sa fie epurate de macrofage ramin in stare libera loc
si declanseaza RU rx achus.
Patogenia rx achus
1. In cantit mari in acelasi loc si mod repetitiv la niv tesutlui cutanat al
Ag.
Iepurele:
- Dermul
- Hypodermul in fectarea Ag repetitiv prin 3 faze distincte
1. Stari de hiper imunizare a unor raspusuri secundare foarte ample fiind IgG
mari.
2. Declasarea cascadei complementului pirn circulatia IgG in tot organismul si
vor difuza si in tesutul antigentic unde con Ag este mare => CI multe nemai
putind fi preluate si vor delcasa Ccomplementului pe calea clasica prin
eleiberea C3a si C5a care initializeaza rex infalamtori ele induc modificari
vasculare proinf. prin stimularea masoticetol peir alveolare si eliberea de
histamina cu vazodil intnsa, cu edem. C3 a C5 a efect chemoatractatnt pt
leucocitele extravascular (neutrofilesi mononcitele) ele sunt activate si conduce
si la degranularea lor prin puneara in libertate cu 2 seri de efecte:
Favorabile distruc complexe imune formate loc. Ci sunt multe si perid mare de
timp.
Nefavorabile prin distrugerea alterarea membranelor cell somatice intretinuata
cascada complementului. Si alteraza cell endoteliale si apar soluit de
continuitatea si desprizinduse de pe membrana baza cell terec in vaz =>
microhemoragi, ele au stim si agregarea palcheteleor fiidn stimulte si de cant
PAF troboxan AII => microtrombi plachetari prin intrisec extrisec =>
generearea unor retele de fibrina => microtrombi fibrinoplachetari care sunt
aderenti si obstruanti. mai contriubie si dif displre tesut a CI ajuse in vas.
La opstructia totala ca :
- O staza pronuntata tradusa prin cresteri presiunei hidrostatice care fav
agravarea leziunilor endoteliale
- Agravarea hemoragiei locale.
- Sistarea completa => anoxie cu necroza tesutului si apar 3 semne ca inf
acuta, necroza tisulara.
Anatomic se formeaa angeita necrozanta.
Rx achus are anumite corespondete la om.
Pt proucerea lor este necesarea cond de baza Ag intratisular.
1 Tesutul cutanat nu poate fi penetrat spontan de cant mari de Ag =>
la om nu exista corepodent dar poate apare numai injectate. la bolnaiv cu
diabet zaharat, la bolavi cu Adison si daca seface in acelasi loc poate duce la
rx achus
2. Epiteliul digestiv: => nu exista
3. Membrana alveolo capilara papte fi penetrata de Ag prin inhalatie.
Patologia respiratori:
- Alveolite alrgice extrinseci sunt prin IgM IgG la subiecti expusi la in
halaraea unor Ag organice ca:
1. Ag din mucegaiul de fin. la tara. Boala plaminuli de fermier
2. IgA secretori eliminate in rahatul pasarilor.
3. La crescatori de ciuperici la brinzeturilor.
Bolaa tece prin trei faze
- acuta caract printro pneumopatie acuta insotita de tuse dispnee si febra daca
subiectul nu entrerupe paote trece in .
- Subacuta cu dispnee si ajunge in:
- Cronica cu semene de insuficenta cardiorespiratie .
Anatomopatologic:
Modificari de tip rx achius difuz in interstiu pulmonar cu bogat infiltrat inflamator
cu monocite si limfocitare. si microhemoragi si micronecroze diseminate.
Leziunile localizate multifocale:
rezultatul depozitatri intratisulare a complexlor imune circulante care sau
format intravasuclar.
Consitutirea CI se realizeaza daca indeplintide cond.
1. Ag declansator patrunde direct intravasucla
2. Ag se afla in doze mair
3. Ag este osubstanta intens imunogena.
Se realizeaza suprastimulare
Ag si modifica ca in aceste tiupuri de raspunsuri cu alte particularitati ca
Trece pirn 3 faze
- Dilutie se alungeste extrem de lung prin durata celor lante 2 faze.
- 2=3 sunt prin depasirea macrofagelor epurare fie a Ag ca atare fie Ag sub
forma de complexe imune. Raspunsul IU este declasat la momentul potrivit si
initial printor crestere a concentratiei de anticorpoi si este normal pe masura
ce persista productia de Ac valorea devine din ce ince mai mica prin stimulata
Lt s Ag specifice.
Cu consecinte; Ac elaborati vin in contact u Ag => CI care au mai multe Ag
decit Ac si sunt de talie mica 1 Ac sunt atachate 2 Ag si se acumuleza fara a
pute fi epurate.
Conditi:
CI din 2 modive
- elaborarea Ag
- timpul de contatct Ag Ac este foarte lung. Dar in cantitati foarte mari nu
fix C3b si deci nu mai sunt absorbite pe subrafata eritrocitelor devin complexe
imune circulante si pe masura ce se acumuleza in circulatie si trec pe
versantul averticia n a acestor vase declanseaza doar local si => generarea
locala a uni proces acut.
Pt ca alcoloCi sunt in tur spatiu mic pto activa C1q a complementului.
si apar leziuni inf.
Extravazarea se realizeaza numai la anumite vaze unde exitsta fac favorizanti
- Eexitenta uui regim turbulent la nivel al veslor cu ruburi strinse eg renal,
cutanat, cardiac valvele, presiuni hidrostatitce crescute gloerular
sau la niveul vaselor cu fuctie de filtrare din sinoviale, glomerul, plexurile
coroide ciliari din gloib ocular.
eg:
Boala prin depozitarea CI.
Glomerulanefirta difuza aprare la copoi si determinata de de agine de stre
hemoitic grupa A. elibereaza cnti mari in cir de Ag streptococice => actv
unui RIU. si constiuei Ci si se depoziteaza in sinoviale, cutanat cu paraitia
purpura, plexurile coroide cu edem cerebral, la nivel renal se face pe
versnatului podocinat si aic declansaza Cascada complementului
1. Se elim C3a C5 a
2. Activ mastocitelor locale
3. Vaosdil glomerulara => staza
3. Crestere a permeabilitati => preoeunirie selectiva.
5. PAF tromboxan Aii agregarea gomerlare chiar si in lipsa lumenului.
6. C3a C5a atrag leucocite care elibereaza diferese enzime radiacali liberi cae
altereaza sever endotelitle. ca ac proteunemi, coagulare intraglomerulara
actcentuata prin microtormbi.
|
