LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA - PARTICULARITATI DE EVOLUTIE, RASPUNS LA TRATAMENT

Leucemia mieloida cronica - particularitati de evolutie, raspuns la tratament

Consideratii generale

Leucemia mieloida cronica (LMC) apartine grupului sindroamelor mieloproliferative si reprezinta o proliferare monoclonala, datorata unei mutatii survenite la nivelul unei celule stem pluripotente.

Faptul ca factorul cauzal implica celula stem sau celula susa hematopoietica a fost demonstrat de analiza citogenetica a bolii. Aceasta a pus în evidenta prezenta unei aceleiasi anomalii cromozomiale (cromozomul Philadelphia), atât la nivelul liniei granulocitare, cât si al celei monocitare, eritrocitare, megacariocitare si unei par 959h77j 55;i din limfocitele B.

Cromozomul Philadelphia   a devenit astfel markerul bolii si corespunde cromozomului 22 remaniat prin translocatie reciproca cu cromozomul 9, t (9;22). Punctele de fractura sunt situate în q34 pe cromozomul 9 si în q11 pe cromozomul 22.

Studiile de biologie moleculara au demonstrat ca punctul de fractura de pe cromozomul 9 se situeaza la nivelul genei C-ABL. Polipeptidul C-ABL codat de aceasta gena apartine familiei de proteine cu activitate tirozin-kinazica si are rol în proliferarea celulara. Pe cromozomul 22, punctul de fractura se situeaza la nivelul genei BCR. Aceasta regiune se uneste cu partea 3' a genei ABL. Rezulta astfel o gena de fuziune, alterata, a carei transcriptie duce la sinteza unei proteine anormale, p 210.

Cromozomul Philadelphia este un marker al LMC, dar nu este si patognomonic pentru boala. Prezenta lui este detectata în cazuri de LAM si mai frecvent, în LAL, mai ales la adult. Cromozomul este pus în evidenta prin analiza citogenetica la aproximativ 90% din pacientii cu LMC.

LMC reprezinta 15-20% din cazurile de leucemie la adult. Mediana vârstei în momentul diagnosticului este între 50-60 ani, dar boala poate sa apara la orice vârsta.

Factorii cauzali ramân necunoscuti în majoritatea cazurilor. Implicarea radiatiilor ionizante ramâne stabilita. Au fost sugerate ca fiind implicate expunerea la benzen si fumatul, dar studiile extensive nu au reusit sa o confirme.

Diagnosticul pozitiv

Evolutia spontana a bolii, în absenta tratamentului, este progresiva, cu o mediana de supravietuire de 3-5 ani.

Evolutia bolii cuprinde adesea doua faze, uneori trei: faza cronica se caracterizeaza prin hiperleucocitoza cu un procent important de polinucleare cu functia conservata. Aceasta faza este, în general, controlata de terapia conventionala. În timp, eficacitatea terapeutica diminua, astfel ca dupa un interval de 2 pâna la 6 ani evolueaza spre faza de accelerare, care se caracterizeaza prin semne de insuficienta medulara si rezistenta la tratamentul conventional. Aceasta faza nu e obligatorie, fiind urmata, relativ rapid, în 6-18 luni, de faza de acutizare sau transformare blastica, caracterizata prin semne de insuficienta medulara si semne de sindrom tumoral, cu evolutie letala în 3-6 luni.

Prognosticul

Tratamentul

1. Faza    cronica
• la pacientii sub 50 ani, se va acorda prioritate allogrefei
• la pacientii cu prognostic bun, se va demara tratamentul cu Interferon asociat cu Hidroxiuree, pentru reducerea rapida a hiperleucocitozei, apoi se va trece la asocierea Interferon cu Cytosar timp de 6-12 luni
• în caz de raspuns hematologic complet la 6 luni si citogenetic major la 12-18 luni, se continua terapia de întretinere timp de 36 luni sau mai mult, în functie de toleranta clinica si hematologica
• în caz de absenta a raspunsului hematologic complet la 6 luni si al celui citogenetic la 12 luni, se apeleaza la terapia de linia a doua
• la pacientii cu prognostic rezervat si cu donator compatibil, se va recurge la grefa medulara allogenica
• la pacientii peste 50 de ani, se acorda prioritate tratamentului cu Interferon si Cytosar, care reprezinta tratamentul de prima linie; în caz de absenta a raspunsului hematologic complet la 6 luni si al celui citogenetic la 12 luni, se considera esec si trebuie orientat spre terapia de linia a doua
• la cei cu vârsta între 50-55 ani, cu donator familial, se poate recurge la allogrefa medulara iar la bolnavii între 50-60 ani, fara donator familial, se poate recurge la autogrefa cu celule stem
• la pacientii peste 60 ani, se vor administra noile medicamente, cum ar fi Homoharringtoninele; în caz de raspuns hematologic complet la 6 luni si citogenetic major la 12-18 luni, se continua terapia de întretinere timp de 36 luni sau mai mult
2. Faza de accelerare si transformare: singura sansa de supravietuire este grefa medulara. Se poate aplica schema de asociere Hidroxiuree 50 mg/kg corp/zi si Cytosar 50-200 mg/zi timp de 6 zile; o alta posibilitate o reprezinta polichimioterapia, în functie de tipul de acutizare: Vincristina, Doxorubicina si Dexametazona, în transformarile limfoblastice, Cytosar în doze mari si o Antraciclina, în transformarile mieloblasice.

Locul tratamentului cu Glivec (Imatinib) la pacientii cu LMC

Glivec este un agent terapeutic având ca actiune specifica inhibarea tirozin-kinazei BCR-ABL. Este considerat tratament de a doua linie, în caz de esec al al Interferonului si în absenta posibilitatilor de allogrefa (absenta donatorului sau criteriul vârstei). În ceea ce priveste utilizarea ca tratament de prima linie, exista protocoale în studiu, dar tot mai multe studii indica superioritatea fata de Interferon. Ramân doua aspecte în discutie: costul tratamentului si eficacitatea pe termen lung.

Prezentare de caz clinic

În continuare, prezentam cazul unei paciente, în vârsta de 54 ani, din mediul rural, fara antecedente patologice semnificative, diagnosticata cu leucemie mieloida cronica în noiembrie 2004.

Debutul bolii a fost insidios, cu aproximativ 3 luni de zile înaintea internarii în Clinica de Hematologie Oradea, cu o alterare progresiva a starii generale, astenie marcata, scadere ponderala importanta, transpiratii profuze, dureri cu caracter compresiv în hipocondrul stâng, meteorism abdominal.

Examenul obiectiv a evidentiat tegumente palid-teroase, abdomen sensibil la palparea superficiala si profunda în hipocondrul stâng, splina palpabila la 15 cm sub rebordul costal, de consistenta crescuta.

Biologic, retinem hiperleucocitoza (184000/microL) cu un procent de 67,4% neutrofile, hemoglobinemie de 8,4g/dl, hematocrit 25,1%, trombocitoza (572000/microL). Examenul morfologic al frotiului sangvin a evidentiat o deviere la stânga a formulei leucocitare pâna la mieloblasti (2%).

Medulograma arata o serie granulocitara hiperplaziata, cu toate stadiile de maturatie prezente, seria eritrocitara redusa, cu rari eritroblasti oxifili si seria megacariocitara hiperplaziata, cu frecvente megacariocite granulare si trombocitogene.

Examenul citogenetic efectuat în cadrul Clinicii de Hematologie Timisoara, a evidentiat cromozomul Philadelphia pozitiv în 80% din metafaze.

S-a instituit terapia cu Hidroxiuree 3g/zi, în asociere cu Cytosar 100 mg subcutanat, timp de 4 zile, cu o evolutie lent favorabila.

La internarile ulterioare, persista starea generala alterata, organomegalia depistata clinic si ecografic, tabloul sangvin fiind dominat de hiperleucocitoza, alternând cu rare episoade de leucopenie postchimioterapie, însotite de infectii respiratorii recurente, confirmate radiologic. De asemenea, se deceleaza paraclinic un sindrom de hepatocitoliza, care se accentueaza în perioada urmatoare. În tot acest timp, continua tratamentul cu Hidroxiuree, (asociata uneori cu Cytosar datorita trombocitozei în crestere), practic fara remisiune clinica si hematologica de lunga durata. În acest context, în iulie 2005 se instituie terapia cu Interferon - Roferon 3 milioane unitati /zi, de 3 ori pe saptamâna.

În octombrie 2005 se depisteaza anticorpii anti virus hepatitic C pozitivi.

În noiembrie 2005, bolnava revine, acuzând astenie marcata, febra persistenta, iar investigatiile biologice si imagistice arata leucocitoza, sindrom de hepatocitoliza si hepatosplenomegalie importanta.

În intervalul ianuarie 2006 - septembrie 2006, urmeaza mai multe internari în cadrul clinicii noastre, pe parcursul carora se creste doza de Interferon, initial la 3 milioane unitati, 5 zile pe saptamâna, iar apoi, în absenta raspunsului clinic si hematologic, la 3 milioane unitati zilnic si se asociaza cu Cytosar 100 mg/zi, în ciclu de 7 zile. De asemenea, e necesara asocierea terapiei de substitutie cu masa eritrocitara.

Pe fondul rezistentei la terapia cu Roferon, inclusiv dupa marirea dozei la 5 milioane unitati zilnic (împreuna cu Cytosar), se efectueaza, în octombrie 2006, referatul pentru aprobarea instituirii terapiei cu Glivec. Raspunsul este pozitiv, astfel ca în noiembrie 2006, bolnavei i se administreaza Glivec 400mg/zi, greu tolerat în acel moment. Se întrerupe temporar medicatia, urmând a fi reluata în doze mai mici, crescute progresiv.

În perioada 22 - 27 ianuarie 2007, pacienta este internata în Clinica de Gastroenterologie Oradea pentru evaluarea functiei hepatice. Examenul CT abdominal evidentiaza trei leziuni chistice în segmentele IV, V, VI hepatice, o splina giganta, ce se întinde pâna în fosa iliaca stânga, ectazia axului splenoportal si multiple traiecte de circulatie colaterala de-a lungul micii curburi gastrice, respectiv pararenal stâng.   Endoscopia digestiva superioara nu arata modificari patologice. Se decide efectuarea biopsiei hepatice, dar examenul histopatologic pune în evidenta un aspect de hepatita cronica cu activitate usoara, cu fibroza minima (stadiul 0/1), care nu întruneste criteriile pentru demararea terapiei specifice.

Sub tratament cu Glivec, urmeaza o evolutie ascendenta (stare generala vizibil ameliorata, leucocite 4200/microL, hemoglobinemie 12,7g/dl, trombocite 553000/microL, teste hepatice în limite fiziologice în februarie 2007), cu remisiune clinica si hematologica, iar examenul citogenetic efectuat la 6 luni de la initierea terapiei a aratat remisiune citogenetica.

Concluzii

Glivec este un inhibitor specific de tirozin-kinaza care, administrat în faza cronica, da în proportie de 95% raspuns hematologic complet si în 40% din cazuri raspuns citogenetic complet. Cazul prezentat poate fi considerat un succes terapeutic, reusindu-se nu doar o remisiune clinica si hematologica, dar mai ales remisiunea citogenetica.

Bibliografie

1. Guilhot. F - Chronic myeloid leukemia

2. Pronostic et traitements de la leucemie myeloide chronique. Mise au point 1997

3. Larson RS, Wolff SN - Chronic myeloid leukemia, Wintrobe's Clinical Hematology, Tenth Edition