UNIVERSITATEA DIN ORADEA
FACULTATEA DE MEDICINĂ sI FARMACIE
LUCRARE DE LICENŢĂ
PARTICULARITĂŢI EPIDEMIOLOGICE sI CLINICE ALE HEPATITEI ACUTE VIRALE B
La sfârsitul perioadei mele de pregatire universitara cu ocazia sustinerii lucrarii de licenta, aduc cele mai calde multumiri Conducerii Facultatii de Medicina si Farmacie din cadrul Univeritatii din Oradea pentru efortul depus în asigurarea tuturor conditiilor de studiu si pregatire pentru toti studentii medicinisti, fara deosebire de nationalitate.
Eu, în calitate de student strain, voi pastra frumoase amintiri despre orasul Oradea si România, tara în care am învatat în cei 6 ani de faculatate.
Nu as fi putut sa-mi definitivez pregatirea mea profesionala, daca nu as fi simtit alaturi familia mea, care m-a sustinut material si moral si careia îi sunt vesnic recunoscator.
Multumesc Doamnei Conf. Univ. Dr. Sonia Draghici pentru sprijinul acordat în documentarea facuta privind studiul hepatitelor acute, coordonarea si definitivarea lucrarii mele de licenta si pentru toata perioada în care m-a facut sa înteleg si sa apreciez studiul bolilor infectioase.
Lista de abrevieri
Cuprinsul
Abrevieri
Cuprinsul
3.1. TABLOU CLINIC. FORME CLINICE
6.1. INTRODUCERE - IMPORTANŢA PROBLEMEI
capitolul 1
1.1. Definitie
Hepatitele acute virale (HAV) sunt boli infectioase foarte contagioase, produse de virusurile hepatitice, care afecteaza în principal ficatul, în contextul unei îmbolnaviri generale a organismului.
Manifestarile clinice variaza de la infectii asimptomatice si inaparente pâna la infectii acute fulminante si fatale, comune tuturor tipurilor de HAV , pe de o parte, si de la infectii subclinice persistente pâna la boli hepatice progresive cronice, cu ciroza si chiar carcinom hepatocelular, omune tipurilor de HAV transmise prin sânge (exemplu: HBV).
Hepatita acuta virala B (HBV) este o boala infectioasa determinata de virusul hepatitic B , care este un AND virus, din familia Hepadnaviridae.
1.2. istoric
Hepatita virala B a fost denumita initial hepatita serica prin ser omolog, primele cazuri ale unor epidemii de "icter prin inoculare" fiind semnalate în 1885 la Bremen (Germania), ca urmare a unei vaccinari antivariolice cu limfa vaccinala umana.
Prima descriere a unui icter a fost facuta însa în anul 751 de catre arhiepiscopul de Meinz. Au mai fost mentionate epidemiile de icter în secolul al XVIII-lea si începutul secolului al XIX-lea.
La începutul si mijlocul secolului XX hepatita serica a fost regasita din nou, favorizata de folosirea acelor si seringilor infectate (de exemplu: în clinicile diabetice si de boli sexuale).
Hepatita serica nu a fost bine diferentiata de hepatita infectioasa ("epidemica") (hepatita A) pâna în anii 1940-1950, când, prin experimente efectuate pe voluntary, s-au demonstrate diferentierile, mai ales antigenice, care exista între cele 2 tipuri. 434q1617e
Identificarea stiintifica exacta a hepatitei
B s-a facut în 1943, ca urmare a unei mari epidemii de icter aparuta în
armata engleza si
Mac Callum a propus în 1947 denumirile de virus A pentru agentul hepatitei epidemice si virus B pentru agentul hepatitei serice - denumiri acceptate pe plan mondial.
Cea mai importanta experienta prin care s-a înteles mai bine etiologia hepatitei serice si epidemiologia ei, a fost facuta în 1965 de catre Blumberg si colaboratorii sai, care întâmplator au descoperit un antigen în serul omenesc, în timp ce studiau polimorfismul proteic al serului. Prima data antigenul a fost descoperit la un laborator aborigen australian si de aceea l-au denumit antigenul "Australia".
Dupa câtiva ani de cercetari au asociat acest antigen cu hepatita acuta B, iar descoperirea ca este un antigen viral a condus la concluzia ca HBV este raspândita global si rata infectiei în Asia, Africa si Oceania este foarte mare. A devenit clar faptul ca particulele AgHBS din ser nu sunt virioni - virionii sau particulele Dane fiind recunoscute ca având o structura mult mai complexa decât particulele initiale AgHBS .
Istoria naturala a hepatitei virale B a început sa fie cunoscuta mai bine numai dupa 1970, dupa descoperirea si a celorlalti markeri specifici.. Între 1971-1974 s-a reusit experimental transmiterea HBV la cimpanzei.În 1975 s-a descoperit efectul preventiv al gamma-globulinelor specifice anti-HBS asupra hepatitei virale B.
În 1982 a aparut primul vaccin anti-HBV preparat din forme pure de AgHBS, obtinut din plasma purtatorilor sanatosi de AgHBS . În anul 1987 vaccinul anti-HBV cu AgHBS plasmatic a fost înlocuit cu vaccinurile recombinate, obtinute prin inginerie genetica.
1.3. epidemiologie
Hepatita virala B este prototipul modului de transmitere parenterala a HAV.
1.3.1.Sursa de infectie
Rezervorul de virus este reprezentat de om, si anume bolvavii din toate categoriile de evolutie a infectiei:
n purtatorii aparent sanatosi de AgHBS ;
n bolnavii de hepatita virala acuta B, clinic manifestata sau infraclinica;
n bolnavii cu forme cronice de hepatita B (purtatori de AgHBS în proportii variabile);
n bolvavii cu ciroza posthepatitica B sau cu adenocarcinom hepatic;
n discutabil - bolnavii cu forme extrahepatice, cu manifestari de tip complexe imune.
Principalul rezervor de hepatita B este constituit de cei peste 200 de milioane de purtatori de AgHBS din lume. AgHBS seric este rar la populatiile normale din Statele Unite si Europa de Vest (0,1-0,5%); totusi prevalenta din Orientul Îndepartat si unele tari tropicale este de pâna la 5-20% ca si la indivizii cu sindrom Down, lepra lepromatoasa, leucemie, boala Hodgkin, poliarterita nodoasa, pacientii cu boala renala cronica hemodializati si la dependentii de droguri intravenoase.
Contagiozitatea
Nu toti purtatorii de AgHBs sunt la fel de contagiosi. Infectiozitatea este maxima la persoanele care prezinta în sânge particule Dane, AgHBe si ADNpolimeraza (bolnavii cu hepatita cronica agresiva sau cu cei cu hepatita cronica tratati cu imunopresive).
Contagiozitatea acestora dureaza indefinit, virusul putând fi transmis prin sânge si anumite derivate de sânge (cu exceptia albuminei umane si a gama globulinelor i.m.). De asemenea, AgHBs a fost identificat în aproape toate fluidele corporale ale persoanelor infectate - lichid seminal, saliva, lacrimi, lapte, lichid cefalorahidian, ascita, lichid sinovial, suc gastric, lichid pleural si urina. Unele dintre aceste fluide corporale - cele mai importante fiind lichidul seminal si saliva - s-au dovedit a fi infectante, chiar daca mai putin decat serul, atunci cand au fost administrate la animalele experimentale.
HBV se transmite si prin: instrumentar intepator-taietor, medical si nemedical, contaminat cu sânge si incorect sterilizat; transplant de organe; pe cale digestiva (cazuri de convietuire prelungita în conditii de promiscuitate si în crese de copii); transmitere sexuala si perinatala.
Infectivitatea este corelata cu doza infectanta - viremia putând varia la un purtator cronic de la 10 virioni - milioane de virioni/ml de plasma (exceptie cei ce prezinta în ser si AgHBs, ADN-polimeraza circulanta, ADN- VHB).
1.3.2.Caile si modul de transmitere
Transmiterea parenterala - este calea de transmitere orizontala cea mai importanta a hepatitei B, cuprinzand variate modalitati, dar care toate sunt in legatura cu infectarea sau inocularea incidentala de sânge (sau derivate), chiar în cantitati infinit de mici.
Astfel: folosirea seringilor sau instrumentarului medical insuficient sau incorect sterilizat (cunoscut fiind ca virusul este foarte rezistent la dezinfectantele uzuale si alcool, fiind distrus numai prin fierbere peste 60 de minute, autoclavare, tratare cu formol, clorhexidina sau glutaraldehida); vaccinarea in colectivitati (cand intr-o seringa se introduc mai multe doze de administrat la mai multi pacienti si se schimba doar acul); tatuajul, acupunctura, piercing-ul, refolosirea in stomatologie a acelor spirale insuficient sterilizate, vaccinarea cu dermojet (tara sterilizarea capului de contact), folosirea in comun a lamelor de ras, brice de ras, truse de manichiura, diverse punctii sau interventii chirurgicale.
Transmiterea prin sânge sau derivate de sânge - alta modalitate de transmitere parenterala a HBV - prin transfuzii de sânge sau derivate de sânge: masa eritrocitara, leucocitara, trombocitara, plasma,,crioconcentrate, trombina, factor antihemofilic etc.
Hemofilicii si hemodializatii - reprezinta grupe de risc posttransfuzionale. Transmiterea sexuala - este o alta modalitate de transmitere orizontala a HBV, posibila datorita prezentei virusului in lichidul seminal, secretii vaginale si saliva.
Grupuri cu rata mare de infectie HBV includ sotiile indivizilor cu infectie acuta si indivizii ce traiesc in promiscuitate din punct de vedere sexual (in special barbatii homosexuali, indivizii cu parteneri sexuali multipli). Posibilitatea de contactare a unei infectii HBV creste in prezenta infectiei HIV sau a altor infectii venerice.
Transmiterea intrafamiliala non-sexuala sau în colectivitatile de copii - s-a evidentiat prin existenta in anumite familii a mai multor cazuri de hepatita B: 3-5 cazuri de infectie cu HBV in aceeasi familie (purtatori asimptomatici, hepatite cronice, ciroze) - de exemplu: familiile de tigani infectati cu HBV, cu deprinderi igienice precare sau familii cu copii mici sau copii institutionalizati (infectia se transmite prin intermediul excoriatiilor tegumentare contaminate cu secretii ce contin VHB).
Transmiterea verticala - de la mama la fat - are loc in special la copiii nascuti din mame purtatoare de AgHBs sau mame cu hepatita acuta B, in timpul trimestrului trei de sarcina sau la Inceputul perioadei postpartum si in timpul travaliului, in momentul trecerii prin barierele obstetricale, prin sângele matem infectat, secretii, colostru sau lapte matem.
Transmiterea perinatala nu este frecventa în America de Nord si Europa de Vest, dar are loc cu o frecventa crescuta în Orientul Indepartat si tarile in curs de dezvoltare (aici fiind si cea mai importanta cale de perpetuare a infectiei cu HBV).
Desi modalitatea precisa de transmitere perinatala nu este cunoscuta si cu toate ca aproximativ 10 % din infectii pot fi dobandite în utero, dovezile epidemiologice sugereaza ca majoritatea infectiilor sunt transmise aproximativ în momentul nasterii si nu sunt în relatie cu hranirea la san.
Probabilitatea transmiterii perinatale a HBV se coreleaza cu prezenta AgHBe: 9o% dintre mamele AgHBe - pozitive si numai 10-15 % dintre cele cu Ac-antiHBe detectati transmit infectia HBV copiilor lor.
Majoritatea cazurilor de infectie acuta la nou-nascuti sunt asimptomatice clinic, iar copiii vor deveni foarte probabil purtatori de AgHBs.
La mamele purtatoare HBV se recomanda operatie cezariana, iar la nou-nascuti se administreaza vaccin si Ig specifice HBV .
Transmiterea prin artropode hematofage - constituie o eventualitate posibila, pentru care pledeaza detectarea de AgHBs în diferite probe de tantari, colectati din tari din Africa (Kenya, Uganda), America Centrala, sau la tantari hraniti cu sânge de la bolnavi de hepatita B.
Transmiterea prin transplant de organe - caz în care fie grefonul infecteaza organismul primitor, fie invers, în transplantul hepatic - organismul purtator extrahepatic de virus va infecta noul ficat transplantat.
Transmiterea pe cale digestiva - prin ingestia orala - s-a dovedit a fi o cale potentiala de expunere, dar una cu o eficacitate destul de redusa, existand dovezi numeroase care sugereaza ca fecalele nu sunt infectante.
1.3.3.Receptivitatea
Pentru HBV este generala, dar exista grupe de risc care includ: hemodializatii, hemofilicii, homosexualii, toxicomanii intravenos, personalul medical si paramedical- lucratorii din domeniul asistentei sanitare expusi la contactul cu sânge, personalul si cei care lucreaza în institutiile destinate retardatilor mintal, prizonierilor - nou-nascutii mamelor infectate HBV, copiii din zonele endemice, copiii institutionalizati si membrii de familie ai pacientilor infectati cronic.
1.3.4.Curba morbiditatii
Este aproape liniara, cu un aspect uniform, cu un debit lunar aproape constant (rate similare de imbolnavire pe tot parcursul anului). Prevalenta în lume a infectiei cu VHB este diferita, existand cel putîn trei zone distincte:
Zone cu endemie mica - cuprind America de Nord si Europa de Vest hepatita B fiind în primul rand o boala a adolescentei si a perioadei de adult tanar, perioada în care sunt frecvente contactele sexuale precum si expunerile percutante recreationale si ocupationale.
Zonele cu endemie medie - Europa Centrala si de Est, Orientul Mijlociu, America de Sud - infectia se realizeaza la adolescenta si varsta adulta, pe cai orizontale, dar este importanta si infectia la copii, inclusiv pe cale verticala.
Zone cu endemie crescuta - Orientul Indepartat si Africa - unde hepatita B este o boala a nou-nascutilor si copiilor mici, perpetuata printr-un ciclu de raspandire de la mama la nou-nascut.
CAPITOLUL 2.
2.1. ETIOLOGIE
Virusul hepatitei B (HBV) este un virus ADN care face parte din familia Hepadnaviridae (virusuri ADN hepatotrope), din care mai fac parte si alte virusuri cu caractere similare (morfologie si hepatotropism) - virusuri animale care infecteaza anumite specii de pui de cocosi de munte, veverite, rate de Pekin etc.
VHB este clasificat ca hepadnavirus tip l si prezinta o structura genomica remarcabil de compacta; în ciuda faptului ca este o particula de dimensiuni mici, circulara, cu 3200 de perechi de baze, ADN-ul HBV codeaza patru seturi de produse virale si are o structura complexa, multiparticulata.
Fig. nr. 1 Schema reprezentând structura HBV
Prin microscopie electronica pot fi puse în evidenta trei forme particulare de VHB:
n Forme sferice mici - particule de 22 nm.de 5o-25 nm
n Forme filamentoase, tubulare lungi .
n Particule sferice mari, de 42 nm, dublu încapsulate, ce reprezinta virionul intact de HBV("particula DANE").Acestea nu se pot deosebi din punct de vedere antigenic de suprafata exterioara sau de proteina anvelopei HBV si se crede ca reprezinta proteine virale de invelis în exces.
Particula Dane (virionul intreg) se gaseste ca atare extracelular si este format din:
Figura 2. Sectiune schematica prin HBV
ADN-ul circular,: gena S, C partial dublu catenar - dispus în doua lanturi inegale: lantul lung L - constituit din 32oo nucleotide dispuse în patru gene distincte, P si X - care poseda intreaga capacitate de codare genetica; lantul scurt S - care are o lungime variabiHi (17oo-28oo nucleotide) si pare a se continua cu ADN-polimeraza.
În celule penetreaza doar nucleopsida, procesul fiind conditionat de aderarea virusului la membrana celulei prin intermediul unor situsuri ce exista la nivelul proteinelor pre-S1 (situsuri nespecifice) si proteinelor pre-S2 (cu situsuri specifice pentru hepatocite). Anvelopa ramane extracelular si se evidentiaza în circulatia libera
În sânge, limfa, saliva, lapte matern, lichid spermatic, secretia vaginala, lacrimi (ca AgHBs).
AgHBs (proteina anvelopei) este exprimat la suprafata exterioara a virionului si pe structurile tubulare si sferice mai mici si este denumit antigen de suprafata al hepatitei B, fiind primul marker viral detectabil în ser.AgHBs este produsul genei S din VHB.În sânge concentratia de AgHBs si de particule virale poate atinge 10 trilioane de particule per mililitru.
AgHBs este alcatuit în principal din doua polipeptide majore, cu greutatea moleculara de 24.ooo si din corespondentul ei glicozilat cu greutatea moleculara de 28.ooo. Au fost identificati si un numar de diferiti subdeterminanfi AgHBs - si anume un antigen comun cu reactivitate de grup a - prezent la toate izolatele de AgHBs si în plus, AgHBs poate contine unul dintre antigenele specifice de subtip - d sau y, w sau r - precum si altele recent caracterizate.
Variantele combinative ale acestora nu au nici o repercusiune asupra infectivitatii, virulentei, persistentei sau imunogenitatii infectiei cu HBV, evolutia clinica si prognosticul bolii fiind independente de subtip.
În tara noastra subtipul circulant dominant este ayw2, în timp ce în SUA si Europa Occidentala este ayw l.
Gena S - portiunea ascendenta cuprinde genele pre-S (pre-Sl si pre-S2) care codeaza produsele genelor pre-S, inclusiv receptorii de pe suprafata VHB de la nivelul albuminei umane serice polimerizate si pentru receptorii hepatocitari. În functie de locul unde este initiata traducerea, se sintetizeaza trei produse potentiale ale genei AgHBs. Proteina produsa de gena S este AgHBs - proteina majora; produsul regiunilor S plus regiunea pre-S2 este proteina medie, iar produsul zonelor pre-Sl plus pre-S2 plus S este proteina mare.
Virionii completi de 42 nm, comparativ cu particulele mici sferice si tubulare, sunt imbogatiti cu proteine mari.
Gena C - codeaza proteinele nucleocapsidei.
Antigenul exprimat pe suprafata miezului nucleocapsidic este denumit antigenul de miez (core) al hepatitei B - AgHBc, iar anticorpul corespunzator este antiHBc.
Un al treilea antigen VHB este antigenul e al hepatitei B - AgHBe - care este o proteina nucleocapsidica solubila, nonparticulata, distincta imunologic de AgHBc intact, dar produsa de catre aceeasi gena C.
Gena C are doi codoni de initiere si anume: o regiune pre-C (precore) si o regiune C (core). Traducerea este initiata la regiunea precore, proteina produsa este AgHBe, care are o peptida semnal, care o ataseaza de reticulul endoplasmic neted si conduce la secretia sa în circulatie. AgHBe este un marker serologic de infectie HBV detectabil cu usurinta si aparitia sa în ser coincide cu o replicare masiva virala si reflecta prezenta de virioni intacti, ADN-polimeraza si ADN-HBV în circulatie.
Serul AgHBs-pozitiv care este si AgHBe-pozitiv prezinta o infectivitate mult mai crescuta decat serul AgHBe-negativ sau serul anti-HBe-pozitiv.
Daca traducerea este initiata în regiunea core, proteina produsa este AgHBc, care nu se secreta (nu are nici o peptida semnal), dar se asambleaza în particule nucleocapsidice care se vor atasa de ARN, pe care ll incorporeaza si în fmal vor contine ADN-HBV. Tot în miezul nucleocapsidic este compactata si ADN-polimeraza, care intervine în replicarea si repararea ADN-HBV (în vitro poate repara "intervalele lipsa" monocatenare ale ADN-HBV, rerncandu-l dublu catenar).
AgHBc ramane în hepatocite, de unde este exportat numai dupa încapsidarea cu un invelis de AgHBs, în ser necirculand particule core neimpachetate. Prin urmare AgHBc nu este detectabil (cu metode de rutina) în serul pacientilor infectati, deoarece este sechestrat în invelisul AgHBs; se pot detecta insa cu usurinta anticorpii anti-HBc (chiar din primele l-2 saptamani dupa aparitia AgHBs).
Detectarea anticorpilor anti-HBc din clasa IgM denota o hepatita acuta B actuala sau recenta (IgM predomina în primele 6 luni), iar detectarea de IgG anti-HBc se evidentiaza la pacientii vindecati, cu hepatita B în trecutul indepartat sau la pacienti cu infectie cronica HBV (IgG predominand dupa 6 luni).Anticorpii anti-HBc, la fel ca si cei anti-HBs, persista nedefinit in cursul vietii..
Gena P - codeaza ADN-polimeraza, care are activitati atat de ADN-polimeraza ADN-dependenta, cat si de revers-transcriptaza ARN-dependenta.
Gena X - cedeaza o proteina mica care poate transactiva transcriptia genelor virale si a genelor celulare - AgHBx.
Activitatea de transactivare poate creste replicarea HBV (la pacientii cu hepatita cronica activa severa si carcinom hepatocelular s-au detectat AgHBx - Ac-antiHBx) si de asemenea creste si replicarea altor virusuri, de exemplu: HIV.
Procesele transactivate datorita genei X includ gena y-ITF uman si genele complexului major de histocompatibilitate tip l, aceste efecte ducand la cresterea susceptibilitatii hepatocitelor infectate cu HBV la actiunea limfocitelor T - citolitice.
Replicarea HBV are loc predominant la nivelul ficatului, dar este prezenta si în splina, maduva osoasa, rinichi, ganglioni limfatici etc.
Pe parcursul replicarii virale pot apare virusuri mutante care pot sa inlocuiasca virusul initial sau se pot transmite la alte persoane. De exemplu s-au descris variante ale care nu contin proteine nucleocapsidice, proteine de invelis sau ambele.
Mutatiile HBV cele mai importante sunt:
n Mutatii la nivelul genei pre-C - care due la aparitia de HBV mutant cu AgHBe absent. Pacientii au un profil clinico-serologic neobisnuit si anume prezinta hepatita cronica B severa cu ADN-HBV detectabil, insa cu Ac anti-HBe în loc de Ag-HBe.
Aceste virusuri mutante, care nu pot secreta AgHBe determina forme de hepatita severa, care progreseaza rapid catre ciroza si care nu raspund cu usurinta tratamentului antiviral, putând induce în caz de transplant hepatic, rejetul de ficat.
n Mutatii la nivelul genei C - care due la aparitia de mutante lipsite de AgHBc , care vor induce forme de boala mai severa (nu se formeaza nici Ac anti-HBc).
n Mutatii la nivelul genelor pre-S1 pre-S2 si S- cu aparitia mutantelor HBV lipsite de AgHBs (mutante "de scapare"). Aceste forme nu induc anticorpi protectori anti-HBs si nu vor duce la vindecare.
2.2. PATOGENIE
HBV nu prezinta, în conditii obisnuite, un efect direct citopatic pe hepatocite (ca de altfel nici unul dintre virusurile hepatitice).
Manifestarile clinice si prognosticul lezarii hepatice acute sunt determinate de raspunsul imunologic al gazdei. Astfel interactiunea HBV - organismul uman (gazda) are în final ca rezultat fie eliminarea HBV cu vindecarea gazdei, fie persistenta virusului si afectarea grava a ficatului.
Din punct de vedere patogenetic infectia cu VHB se caracterizeaza prin mai multe etape:
n l. dupa contactul infectant virusul are o prima statie de multiplicare extrahepatica - în cazul HBV necunoscandu-se cu exactitate locul multiplicarii initiale; în cazul asocierii cu virusul HDV multiplicarea este de la inceput intrahepatica.
n 2. viremia - care se desfasoara în perioada de incubatie (în plina stare de sanatate aparenta).
n 3. consecintele majore ale viremiei sunt:
insamantarea hepatica - cu multiplicarea ulterioara a virusului în hepatocite;
declansarea reactiei de aparare a sistemului imun celular - macrofage,limfocite T si B - si umoral - cu formare de anticorpi specifici impotriva Ag virale circulante si intracelulare.
Multiplicarea în hepatocite a HBV nu conduce direct la leziuni distructive celulare, cu exceptia suprainfectiei cu HDV care poate avea citopatogenitate directa, în anumite conditii.
Hepatocitele multiplicatoare vor expune submembranar o parte dintre antigenele virale specifice, impreuna cu propriile antigene de histocompatibilitate de tip l. Acestea devin "tinta" reactiilor de aparare celulara si umorala si vor suferi o agresiune indirecta, secundara din partea acestora ( citotoxica prin celulele NK, limfocitele T citotoxice mediate prin complexe imune si limfocitele T8 supresoare) si inflamatoare (determinata de participarea macrofagelor si a celulelor limfoplasmocitare care infiltreaza spatiile perilobulare si periportale în cazurile de infectie persistenta - cronica).
Sindromul imunologic ce apare odata cu declansarea reactiei de aparare la infectie coincide cu debutul clinic al bolii, fiind incriminat în producerea suferintelor celulare.
În continuare evolutia poate fi:
n - autolimitanta - catre declin, vindecare si instalarea unei imunitati specifice durabile (reactiile de aparare reusesc sa opreasca multiplicarea virala, cu repararea leziunilor hepatocitelor);
n - severa - catre marea insuficienta hepatica letala;
n - infectie persistenta - cu diferite forme clinice, de la purtator asimptomatic pana la bolnav cronic de hepatita B sau hepatom primar;
n - afectare extrahepatica - datorata complexelor imune circulante care se depun în diverse localizari extrahepatice (endoteliale, glomerulare, pericapsulare etc.) si duc la aparitia de manifestari clinice de sine statatoare: crioglobulinemii, periarterita nodoasa, glomerulonefrita membrano-proliferativa, porfiria cutanata tardiva, tiroidita autoimuna, trombopenii autoimune, lichen plan etc.
Existenta de purtatori asimptomatici de HBV cu histologie si functie hepatica normale sugereaza ca virusul nu are efect citopatic în mod direct.
În sprijinul rolului raspunsului imunocelular în patogeneza leziunilor hepatice asociate cu hepatita B se citeaza faptul ca celulele limfoide sunt juxtapuse cu hepatocitele necrotice în ficatul pacientilor cu leziuni hepatice, precum si faptul ca pacientii cu defecte ale raspunsului imunocelular raman mult mai probabil infectati cronic în loc de a elimina virusul.
Faptul ca infectiile concomitente HBV si HDV sunt asociate cu leziuni hepatice mai severe decat infectia HBV luata separat si faptul ca celulele transfectate în vitro cu gena pentru antigenul delta (HDV) exprima antigenul (HDV) si apoi devin necrotice în absenta oricaror influente imunologice, sugereaza un efect viral asupra patogenicitatii.
De asemenea, mutantii genetici precoce ai HBV au fost asociati cu prognosticuri mai severe ale infectiei HBV (hepatite cronice severe si fulminante) sugerand ca în anumite conditii patogenicitatea relativa este o proprietate a virusului si nu a gazdei.
În concluzie, mecanismul lezarii hepatice în infectia HBV ramane înca insuficient elucidat, aflandu-se înca în studiu importanta relativa a factorilor virali si a celor care tin de gazda în patogeneza si prognosticul HBV.
Evolutia este determinata de:
n . Tipul de virus hepatitic;
n Capacitatea individuala de reactie imuna;
n Factorii de teren;
n Interferarea cu alti factori (coinfectii, suprainfectii).
l. Tipul de virus hepatitic.
În infectia cu HBV evolutia autolimitanta este prezenta la aproximativ 75% din cazuri.
Primul marker viral care apare în circulatie este AgHBs -la 2-3 saptamani de la infectie. Este urmat la scurt timp de AgHBe - care sugereaza o faza de multiplicare viraHi extrahepatica - iar la 3-5 saptamani dupa aceea apar primii anticorpi IgM antiHBc, odata cu debutul clinic al bolii.
Elementul determinant al stoparii replicarii virale nu este bine cunoscut, stiindu-se ca scaderea AgHBs si AgHBe, dar mai ales aparitia anticorpilor protectori anti-HBs survin mai tarziu (în convalescenta).
În 25% din cazuri evolutia nu este autolimitanta - nu se inregistreaza debarasarea de AgHBs odata cu declinul bolii. 10 % se vor debarasa de AgHBs în urmatoarele luni, iar restul pastreaza o infectie persistenta.
2. Capacitatea individuala de reactie imuna
n Persoanele care sufera de boli debilizante cronice, diabet zaharat, arsuri severe - nu fac forme severe de boala (sindrom de citoliza moderat, evolutie buna) explicabil prin deficitul de interferon la acesti bolnavi, care este responsabil de amorsarea reactiei citotoxice a sistemului imun.
n Copiii si tinerii cu reactie imuna hiperergica dezvolta forme fulminante, cu insuficienta hepatica si evolutie rapid letala.
n Copiii cu infectie perinatala transmisa vertical dezvolta infectii latente ce evolueaza spre forme cronice.
n Persoanele tratate cu imunosupresoare dezvoltia forme de boala cu sindrom moderat de citoliza, dar cu risc mare de hepatita persistenta sau hepatita cronica evolutiva.
3. Factorii de teren (neimunologici)
Permit persistenta si evolutia cronica a infectiei catre ciroza si hepatom, de exemplu: malnutritia, bolile consumptive, alcoolismul etc.
4. Interferente diverse
De exemplu dublele infectii virale (cu HIV, cu HDV, cu virusul citomegalic) care dezvolta forme fulminante cu evolutie rapida letala; hepatitele medicamentoase cu Rifampicina + HIN, cu Halotan etc.
Fiziopatologie
Suferinta celulara se exprima pe mai multe planuri:
I. Sindromul de hepatocitoliza:
În principal suferinta celulara este metabolica si nespecifica (similara altor tipuri de agresiune - virala, inflamatoare, autoimuna, toxica - si afecteaza sistemul energetic al celulei).
Initial are loc epuizarea glicogenului celular iar apoi este stopata arderea glucozei pana la stadiile finale de CO2 si H2O (sursa principala de energie, acumulata sub forma de legaturi macroergice de ATP). Ca urmare, refacerea rezervelor de glicogen nu mai are loc si se vor opri procesele metabolice mari consumatoare de energie (glicuronoconjugarea si intretinerea permeabilitatii selective a membranei). Datorita permeabilizarii membranei are loc intumescenta celulei - prin patrunderea intracelular a Na si apei - si se vor pierde extracelular K, fosfati acizi si alti constituienti.
Cand suferinta metabolica va inceta, celula hepatica se poate recupera rapid si integral.
Sindromul de hepatocitoliza se caracterizeaza tocmai prin aparltia în circulatie a constituentilor celulari si anume:
- enzime celulare cu specificitate strict hepatica: alanin-aminotransferaza(ALAT), fosfofructoaldolaza, omitin-carbamil-transferaza (OCT)
enzime celulare nespecifice: aspartat-aminotransferaza (ASAT), LDH, izocitric-DH;
altele: vitamina Bl2, Fe etc.
Dintre transaminaze - cea mai importanta semnificatie diagnostica o are ALAT (alanin-aminotransferaza, denumitii si transaminaza glutamic-piruvica (GPT», deoarece prezinta mare specificitate hepatica si poate fi detectata în laboratoarele clinice uzuale.
Importanta prezinta si coeficientul de Rittis (raportul ASAT/ALAT = l ). Sdiderea sub V.N. arata o lezare a hepatocitelor.
Titrul transaminazelor în sânge nu este dictat de gradul de severitate al leziunii celulare, ci de numarul hepatocitelor suferinde concomitent. În hepatitele acute acest titru dobandeste valoare diagnostica (deoarece peste 5o % din masa celulara este lezata), ALAT prezentand valori foarte crescute.
Sindromul de insuficienta hepatica - severitatea leziunilor hepatocitelor se evidentiaza prin masurarea deficitului functional (deficit care duce la aparitia mai muItor sindroame).
În toate formele clinic manifeste de hepatita, prima functie care cedeaza este functia de recuperare a urobilinogenului din sângele portal. Va avea loc trecerea lui în circulatia generala si aparitia în urina - confirmata prin testul cu reactiv Erlich.
Pe parcursul evolutiei, a doua functie decompensata este functia biligenetica; în cadrul hepatitei, hepatocitul suferind este incapabil de conjugarea bilirubinei indirecte si devine permeabil pentru bilirubina conjugata (de alte celule), în final avand loc aparitia bilirubinei conjugate si cresterea ei în sânge, cu aparitia ei si în urina (urina dobandind o culoare inchisa).
Are loc si. decolorarea scaunelor, datorita anularii presiunii intrinseci de scurgere a bilei spre intestin (cu lipsa stercobilinogenului) si creste concomitent si titrul bilirubinei indirecte (deoarece depaseste capacitatea de conjugare a hepatocitelor sanatoase).
II. Sindromul de colestaza:
Consta din:
n Modificarile metabolismului bilirubinei
- cresterea bilirubinei conjugate în sânge si urina, cu urini inchise la culoare si scaune decolorate;
aparitia UBG-ului urinar cu colorarea urinii în portocaliu-roscat;
cresterea bilirubinei indirecte.
n Modificarile metabolismului enzimelor de excretie, localizate în membrana hepatocitara:
- cresterea fosfatazei alcaline(ALP);
- cresterea gamma-glutamil-transpeptidazei (GGT);
- cresterea 5-nucleozidazei;
ceresterea leucin-amino-peptidazei; . ceresterea lipoproteinei X etc.
III. Sindromul hepatopriv
Se caracterizeaza prin:
n Alterarea functiei de sinteza proteica - care se decompenseaza prima, caracterizandu-se prin scaderea proteinelor sintetizate de ficat pentru uzul intregului organism: albuminele, fibrinogenul, colinesteraza, protrombina, proaccelerina, proconvertina si factorul Stuart, globina si alfaglobulina, ceruloplasmina etc.
n Alterarea metabolismului lipidelor - este scazuta functia de esterificare a colesterolului, cu scaderea eolesterolului esterificat, insa per total exista hipercolesterolemie si hipertrigliceridemie.
n Alterarea metabolismului glucidelor hipoglicemia evidentiindu-se si la testul de hiperglicemiei provocate (ambele fiind scazute).
n Alterarea funetiei ureogenetice - se manifesta clinic doar în formele de mare insuficienta hepatica - cu cresterea amoniemiei datorita incapacitatii de detoxifiere a sângelui portal si prin deficitul ciclului ureogenic (Krebs).
CAPITOLUL 3
3.1. TABLOU CLINIC
Hepatita acuta cu HBV se prezinta ca o infectie cu manifestari clinice extrem de polimorfe, cu numeroase variante evolutive si cu un potential important de cronicizare, rata de vindecare completa fiind de 85-95% din cazuri, restul constituind variate infectii cronice cu HBV si forme letale.
3.1.1. Perioada de incubatie
Este cuprinsa intre 30 - 80 zile, în medie fiind de 40 - 90 zile. Durata perioadei de incubatie depinde se pare de marimea inoculului - inoculul bogat determina o incubatie mai scurta (de exemplu: inocularea posttransfuzionala).
3.1.2. Perioada prodromala (preicterica)
Debuteaza insidios si dureaza intre 7-14 zile, uneori chiar 21 zile.Se manifesta prin urmatoarele forme de debut:
- Debut reumatoid - cu aparitia unor artralgii persistente, nocturne mai frecvent, care cuprind articulatiile mici, dar si pe cele mai mari.
- Debut neurastenic - cu astenie fizica, eventual si discrete semne de suferinta cerebrala - iritabilitate, insomnie nocturna asociata cu somnolenta diurna, dificultate în ideatie si concentrarea atentiei, bradilalie si chiar tulburari mnezice, agitatie psiho-motorie, dezorientare, tremuraturi fine la nivelul extremitatilor etc. Foarte rar poate evolua catre o coma reala chiar de la debut.
Se asociaza cu modifican de culoare ale urinii si scaunelor si frecvent exista si un sindrom dispeptic minor cu inapetenta, greata, varsaturi postprandiale, disconfort gastric descris ca o senzatie de "prea-plin" sau ca o durere surda, fara iradiere.
- Debutul pseudo-gripal - cu febra moderata (rapid reversibila în 2-3 zile), cefalee, curbatura si disconfort global. Aceste simptome pot persista si dupa remisiunea febrei, pacientul neregasindu-si starea de sanatate anterioara.
Pot apare de asemenea modificari ale culorii urinei si scaunelor (care preced aparitia icterului cu 3-5 zile) si în proportii variabile si alte semne de boala: astenie, sindrom dispeptic etc.
- Alte tipuri de debut: debutul se mai poate asocia cu: dureri în hipocondrul drept, exanteme pruriginoase cu aspect urticarian si foarte rar debut purpuric cu manifestari hemoragipare ale mucoaselor (gingivoragii, epistaxis, meno-metroragii). În cazurile cu simptomatologie prodromala absenta sau atenuata, neobservata, primul semn clinic aparent este icterul (debut icteric).
Urina hipercroma si scaunele decolorate pot fi observate de catre pacient cu l-5 zile inaintea instalarii icterului.
3.1.3. Perioada de stare (icterica)
Se instaleaza odata cu aparitia icterului si se termina prin declinul bolii si intrarea în convalescenta).
Odata cu instalarea icterului clinic, de obicei simptomele prodromale diminueaza, dar la unii pacienti, este obisnuita o usoara pierdere ponderala (2,5-5 kg) si poate continua pe intreg parcursul perioadei icterice.
Perioada de stare dureaza în general peste 3 saptamani, tendinta descendenta a icterului si sindromului de hepatocitoliza fiind mai lenta, în ciuda faptului ca pacientul recastiga rapid o stare "de bine", cu revenirea apetitului, atenuarea asteniei si a celorlalte simptonie prodromale.
La examenul obiectiv se evidentiaza hepatomegalia moderata si sensibila, asociata eventual cu splenomegalie sau durere / disconfort în hipocondrul drept.
Mai rar, pacientii prezinta un tab Iou colestatic, sugerand obstructie biliara extrahepatica.
Foarte rar pot aparea cateva stelute vasculare, care dispar în timpul convalescentei.
În formele severe (cu insuficienta hepatica) simptomele prodromale persista sau se reinstaleaza în faza icterica.
3.1.4. Perioada de declin si convalescenta
Perioada de declin incepe odata cu decolorarea urinei (initial vizibila doar vesperal), urmata indeaproape de recolorarea scaunului.
Pe parcursul convalescentei se inregistreaza o stare de aparenta sanatate, cu remiterea intregii simptomatologii, dar de obicei raman evidente anomalii în testele biochimice de functie hepatica si o oarecare marire în volum a ficatului (pe cale de remisiune).
Convalescenta are o durata variabila, vindecarea anatomica survenind dupa mai mult de 3 luni. Insanatosirea completa din punct de vedere clinic si biochimic este de asteptat în 3-4 luni dupa instalarea icterului, la 75% din cazurile necomplicate de hepatita B.
La restul se poate constata o intarziere a recuperarii din punct de vedere biochimic, cu risc de persistenta a infectiei si recrudescenta, recadere sau cronicizare (se produce incorporarea ADN viral în genomul celular).
Persistenta unor leziuni celulare reziduale hepatice (cu potential evolutiv) asociata cu anumite "accidente" de tipul: suprapunerii unor stresuri, interventii chirurgicale, infectii intercurente, poate impiedica vindecarea sau chiar poate determina o recadere.
În prezenta infectiei HBV poate surveni si o infectie cu virusul hepatic D Infectia cu HDV are loc numai în prezenta infectiei HBV, fie acuta, fie cronica.
Cand infectiile acute HBV si HDV au loc simultan (coinfectie) caracteristicile chimice si biochimice nu se pot deosebi de cele ale infectiei HBV luata separat, dar ocazional sunt mai severe, cu potential letal. Posibilitatea de recuperare si vindecare este de tip autolimitant.
La pacientii cu infectiei cronica HBV suprainfecfia cu HDV apare ca o exacerbare clinica, decompensandu-se evolutia anterioara a pacientului, cu semne de insuficienta hepatica acuta. În acest caz virusul D se poate replica un timp nedefinit.
Infectia acuta HDV, frecvent devine cronica atunci cand este supraadaugata unei infectii cronice HBV preexistente.
De regula infectia cu HDV se remarca prin severitatea formelor evolutive, datorita efectului citopatogen direct al virusului D hepatitic.
3.2. FORME CLiNICE
- Forma anicterica - diagnosticul de hepatita acuta virala B este posibil numai în conditii epidemiologice particulare sau retroactiv, prin depistarea anticorpilor specifici HBV.
Forma acuta comuna - pe care am tratat-o în paginile anterioare.
- Formele prelungite - sunt frecvente în hepatita B si au o cauzalitate variata.
- Forma colestatica - prezinta tabloul clinic de icter obstructiv: icter intens si persistent, prurit suparator, scaune acolurice si urini intens colorate. Examenele de laborator evidentiaza o hiperbilirubinemie marcata, hipercolesterolemie, fosfataza alcalina mult crescuta si GGT crescut.
- Forme cu persistenfa sindromului citolitic - caracterizate prin persistenta tabloului clinic de hepatita acuta mai mult de 3-4 luni (cu un aspect histopatologic de hepatita acuta virala, fara aspecte de cronicizare).
- Forme cu recrudescente (recidivante) - evolueaza cu mai multe intensificari si regresiuni clinice si biochimice, avand cauze variate: nerespectarea regimului igieno-dietetic cu reluarea precoce a activitatii, eforturi fizice, infectii bacteriene intercurente, nerespectarea tratamentului cu oprirea lui, precum si alte cauze: imunopatologice sau suprainfectia cu virusul D.
Forme cu potential de cronicizare (si chiar oncogeneza hepatica) diagnosticate prin punctia-biopsie hepatica (diagnosticul de certitudine).
- Forme subacute - caracterizate prin necroze marcate si cresterea importanta a transaminazelor. Evolueaza progresiv spre agravare, cu aparitia de ascita si exitus în cca. 2 saptamani.
- Forma fulminanta - este forma cea mai grava de hepatita acuta, cu evolutie de obicei letala, caracterizata histologic printr-o necroza masiva hepatica, brusc instalata, iar clinic si biochimic prin tabloul de insuficienta hepatica supraacuta.
Survine rar, la aproximativ 5 - 10 % din cazurile de hepatita virala B si corespunde tabloului descris de Rockitanski cu numele de atrofie galbena acuta, care morfopatologic se caracterizeaza prin predominanta leziunilor degenerative, cu disparitia în masa a hepatocitelor, stroma ramanand goala.
Majoritatea cazurilor apar la persoane tinere în primele doua saptamani de boala (rar mai tarziu), iar evolutia poate fi, de la debut, cu semne de severitate deosebita (sindrom hemoragipar, sindrom nervos rapid evolutiv).
Simptomele prodromale persista si chiar se accentueaza si dupa instalarea icterului. Cel mai des apare triada: astenie, varsaturi, dureri epigastrice, care trebuie sa atentioneze asupra persistentei si intensificarii leziunilor.
Evolutia spre marea ientinsufica hepatica este sugerata de
- reinstalarea sindromului dispeptic-dureros (triada simptomatica); - aparitia febrei si a unui sindrom inflamator;
- accentuarea fenomenelor nervoase (encefalitice si neurologice);
- aparitia sindromului hemoragipar;
- scaderea în volum a ficatului;
- trecerea catre coma - în l-3 zile de la primele manifestari clinice, initial cu o stare de agitatie psiho-motorie, apoi pacientul intra intr-o stare stuporoasa, areactiva, cu accentuarea uneori a sindromului hemoragipar, acidoza metabolica, hiperamoniemie si hiper-aminoacidemie.
Aceasta evolutie poate surveni si mai tarziu, dupa ce initial exista o perioada aparent usoara sau medie (forma subfulminanta).
Evolutia este insa imprevizibila - recuperarea bolnavului este posibila numai în 2o-6o% din cazuri - depinzand si de precocitatea terapiei. În cazurile recuperate, paralel cu remisiunea clinica se evidentiaza si cresterea accelerata a dimensiunilor ficatului (chiar peste normal), regenerarea ficatului fiind insa haotica. Prognosticul acestor pacienti este bun, lipsind tendinta evolutiva spre ciroza hepatica.
Hepatita virala B la copii
Copiii prezinta anumite caracteristici clinice: "masca" de hepatita - obrajii hiperemici si paloare periorala;poliadenopatii; hepatomegalie evidenta, constant prezenta, cu splenomegalie;exantem scarlatiniform - mai rar - pe fata, fese, maini, picioare, usor pruriginos - sindrom Gianotti-Crosti sau acrodermatita papuloasa infantila.
Evolutia hepatitei B la copil este mai favorabila (putere de regenerarea hepatica mai mare la copii), insa cu cat varsta este mai mica, cu atat este mai mare riscul de a fi purtator cronic de VHB.
Hepatita virala B la gravide
Infectia HBV în timpul sarcinii pune doua probleme: evolutia si prognosticul hepatitei B la gravide si riscul de infectie a produsului conceptional.
Evolutia mai severa survine numai la gravidele cu malnutritie; cand survine în ultimul trimestru sunt mai frecvente formele colestatice severe.
Riscul de infectie a produsului conceptional depinde de varsta sarcinii - daca infectia cu HBV survine în primele 2 trimestre, riscul este foarte mic, dar devine considerabil (6o-loo%) cand infectia HB V survine în ultimul trimestru. Riscul teratogen este discutabil.
Infectia fatului cu HBV se realizeaza mai frecvent în cursul nasterii si în perioada postnatala.Consecintele infectiei cu HBV asupra copilului sunt importante. Nou-nascutii fac forme variate de hepatita viral a B: asimptomatice sau simptomatice, uneori severe (si chiar forme fulminante). De obicei devin purtatori cronici de HBV, cu risc ulterior de aparitie a unui cancer primar hepatic.
Exista studii care evidentiaza si o influenta nefavorabila asupra sarcinii si nounascutilor, prin procentul mare de avort spontan, prematuritate, mortalitate crescuta perinatala si deficit staturo-ponderal nerecuperabil multi ani.
Hepatita virala B la vârstnici
Infectia HBV la varstnici evolueaza mai sever, cu forme prelungite si cu potential crescut letal si de cronicizare, datorita terenului imun debilitat si posibilitatilor mai reduse de regenerare hepatica, tipice pentru aceasta varsta.
CAPITOLUL 4
4.1. DIAGNOSTIC
Diagnosticul de hepatita acuta virala B se sustine pe baza datelor epidemiologice, clinice si de laborator.
Practic, se diferentiaza doua etape, care de cele mai multe ori decurg concomitent:
n diagnosticul pozitiv (de boala) si diferential;
n diagnosticul etiologic (precizarea tipului de virus hepatitic - A, B, C, D, E).
4. 1. 1. Diagnosticul epidemiologic si clinic
a) Ancheta epidemiologica - poate evidentia existenta unui focar familial sau epidemii în colectivitati inchise (contact infectant cunoscut) si de asemenea existenta unei probabile inoculari parenterale - tratamente injectabile sau vaccinari în conditii incerte, tratamente stomatologice, transfuzii de sânge sau de derivate de sânge, hemodializa, dar si tatuaje, piercing-uri, acupunctura, utilizarea de lame de ras de imprumut, truse de manichiura de imprumut etc.
Riscul de infectcire prin contact sexual (de orice natura) este greu de apreciat, în conditii normale.
b) Datele clinice - care pledeaza pentru diagnosticul de hepatita virala B sunt: modelul de debut (mai frecvent debut reumatoid, neurastenic sau pseudo-gripal), tipul evolutiei, "virajul" clinic ce insoteste aparitia icterului, hepatosplenomegalia (moale, moderata si reversibila), culoarea modificata a urinei si scaunelor (ce precede aparitia icterului cu mai multe zile) si aparitia icterului moderat nepruriginos, rapid reversibil.
Diagnosticul este mult usurat în formele icterice, fiind evidenta o patologie hepatica, insa nefiind excluse si alte cauze de producere a icterului (icter hemolitic, icter obstructiv).
4.1.2. Diagnosticul de laborator
Datele de laborator prezinta o importanta majora în confirmarea diagnosticului pozitiv.
I. Teste de confirmare evidentiaza:
- Existenta sindromului de hepatocitoliza si intinderea lui prin determinarea valorilor ALAT (GPT) care frecvent depasesc de peste 20 de ori valoarea normal a (chiar de 50 - l00 de ori mai mare). Aminotransferazele serice prezinta rapid o crestere variabila înca din perioada prodromala, nivelurile maxime fiind frecvent atinse atunci cand pacientul este clinic icteric si diminueaza progresiv în timpul convalescentei.
Diagnosticul hepatitei anicterice este dificil si necesita din partea clinicianului un grad ridicat de suspiciune, bazandu-se pe caracteristicile clinice si pe crestere aminotransferazelor (desi se pot inffilni si cresteriusoare ale bilirubinei conjugate).
Nivelul crescut al transaminazelor nu se coreleaza insa bine cu gradul de lezare hepatocelulara.
- Valorile VSH si leucogramei - pot sprijini indirect diagosticul, prin infirmarea unui sindrom inflamator intens - neutropenie si limfopenie tranzitorii, urmate de o limfocitoza relativa.
- Testele functionale hepatice - sunt testele care indica gradul real de lezare celulara si severitatea leziunilor. Cel mai important test este timpul de protrombinii (Quick) - prelungirea acestuia poate indica un deficit sever de sinteza, semnificand existenta unei necroze hepatocelulare extinse. Deci timpul de protrombina poate indica un prognostic nefavorabil, avand calitatea de a avertiza cu 24-72-96 de ore inainte de instalarea semnelor clinice, posibilitatea unei evolutii nefavorabile.
Ocazional se pot întâlni prelungiri ale timpului de protrombina doar la cresteri usoare ale nivelurilor bilirubinei serice si aminotransferazelor.
Proteinograma - albuminele scazute - atrag atentia asupra unei suferinte vechi hepatocelulare.
Amoniemia - decompensata în formele grave.
Prezenta urobilinogenului urinar.
II. Teste de diferentiere - pennit si evidentierea unor suferinte vechi hepatocelulare, ignorate de pacient:
- Testele de disproteinemie curente - reactia de turbiditate la Timol, de floculare la sulfat de Zn sau de Cd, precum si imunograma si electroforeza proteinelor serice precizeaza si diferentiaza o hepatita cronica.
- Testele de retentie biliara - cresterea fosfatazei alcaline, colesterolului total si GGT, exclud icterele obstructive.
- Testele de hemoliza - numarul de hematii, hematocritul si hemoglobina, exclud icterele hemolitice.
III. Explorarile imagistice - ultrasonografia, tomografia computerizata, scintigrafia hepatica, prezinta o valoare speciala de diferentiere.
IV. Teste de încadrare - evidentiaza terenul pe care evolueaza hepatita glicemia, ureea, creatinina serica, radioscopia pulmonara etc.
Greturile si varsaturile prelungite, aportul neadecvat de glucide si rezervele scazute de glicogen hepatic pot contribui la hipoglicemia observata ocazional la pacientii cu hepatita virala.
4. 1.3. Diagnosticul serologic
Diagnosticul serologic al infectiei HBV se bazeaza pe evidentierea, prin anumite teste serologice, a markerilor specifici virusului B:
Grafic nr. 1 - Dinamica modificarilor serologice în hepatita acuta virala B
- Primul marker viral detectabil în ser este AgHBs, care apare în circulatie la 2-3 saptamani de la infectie si devine nedetectabil dupa l-2 luni de la.disparitia..icterului - în formele cu evolutie autolimitanta (75%).
În cazurile în care evolutia nu este autolimitanta (25%), nu se inregistreaza debarasarea de AgHBs odata cu declinul bolii - o parte din cazuri 1o % se vor debarasa de AgHBs în decursul urmatoarelor luni, iar restul vor pastra o infectie persistenta (purtatori cronici de AgHBs).
Titrul AgHBs este slab corelat cu severitatea bolii clinice, gradul de lezare hepatocelulara si evolutia clinica fiind mai probabil în relatie cu varlatiile raspunsului imun, decat cu cantitatile de AgHBs circulant (de exemplu la pacientii imunodeprimati se evidentiaza cele mai marl titruri de AgHBs, pe cand în hepatita acuta fulminanta, titrurile sunt foarte joase).
- Ceilalti markeri serologici virali detectabili cu usurinta sunt AgHBe - care apare putin dupa AgHBs (sau concomitent) si reprezinta un indicator de infectivitate relativa, deoarece aparitia sa coincide ca moment cu o replicare masiva virala (extrahepatica) si Ac antiHBe .
Exista pacienti care nu prezinta AgHBe în ser, deoarece infectia HBV este produsa de un virus mutant (mutanti precoce) care nu poate secreta AgHBe în aceste cazuri evaluarea replicarii virale se face prin evidentierea ADN-ului viral seric.
- În cateva saptamani (2-5 saptamani) apar primii anticorpi si anume Ac antiHBc de tip IgM, care pot fi detectati în ser cu cateva saptamani-Iuni inaintea aparltiei de niveluri detectabile de Ac anti-HBs.
Intre disparitia din ser a AgHBs si aparitia anticorpilor anti-HBs poate exista o perioada libera de cateva saptamani ("fereastra imunologica"), în care singura dovada serologica de infectie HBV actual a sau recenta o reprezinta prezenta Ac anti-HBc.
Exista cazuri în care nivelurile AgHBs sunt prea joase pentru a fi detectate în timpul infectiei HBV acute (foarte rar), chiar cu generatia actuala de teste imunologice de o inalta sensibilitate - în aceste cazuri diagnosticul se poate stabili prin evidentierea IgM anti-HBc.
Testarea pentru IgM -antiHBc poate fi utila pentru a deosebi infectia acuta (cu IgM-antiHBc pozitiva) de infectia cronic a (cu IgG-antiHBc pozitiva).
Un test fals pozitiv pentru IgM anti-HBc poate aparea la pacientii cu un titru ridicat de factor reumatoid.
- Ac anti-HBs - aparitia lor survine mai tarziu, în convalescenta si sugereaza de obicei instalarea unei imunitati durabile (anticorpi protectori impotriva reinfectiei cu HBV).
Ac anti-HBs rareori sunt detectabili în prezenta AgHBs în hepatita acuta, dar sunt detectabili la lo-20% dintre pacientii cu infectie HBV cronica (nivele reduse).
Acesti anticorpi nu sunt directionati impotriva determinantului obisnuit de grup - a ci impotriva determinantului heterotipic de subtip (respectiv AgHBs de subtip ad cu anticorpi anti-HBs de subtip y). În majoritatea cazurilor, acest model serologic nu poate fi atribuit infectiei cu doua subtipuri HBV diferite, iar prezenta acestor anticorpi nu anunta eliminarea obligatorie a AgHBs.
- Ac anti-HBe pot aparea în convalescenta, dupa disparitia Ag-HBe, coincizand cu o perioada de infectivitate relativ redusa. Prezenta Ac anti-HBe este posibila si în conditiile de evolutie cronica, cu replicare activa virala.
În sustinerea diagnosticului serologic se utilizeaza diverse teste pentru evidentierea markerilor virali si anume: IF, testele ELISA, testele RIBA l, 2 si 3, tehnici de amplificare de tip PCR, tehnici de hibridare moleculara etc.
Markeri VHB testati "de exceptie"
- ADN-ul viral seric - este un indicator al replicarii VHB. Actualmente sunt disponibile teste pentru detectarea ADN-HBV în ficat si ser, dar aceste teste sunt mai sensibile si nu exista în toate laboratoarele virusologice dotari cu aceste tehnici speciale.
ADN-ul viral se dozeaza prin tehnica hibridarii în faza lichida sau prin tehnica de amplificare genica PCR; determinarea numarului de copii virale/ ml nu reprezinta un criteriu de evaluare a tratamentului antiviral. Dozarea ADN-ului viral este folositoare în urmarirea desfasurarii replicarii VHB la pacientii cu infectie cronica care primesc chimioterapie antivirala (interferon).
- ADN-polimeraza - este de asemenea un indicator de replicare virala masiva si de cronicizare a infectiei HBV.
- Ag pre-S1 si Ag pre-S2 - sunt de asemenea produse în timpul varfului de replicare maxima, dar testele pentru aceste produse ale genelor virale nu sunt disponibile în mod obisnuit.
- Ac anti-pre-S1 si Ac anti-pre-S2 - aparitia lor sugereaza instalarea vindecarii si imunitate omoloaga.
Daca în serul pacientilor cu hepatita B se evidentiaza si anticorpi anti-HDV este necesara stabilirea relatiei dintre infectia HBV si infectia cu HDV.Astfel, in coinfectia HBV+HDV se evidentiaza în ser AgHBs;AgHBe; IgM-anti-HBc, Ac specifici - anti-Delta de tip IgM; Ag Delta.
Suprainfectia HDV pe o infectie cronica HBV - se evidentiaza prin prezenta IgG anti-HBc, IgM anti-Ag Delta. Hepatita cronica B+D - se diagnosticheaza serologic prin: IgM anti-Delta si absenta Ag Delta.
Poate fi testata si prezenta ARN-HDV în circulatie - folositoare pentru determinarea prezentei unei replicari HDV în desfasurare si a infectivitatii relative insa, în mod obisnuit, testarile pentru acest marker se pot face numai intr-un numar limitat de laboratoare de cercetari.
4.2. DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Este obligatoriu, mai ales în formele atipice de hepatita acuta cu virus B.
In perioada preicterica - este necesar diagnosticul diferential cu: diskineziile biliare, gastrita din toxiinfectiile alimentare, reumatismul articular acut, nevroza astenica, abdomenul acut, gripa sau alte viroze respiratorii - diagnosticul diferential se pune pe baza examinarilor paraclinice.
În perioada icterica se face cu:
l. Icterele hepato-celulare din:
- Hepatitele virale - produse de citomegalovirus, virusul Ebstein-Barr (mononucleoza infectioasa), virusul herpes simplex, virusul Coxsackie, virusul Echo.
- Hepatite bacteriene - din leptospiroze, sifilis, septicemii, pneumonii bacteriene grave, tuberculoza miliara, sarcoidoza, apendicita acuta cu icter, bruceloza, hepatite satelite din infectii ale cailor biliare - diagnosticul se bazeaza pe anamneza si examinari paraclinice.
- Infectii parazitare - malaria, toxoplasmoza, amibiaza hepatica etc.
- Hepatite toxice - din intoxicatiile cu alcool (hepatita alcoolica), cu plumb, cu solventi organici, ciuperci etc.
- Hepatite medicamentoase - determinate de fenotiazine, anabolizante de sinteza, antitiroidiene, antidiabetice, anticonceptionale, anumite antibiotice (Tetraciclina, Rifampicina), unele anestezice (Halotan) etc.
- Hepatite dismetabolice - din boala Wilson, boala Gaucher, boala Nieman Pick, obezitate, diabet etc.
Toate aceste boli pot avea caracteristici clinice comune cu hepatita virala si pot determina cresteri ale aminotransferazelor si mai rar ale bilirubinei serice, fiind astfel necesara investigarea serologic a a acestor infectii, cu negativizarea probelor pentru virusurile hepatice.
- Alte cauze: insuficienta ventriculara dreapta cu congestie hepatica pasiva; sindroamele de hipoperfuzie cum sunt cele asociate cu soc, hipotensiune severa si insuficienta ventriculara stanga severa si orice afectiune care interfereaza cu intoarcerea venoasa la inima: mixom atrial drept, pericardita constrictiva; eclampsia si steatoza hepatica acuta din sarcina; metastaze heptice - rar.
2. Icterele pre-hepatice - care apar în:
- Supraproductia de bilirubina - prin hemoliza intravasculara (autoimuna, microangiopatica sau asociata cu hemoglobinopatii: siclemii, talasemii etc.) sau extravasculara si eritropoieza ineficienta.
- Afectarea captarii hepatice a bilirubinei - de stari septice, medicamente si unele cazuri de sindrom Gilbert.
- Afectarea conjugarii bilirubinei - prin defect ereditar - în sindromul Gilbert si sindromul Crigler-Najjar, tip I si tip II; defect dobandit - prin inhibitie medicamentoasa sau alti factori; defect tranzitor - în icterul neonatal.
3. Icterele post-hepatice:
- De cauza intrahepatica - prin afectarea excretiei hepatice a bilirubinei - în afectiuni familiale sau ereditare: sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rotor, colestaza intrahepatica recurenta benigna, icterul colestatic de sarcina; în afectiuni dobandite: colestaza indusa de medicamente (Clorpromazina, contraceptive etc.), icterul colestatic postoperator, ciroza biliara, stan septice etc.
- De cauza extrahepatica - prin obstructia biliara extrahepatica completa sau incompleta - data de litiaza biliara, malformatii biliare (stricturi, atrezii), colangita, colecistita, coledocita, obstructie prin ascarizi, neoplasme biliare, compresiuni ale ductelor biliare prin carcinom pancreatic, metastaze în ganglionii limfatici portali etc.
Diagnosticul diferential cu aceste boli se face mai ales în cazurile de HBV cu forme colestatice si se bazeaza pe simptomatologia clinica si mai ales pe examinanle paraclinice: ALAT normala, fosfataza alcalina si colesterolul total intens crescute, GGT crescuta, UBG urinar normal, imagine caracteristica la ecografia hepatica.
Diagnosticul diferential al hepatitelor acute virale B se face si cu hepatitele virale cronice, persistente, iar formele severe, cu evolutie comatoasa trebuie diferentiate de alte tipuri etiologice de come hepatice, de exemplu: comele cirotice.
CAPITOLUL 5
5.1. TRATAMENT
Nu exista înca un tratament specific (etiologic) pentru hepatitele acute virale. Legislatia sanitara din Romania obliga la intemarea in spital a tuturor cazurilor de hepatite acute virale. Aceasta prevedere are avantajul ca supune toti bolnavii, din start, conditiilor de izolare, repaus si dieta corespunzatoare fazei evolutive, ajutand astfel organismul în "lupta" contra agresiunii virale si diminuand riscurile unor evolutii nefavorabile.
5.1.1. Regimul igieno-dietetic:
- Izolarea pacientului în spital - prezinta avantajul ca micsoreaza solicitarile fizice si psihice si scade riscul aparitiei de suprainfectii sau folosirea de medicatii necorespunzatoare, "leacuri empirice" etc.
De asemenea prezinta importanta pentru anturaj (familial, la locul de munca) prin excluderea transformarii cazului intr-un focar de infectie.
- Repausul la pat: este acceptat de pacientul care prezinta astenie, fatigabilitate, curbatura, dar ulterior, dupa remisiunea clinica a simptomatologiei va fi acceptat cu dificultate. Repausul prezinta avantajul ca restrange consumul energetic la nivel bazal si amelioreaza circulatia hepatica (în ostostatism sau în pozitie sezanda debitul sangvin hepatic este redus cu 5o%).
Unii autori considera ca repausul prelungit si fortat la pat nu este esential pentru insanatosirea completa a pacientului, dar multi pacienti se simt mai bine în cazul restrangerii activitatii fizice.
- Dieta - în trecut rolul dietei era considerat de maxima importanta, din aceasta cauza s-a ajuns la exagerari, la restrictii neavenite si de foarte lunga durata, care au dus la mai multe dezavantaje decat avantaje ale dietei.
Astazi se considera ca dieta este benefica în situatiile de intoleranta digestiva (de la inceputul bolii), în aceste cazuri fiind recomandate: mese mici si repetate de tip hidro-lacto-zaharat, respectand o compozitie echilibrata în nutrienti, vitamine si resurse energetice - preferabil alimente rapid digestibile si resorbabile, fara reziduu important, fara putere osmotica mare, fara condimente si grasimi, mai ales animale, conservanti si coloranti alimentari.
Revenirea tolerantei digestive permite o dieta fara restrictii majore, în convalescenta nu trebuie desconsiderata utilitatea dietei, de exemplu fiind necesara introducerea consumului progresiv de oua fierte, pentru prevenirea dischineziilor biliare hipotone, intalnite frecvent la femei dupa hepatita acuta. Se recomanda si evitarea consumului de alcool si condimente iuti, timp de l-6 luni (sunt hepatotoxice) .
În perioada de stare, aportul caloric major este cel mai bine tolerat dimineata, deoarece multi pacienti pot prezenta greata mai tarziu, în cursul zilei. în caz de varsaturi persistente, cand nu se poate mentine alimentarea orala, este necesara hranirea intravenoasa.
În evolutiile persistente sau cronice se impune o dieta moderat restrictiva, pe o durata mai lunga de timp, sub control calificat.
Restrictiile nu trebuie totusi exagerate - mai ales în ceea ce priveste carnea, sarea de bucatarle etc. Aportul hidric este cel normal (l,5-2 l/zi). Rolul dietei trebuie consolidat prin educatia sanitara a bolnavilor si a anturajului acestora.
Masuri igienice ale personalului medico-sanitar
In cazul pacientilor cu HBV trebuie luate precautii în legatura cu contactul cu sângele contaminat, respectiv trebuie evitat contactul direct prin folosirea de manusi la manipularea de sânge sau alte fluide ale organismului + precautii igienice simple, cum ar fi spalatul mainilor dupa fiecare contact cu bolnavii de HBV.
5.1.2.Tratamentul medicamentos
Terapia medicamentoasa care se administreaza depinde de forma clinica:
Formele cu evolutie autolimitanta
Necesita doar tratament simptomatic (facultativ): antialgic, antipiretic, antiemetic etc. Trebuie evitate medicamentele metabolizate de catre ficat si medicamentele care pot produce reactii adverse, de exemplu: colestaza.
Se face vitaminizare per os cu vitamine B l si B6. Vitamina C este contraindicata, deoarece în exces stimuleaza colagenazele si cicatrizarea fibroasa.
Formele colestatice
Ridica probleme terapeutice, deoarece medicatia coleretica uzuala este ineficienta, neexistfutd de fapt o suferinta biliara.
Se poate incerca:
- drenaj biliar pe sonda doudenala (tubaje la 3-4 zile);
- proba incarcarii cu apa (administrarea în 5-l0 minute a ll de apa, dimineata, pe nemancate);
- corticoterapie scurta cu doze antiiinflamatoare, timp de 5-7 zile ("cura cosmetica"). Dupa unii autori, se considera terapia cu glucocorticoizi ineficienta, chiar si în cazurile severe, aceasta terapie putând fi chiar riscanta.
- uneori simpla schimbare a mediului (intoarcerea în mediul familial) sau alti factori psihogeni pot rezolva cazul; - denervare periarteriala hepatica (chirurgicala). - în caz de prurit sever, acesta se amelioreaza la administrarea de colestiraminei, o rasina care sechestreaza acizii biliari, blocand reabsorbtia lor din intestin.
Formele cu sindrom citolitic prelungit
Trebuie mentinute sub control clinic si de laborator riguros, cu regim igienodietetic prelungit si fara spitalizare obligatorie.
De obicei, sindromul se remite în urmatoarele 2-3 luni, persistenta mai mult de 3 luni sugerand o evolutie spre cronicizare (mai ales daca apar elemente de inflamatie periportala: alterarea disproteinemiei, cresterea gama-globulinelor).
Unii autori recomanda terapie imunosupresoare cu cortizon în cura prelungita (3-8 saptamani), cu doze descrescande pana la doza de intretinere de 2o mg Prednison zilnic sau la 2 zile.. Alti autori (cei mai multi) recomanda terapie antivirala energica si precoce, dupa modelul terapiei hepatitelor cronice - considerand ca terapia cortizonica intretine raspandirea intrahepatic a a HBV si persistenta replicani virale.
Astfel se recomanda: Lamivudina 1oo mg/zi, singura sau în asociere cu Interferon alfa 2a sau 2b (Intron A 2,5-5.ooo.ooo D.I. de 3 ori / saptamana, timp de 46 luni; Roferon A 4,500.000 D.I. / saptamana, timp de 6 luni sau Interferon pegilat l80 g /saptamâna)
Durata terapiei este de minim 3 luni, pana la mai multi ani, în functie de evolutia clinica si biologica - remisia GPT, a procesului inflamator, a titrului circulant al ADN. Ideal este sa fie initiata cat mai devreme (în primele 4-6 luni) inainte sa se produca integrarea ADN-ului viral în genomul celular.
Pe toata durata tratamentului antiviral este necesara supravegherea periodica a pacientului pentru a depista efectele adverse (hematologice mai frecvent) si pentru a evalua raspunsul terapeutic - controale clinice si de laborator din 2 în 2 luni.
Formele fulminante sau formele severe ce evolueaza spre coma
Terapia trebuie inceputa cat mai rapid si mai energic.
- Combaterea intoxicatiei amoniacale cu un antibiotic activ pe flora coliforma, neresorbabil, per os sau pe sonda nasogastrica: Neomicina 2g/zi sau Colimicina 3.000.000 U.I./zi sau administrat pe cale generala: Ampicilina 3g/zi; acestea scad amoniul exogen, dar si resorbtia de amine toxice si cetoacizi toxici intestinali.
- De asemenea se administreaza aminoacizi esentiali (Hepasteril, Aspatofort, Acid aspartic, Alanina, Izoleucina), aminoacizi amoniofixatori (Arginina, Ornitina, Acid malic), factori lipostabilizatori (Essentiale forte), fosfolipide (Lipostabil), stabilizatori de membrana (Silimarina).
- Sustinerea metabolica a masei hepatocelulare restante (functionale) - cu perfuzii de glucoza lo% cu vitamina B l (asigura necesarul energetic si reface glicogenul celular).
- Combaterea sangerarilor cu Fitomenadion, Venostat, Adrenostazin.
- Oxigenoterapia, combaterea edemului cerebral si trofice neurologice
- Corticoterapia perenterala în doze imunosupresoare: l0 mg/kgC/zi hemisuccinat de hidrocortizon.
- Sedarea blanda a bolnavilor agitati: Haloperidol, Romergan, Clordelazina (nu se foloseste Diazepam).
- Transplantul hepatic este o solutie convenabila, cu sanse de reusita pe termen lung, dar din cauza sanselor mari de refacere spontana, figureaza pe ultimul loc în randul indicatiilor de tratament.
- Terapia cu Interferon alfa nu este mai eficienta decat terapia clasica, în cazurile de coma hepatica.
- Transfuziile de sange integral sau plasma proaspete (max. 24h) - 500 ml, respectiv 250 ml plasma - suplinesc factorii umorali de aparare nespecifica absenti în insuficienta hepatica dar nu se cunoaste modul lor de actiune si nu au demonstrat cresteri ale ratelor de supravietuire.
- Metodele de epurare extracorporeala a sângelui au fost abandonate (circulatia incrucisata umana, perfuzia incrucisata a ficatului porcin, hemoperfuzia, ficatul artificial).
Scopul terapiei în hepatita fulminanta este de a sustine pacientul, prin mentinerea echilibrului hidro-electrolitic si acido-bazic, sustinerea circulatiei si respiratiei, corectarea hipoglicemiei si tratamentul altor complicatii ale comei, în asteptarea regenerarii si refacerii hepatice.
Un factor care pare sa creasca ratele de supravietuire îl reprezinta terapia intensiva meticuloasa.
Momentul instalarii terapiei este hotarator în evolutia cazului, rezultatele cele mai bune fiind obtinute în cazurile descoperite si tratate devreme, inaintea aparitiei manifestarilor clinice de mare insuficienta hepatica.
Externarea pacientilor spitalizati se face atunci cand exista imbunatatiri simptomatice substantiale, tendinta semnificativa de scadere a aminotrasferazelor si bilirubinei si revenirea la normal a timpului de protrombina; depinde deci de evolutie, dar nu se face mai devreme de 3 saptamâni de la debut.
Recuperarea se face în conditii de dispensarizare, urmarind atent bolnavul pe o perioada variabila, intre 3 si l2 luni, în functie de evolutie. Se urmareste starea clinica a bolnavului si evolutia principalelor teste de laborator: ALAT, bilirubina, teste de disproteinemie, electroforeza.
În caz de evolutie nefavorabila se prelungeste regimul igieno-dietetic eventual terapie de sustinere metabolica (vitamine, fosfolipide, Silimarina, Aspatofort).
Recaderile sau evolutia prelungita necesita reintemarea bolnavilor.
Scoaterea din evidenta a bolnavului se realizeaza nu mai repede de 3 luni de la normalizarea starii clinice si a testelor de laborator. În aceasta decizie nu intervine starea de portaj a AgHBs, care poate sa dispara ulterior sau poate sa persiste timp nelimitat.
capitolul 6
6.1. COMPLICAtII
- Hepatita fulminanta reprezinta complicatia cea mai de temut a infectiei acute cu VHB; mai mult de 5o% din cazurile de hepatita fulminanta sunt cauzate de infectia VHB, din care un procent destul de mare se asociaza si cu infectia VHD. Datorita necrozei hepatice masive pacientii prezinta insuficienta hepatica asociata cu encefalopatie, care poate evolua pana la coma profunda, mortalitatea fiind deosebit de inalta (peste 8o% din cazurile de coma profunda).
- Portajul cronic de virus B (B + D) cu risc de reactivare.
- Hepatita cronica reprezinta o complicatie majora tardiva a hepatitei acute cu HBV. Evolutia unei hepatite acute B spre cronicizare este sugerata de: persistenta anorexiei, asteniei, deficitului ponderal si hepatomegaliei; evidentierea la biopsia hepatica a necrozei în punti sau a necrozei hepatice multilobulare în formele acute severe; lipsa normalizarii valorilor aminotransferazelor, bilirubinei si globulinelor la 6 12 luni dupa boala acuta; evidentierea continua a AgHBs si AgHBe dupa 6 luni de la infectia acuta.
Cronicizarea survine la un procent mic din cazurile acute, fiind mai frecventa în cazurile asimpomatice de hepatita acuta B.
- Ciroza hepatica si hepatomul primar sunt alte complicatii majore la distanta ale hepatitei acute B. Ciroza hepatica se dezvolta intr-un procent mai mare la cazurile cu suprainfectie HDV, iar carcinomul hepato-celular prezinta un risc crescut la purtatorii de AgHBs infectati la începutul copilariei.
- Complicatii digestive mai frecvente sunt: dischinezii biliare, angiocolite, coledocite ascendente, gastroduodenite reversibile, colon iritabil (multe dintre ele fiind cauzate de o dieta de crutare exagerata, dupa boala).
- Complicatii hematologice: anemii hemolitice prin deficit de glucozo-6fosfat-dehidrogenaza sau prin autoanticorpi; rar anemii aplastice cu pancitopenie.
- Complicatii cardio-vasculare: miocardite infraclinice; vasculite si chiar periarterita nodoasa, prin depunerea parietala a complexelor imune.
- Complicatii renale: glomerulonefrite membranoase sau proliferative.
- Complicatii neurologice autoimune, de tip periferic (nevrite, poliradiculonevrite) sau central (mielite, sindrom extrapiramidal).
- Complicatii cutanate, tot prin mecanism autoimun: acrodermatita papuloasa a copilariei (sindromul Gianotti-Crosti). În faza de debut pot fi semnalate si diverse exanteme.
- Complicatii endocrine: tiroidita acuta autoimuna, diabet zaharat steroidic sau prin diete dezechilibrate, prelungite.
- Afectarea sarcinii în anumite cazuri cu risc matern (impunandu-se intreruperea terapeutica a sarcinii) sau risc fetal (cu potential teratogen discutabil) cu nastere prematura si deficit staturo-ponderal al copiilor.
- Alte complicatii cauzate de exagerarea terapiei: nevroza astenica reactiva,supraponderabilitate, diabet zaharat steroidic (dupa terapii cu cortizon), ulcere gastrice steroidice etc.
6.2. PROGNOSTIC
Prognosticul imediat al HBV este bun - 95% din pacienti au o evolutie favorabila si isi revin complet.
Trebuie avut în vedere, insa, si prognosticul indepartat - cu riscul de evolutie prelungita, cronica. Pacientii de varsta avansata si cu afectiuni medicale preexistente sunt mai predispusi la forme severe sau forme cu evolutie prelungitit.
Exista anumite caracteristici clinice si de laborator care pot sugera o evolutie prelungita a hepatitei acute virale B.
Astfel de factori cu valoare predictiva sunt
In formele comune de HBV:
- "virajul" clinic la intrarea în perioada icterica - anunta o forma usoara sau medie de boala;
- virajul rapid de culoare a urinei si fecalelor în perioada de stare - sugereaza tendinta spre vindecare;
- intarzierea acestei evolutii - sugereaza tendinta spre o evolutie prelungita a bolii;
- variatia timpului de protrombina - are un rol prognostic major, avand o mare valoarea de avertizare intr-o perioada cu eficienta terapeutica mare (se modifica semnificativ cu 48-96 ore inaintea semnelor clinice de decompensare ).
Evolutia catre agravare: este sugerata de reinstalarea simptomatologiei dispeptice-dureroase din perioada de invazie; de aparitia sindromului hemoragipar si nervos; micsorarea accelerata a dimensiunilor ficatului. Toate aceste manifestari sunt precedate de alterarea rapid progresiva a timpului de protrombina.
În coma prin mare insuficienta hepatica, evolutia favorabila este sugerata de:
ameliorarea timpului de protrombina;
- aparitia alfa- fetoproteinei hepatice în circulatie;
- cresterea dimensiunilor ficatului.
Evolutia prelungita sau spre cronicizare este anuntata de:
- intarziere în remisiunea testelor de citoliza, cu mentinerea unui grad de insuficienta hepatica usoara;
- cresterea valorilor testelor de disproteinemie;
- persistenta markerilor de replicare activa virala AgHBe, Ac anti-HBc cu titru crescut, ADN-viral si ADN-polimeraza.
Rata mortalitatii în hepatita acuta B este foarte sdizuta (aproximativ 0,l %), dar creste odata cu varsta avansata si existenta afectiunilor debilitante; astfel în cazul pacientilor destul de bolnavi ca sa necesite spitalizarea, mortalitatea este de l %.
Coinfectia acuta B+ D nu prezinta obligatoriu o rata a mortalitatii mai mare, decat la cei numai cu infectie acuta B, dar recent sau evidentiat cazuri de coinfectie B+D în randul dependentilor de droguri, la care rata mortalitatii a fost de aproximativ 5%.
6.3. PROFILAXIE
Profilaxia HBV se face prin masuri nespecifice si specifice, indreptate concomitent impotriva celor trei verigi epidemice: sursa de infectie, calea de transmitere si populatia receptiva.
6.3.1. Masurile nespecifice
- Izolarea pacientului cu HBV si dezinfectia terminala.
- Supravegherea si investigarea restului familiei si a partenerilor sexuali ai bolnavului.
- Screening-ul riguros al donatorilor de sânge - care se face în etape, prin: respingerea donatorilor cu antecedente de hepatita acuta/cronica; controlul probei recoltate cu abandonarea probelor pozitive sau dubioase (ALAT, AgHBs; Ac antiHBc; ADN-viral).
- Reducerea la maxim a indicatiilor de transfuzii de sânge - preferabil folosirea sângelui de la un singur donator sau cel mai indicat - folosirea autotransfuziei.
- Utilizarea de materiale de unica folosinta în caz de tratamente injectabile, punctii pentru recoltare, vaccinari, interventii stomatologice, interventii de mica chirurgie etc.
- Reducerea la minim a injectiilor i.m. la domiciliu si folosirea de seringi de unica folosinta în situatiile care nu pot fi evitate.
- Educatia sanitara a bolnavului privind modalitatile de transmitere a virusului, precum si educatia sanitara a intregii populatii.
6.3.2. Profilaxia specifica
În hepatita acuta cu virus B exista posibilitati de imunizare activa si pasiva.
În trecut, pana în l982, imunoprofilaxia se baza exelusiv pe imunizarea pasiva cu preparate purificate de globuline continand anticorpi, obtinute din plasma donatorilor sanatosi; se folosesc astfel, fie Ig standard, ce contin niveluri sciizute de Ac anti-HBs, fie Ig specifice hepatitei B, ce contin titruri inalte de Ac anti-HBs. Eficacitatea imunoglobulinelor în prevenirea infectiei nu este elar stabilita, mai evidenta fiind eficacitatea lor în atenuarea aparitiei bolii clinice.
Actualmente este posibila imunizarea activa pentru hepatita B prin vaccin. Primul vaccin a fost introdus în practica în l982, fiind preparat din forme pure de AgHBs, obtinut din plasma purtatorilor sanatosi de AgHBs. Cu aceste vaccinuri derivate din plasma s-au tacut milioane de vaccinari, cu rezultate imunogenice foarte bune - 95% protectie, cu o durata a protectiei de cel putin 5 ani..Exemple:HevacB, Heptavax.
În l987 vaccinul hepatitic B cu AgHBs plasmatic a fost inlocuit cu un vaccin preparat prin inginerie genetica, prin recombinare, AgHBs fiind obtinut prin producerea acestuia de celulele de drojdie de bere, inserate cu gena subtipului adw .. Particulele de AgHBs din acest vaccin recombinat sunt non-glicozilate, dar nu se deosebesc de AgHBs natural.
Astazi se recomanda utilizarea vaccinurilor recombinate, atat pentru imunizare pre-expunere, cat si pentru imunizarea post-expunere.
Exemple: Recombivax-HB (contine l0 Jig AgHBs); Engerix-B (contine 20 Jig AgHBs).
Profilaxia pre-expunere
Se obtine prin vaccinarea populatiei expuse frecvent hepatitei B.Conform unui program elaborat de M.S., vaccinarea este destinata urmatoarelor categorii de populatie:
- tuturor nou-nascutilor, din prima zi de viata;
- progresiv, restul copiilor, mai ales în perioada prescolara;
- bolnavii cu rise major posttransfuzional (hemodializati, hemofilici);
- bolnavii care au primit transfuzii de sânge în mod frecvent sau în volum mare;
- personalul medico-sanitar; - contactii intimi ai bolnavilor;
- la cerere, orice persoana care solicita protectie anti-HBV (mai ales consumatorii de droguri intravenoase, indivizii din institutii corectionale detinuti pe termen lung, barbatii homosexuali sau heterosexuali cu parteneri inmmplatori, persoane care locuiesc sau calatoresc frecvent în zone endemice etc.).
În scopul profilaxiei pre-expunere se recomanda 3 injectii intramusculare de vaccin, administrate în muschiul deltoid (si nu în gluteus) la interval de 0, l si 6 luni. Dozele recomandate pentru fiecare injectie difera în functie de preparat..
Durata protectiei date de vaccin nu este precis cunoscuta - aproximativ 80-90% dintre vaccinatii imunocompetenti detin niveluri protectoare de Ac anti-HBs pentru cel putin 5 ani.
Profilaxia post-expunere se recomanda persoanelor vaccinate care au fost expuse la HBV - cel mai frecvent personalul sanitar si contactii sexuali recenti.
Astfel, se recomanda combinarea imunizarii pasive cu imunizarea activa administrandu-se imediat o doza de Ig specifica hiperimuna (calculata pe kg corp) si continuandu-se cu o schema accelerata de vaccinare - trei inoculari i.m. la interval de l luna. Vaccinarea se face indiferent daca s-a administrat sau nu, Ig specifica.
- În cazul expunerii perinatale a copiilor nascuti de mame AgHBs-pozitive se administreaza o singura doza de Ig specifica, imediat dupa nastere, 0,5 ml, i.m., în coapsa, urmata de vaccinarea în 3 etape, care sa inceapa m primele 12 ore de viata.
- În cazul contacfilor sexuali se recomanda administrarea în maxim l4 zile de la expunere, a unei singure doze de Ig specifica, 0,06 ml/kg corp i.m., urmata de programul complet de vaccinare.
- În caz de inoculare directa percutana (intepaturi accidentale cu ace de seringa) se administreaza cat mai repede posibil dupa expunere o singura doza de Ig specifica 0,06 ml/kg, i.m., urmata de programul complet de 3 injectii cu vaccin recombinat.
Rapelul se face la 12 luni de la prima injectie, dar nu se recomanda folosirea de rutina, fiind rezervat persoanelor imunodeprimate care si-au pierdut Ac anti-HBs detectabili sau persoanelor imunocompetente care, dupa pierderea Ac detectabili, sufera inoculari percutane de AgHBs.
În cazul pacientilor dializati, se testeaza anual, dupa vaccinare, Ac-antiHBs, facandu-se rapelul atunci cand titrul Ac scade sub 10 mU.I./ml.
Raspunsul la vaccinare se apreciaza dupa nivelul de Ac anti-HBs rezultati:
- peste 100 U.l./l - raspuns eficient;
- intre 10-100 U.I/l- raspuns slab; revaccinarea se face în doza dubla;
- sub 10 U.l./l - raspuns ineficient, care nu confera protectie ( esec al vaccinarii sau pacient non-responder).
Esecul vaccinarii - a fost semnalat în caz de nerespectare a indicatiilor vaccinarii - pastrarea improprie a vaccinului, expirarea termenului de valabilitate, injectarea gresita în tesutul adipos, subcutanat etc., sau în cazul existentei unor tipuri mutante de HBV, rezistente la vaccin - fiind semnalate, pana în prezent, 6 tipuri mutante, circulante în lume (Africa, America, Europa).
Suprainfectia cu HDV la purtatorii de AgHBs nu poate fi actualmente prevenita, deoarece nu este disponibil, înca, nici un produs pentru imunoprofilaxia specifica; profilaxia infectiei cu virus D se bazeaza numai pe vaccinarea persoanelor susceptibile cu vaccin anti-hepatic B.
Capitolul
7.1. INTRODUCERE - IMPORTANŢA PROBLEMEI
Infectia cu virus hepatitic B a constituit o importanta problema de sanatate publica a ultimilor 30 de ani si mai constituie înca o cauza importanta de afectiuni hepatice cronice cu potential invalidant si chiar letal.
|
|
|
|
Figura nr. 3 Virusul hepatitic B
Numarul mare de purtatori aparent sanatosi de HBV din tarile subdezvoltate, printre care si România, constituie o importanta sursa de infectie.
Dezvoltarea manoperelor parenterale medicale si nemedicale (exista o piata larga neautorizata de servicii de tatuaj, piercing, estetica cosmetica, manichiura etc.), precum si augumentarea promiscuitatii sexuale sau sociale, cu cresterea numarului de persoane care utilizeaza droguri i.v. sunt cauze ale cresterii incidentei infectiei cu HVB în lume si în România.
7.2. MĂSURI EPIDEMIOLOGICE
Desi în ultimii 10 ani profilaxia hepatitei acute virale B a constituit o prioritate epidemiologica în România, prin introducerea vaccinarii în Programul National de Imunizari (în anul 1995), mediatizarea intensa si studiul populational, nu s-a reusit limitarea infectiilor acute cu HBV, constatându-se doar o descrestere moderata anuala.
Depistarea activa a persoanelor infectate cu HBV în cadrul screening-ului populational efectuat cu ocazia angajarilor în munca, analizelor efectuate în vederea casatoriei, obtinerea vizelor pentru deplasarea în diferite tari ale lumii, este o metoda din ce în ce mai eficienta pentru dezvaluirea rezervorului real populational de HBV.
Dotarea labolatoarelor de spital si aparitia laboratoarelor private, în care se pot identifica anticorpii antivirali sau partile structurale virale (antigenele) prin metoda ELISA sau chemoluminiscenta, constituie un pas important în estimarea numarului de persoane infectate sau care au trecut prin infectie.
Astfel s-a ajuns ca de la un procent de 1-3 % din populatie infectati HVB sa ajungem dupa anul 2000 la o estimere a infectiei HBV în România de 5% din populatie.
Capitolul 8
7.1. OBIECTIVE GENERALE
Lucrarea de fata si-a propus sa studieze formele clinice de infectie cu HVB la pacientii internati în Spitalul Clinic de Boli Infectioase Oradea în perioada 01.01.2001.-31.12.2005.
Am fost interesati de sursa probabila de infectie, arealul geografic de provenienta si modalitatile de producere ale infectiei.
Am încercat sa determinam relatia dintre vârsta, sex, teren al pacientului si severitatea infectiei, de asemenea, rolul coinfectiei cu HDV si al patologiei asociate în evolutia bolii.
8.2 OBIECTIVE SPECIFICE
8.2.1. Evidentierea numarului de bolnavi cu infectie HVB internati în Spitalul Clinic de Boli Infectioase Oradea în perioada 01.01.2001.-31.12.2005.
8.2.2. Gruparea bolnavilor dupa vârsta, sex si mediul de provenienta.
8.2.3. Gruparea bolnavilor dupa nivelul de instructie si categoriile sociale si profesionale.
8.2.4. Descoperirea surselor de infectie probabile si a cailor de inoculare a HVB.
8.2.5. Dinamica multianuala a îmbolnavirilor si corelatii cu sezonalitatea.
8.2.6. Clasificarea formelor clinice de boala
8.2.7. Stabilirea terenului pe care evolueaza infectia cu HVB, existenta confectiei cu HDV si bolile asociate.
8.2.8. Studierea principalilor parametrii biochimici, cu evidentierea principalelor sindroame de laborator
8.2.9. Stabilirea unui plan de masuri epidemiologice în vederea profilaxiei infectiei cu HVB.
Capitolul 9
9.1. Material
S-au studiat foile de observatie ale bolnavilor cu HBV internati în Spitalul Clinic de Boli Infectioase Oradea în perioada 1.01.2001-31.12.2005.
S-a efectuat un studiu statistic retrospectiv al pacientilor internati, utilizându-se toate documetele personale rezentate la internare si cele obtinute din momentul internarii prin coroborarea clinico-paraclinica de specialitate, luânu-se în considerare si datele obtinute de la alti specialisti (din serviciile de gastroenterologie, imagistica medicala, anatomo-patologie, citologie).
9.2. Metode
A fost efectuat studiul statistic retrospectiv al bolnavilor internati, pornindu-se de la foile de observatie, cu documentele cuprinse în ele.
Fiecarui bolnav i s-au studiat anamneza, preluându-se ca si semnificative:
- motivele internarii;
- antecedentele heredo-colaterale;
- antecedentele personale fiziologice si patologice
- istoricul bolii actuale
Au fost puse în evidenta nivelul de instructie al persoanelor infectante si conditiile de viata si de munca, cu evidentierea toxicomaniilor, a tratamentelor efectuate anteror internarii.
Examenul obiectiv a cuprins evidentierea starii generale, examenul pe aparate si sisteme, punânu-se accent pe examenul tegumentelor si mucoaselor (cu evidentierea si diferentierea sindromului icteric, prezenta stelutelor vasculare sau a purpurei) si pe examenul abdomenului (cu stabilirea dimensiunilor ficatului si spilnei, determinarea consistentei si elasticitatii suprafetei hepatice, a regularitatii si rotunjimii marginii inferioare a ficatului, punerea în evidenta a unor puncte dureroase abdominale, a meteorismului abdominal si a eventuale prezente a circulatiei colaterale abdominale).
Au fost utile datele privind prezenta febrei, valorile pulsului si a TA, diureza, aspectul macroscopic al urinii, prezenta sindromului hemoragipar cutaneo-mucos.
Ancheta epidemiologica a constat în stabilirea sursei probabile de infectie, prin identificarea unor manopere parenterale medicale sau nemediale posibil infectante, a sexului neprotejat, promiscuitatii sociale si posibila transmitere materno-fetala.
Din punct de vedere paraclinic au fost luate în considerare în dinamica valorile obtinute la testele de laborator:
- hemoleucograma;
-sindromul inflamator (VSH, fibrinogen, CRP, testele de disproteinemie);
- sindromul hepato-citolitic (TGP, TGO);
- sindromul de retentie biliara (bilirubinemia, bilirubinuria, GGT, ALP);
- sindromul hepatopriv (sintezele proteice, albuminemia, sideremia, colinesteraza serica, timpul de protrombina, sintezele glucidice, glicemia si sintezele lipidice, determinate prin masurarea valorilor lipidogramei).
Determinarea structurii de antigene si anticorpi au fost salutare pentru diagnosticul de infectie anamnestica, hepatita acuta virala B sau hepatita cronica virala B, astfel:
n prezenta AgHBs, absenta anticorpilor antiHBs, dar si a IgMHBc indica portajul viral sau existenta unei hepatopatii cronice;
n prezenta sau absenta AgHBs, alaturi de prezenta IgMHBc indica hepatita acuta virala B.
n Absenta AgHBs în primele saptamâni în cadrul hepatitei acute virale se întâlneste în cazurile în care exista un raspuns excesiv prin anticorpi, care blocheaza antigenul în complexe imune, care nu pot fi identificate de sistemul ELISA (acesta ar fi si unul dintre mecanismele prin care se poate produce infectia cu HVB se la sângele transfuzat, cu toate ca a fost anterior verificat serologic).
Ar fi fost necesara determinarea viremiei HVB prin metoda PCR si efectuarea unor investigatii biopsice la pacientii cu infectie cronica, pentru a se putea stabili stadiul evolutiv.
Au fost preluate date de la investigatiile imagistice (ecografie, tomografie si alte investigatii radiologice, endoscopie pentru punerea în evidenta a varicelor esofagiene).
Capitolul 10
10.1. REZULTATE statistice
10.1.1. Lotul de studiu
În perioada 01.01.2001 - 31.12.2005 au fost internati în Spitalul Clinic de Boli Infectioase din Oradea un numar de 533 pacienti cu infectie HVB.
Din totalul pacientilor au fost diagnosticati cu hepatita acuta virala B un numar de 392 pacienti, 37 pacienti au fost interpretati ca si purtatori aparent sanatosi de HBV, iar 104 pacienti au fost infirmati ca hepatite acute virale, fiind diagnosticati cu hepatite cronice cu HBV.
Grafic nr. - Formele de manifestare ale infectiei cu HBV
Pacientii cu infectie inaparenta, interpretati ca si purtatori aparent sanatosi de HBV, au fost descoperiti în cursul investigatiilor efectuate pentru alte boli, cum ar fi:
- hepatita virala acuta A,
- mononucleoza infectioasa,
- leptospirozele,
- sepsisuri cu afectare hepatica, la care simptomatologia si examenul obiectiv au condus spre diagnosticul respectiv, AgHBs pozitiv în absenta altor markeri serologici fiind interpretat ca si portaj.
Cei 104 pacienti cu hepatite cronice virale B au fost descoperiti fie ca diagnostic diferential al sindromului icteric (81 cazuri fie întâmplator, cu ocazia efectuarii bateriei de teste hepatice în cadrul altor afectiuni (11 cazuri) . Un numar mic de cazuri (12 pacienti) erau cunoscuti ca fiind infectati cronic cu HBV .
Grafic nr. Gruparea hepatitelor cronice virale B
Hepatitele acute virale B au cuprins un numar de 392 pacienti, care au constituit, de fapt, lotul de studiul al actualei lucrari.
10.1.2. Hepatitele acute virale B
Lotul de studiu a cuprins 392 pacienti interpretati cu hepatite acute virale B.
Dintre acestia, 63 pacienti au fost copii sub 18 ani (16%), restul de 359 pacienti au fost persoane adulte (84%).
Grafic nr. - Gruparea pacientilor dupa vârsta
Au fost identificati 227 pacienti de sex masculin (58%) si 165 pacienti de sex feminin (42%)
Grafic nr. 4 - Gruparea pacientilor dupa sex
Din mediul rural au provenit 161 pacienti (41%), iar din mediul urban 229 pacienti (59%).
Nu consideram ca reala proportia sat-oras,diferentele fiind date de adresabilitatea mai mare a persoanelor din mediul urban la serviciile medicale.
Grafic nr. 5. - Gruparea pacientilor dupa mediul de provenienta
Zonele cele mai semnificative pentru infectia acuta cu VHB sunt
-
- Marghita - 98 pacienti (25% din cazuri)
- zona Alesd,
- zona Salonta
- zonele rurale.
10.1.3. Nivelul de instructie
Din punct de vedere al nivelului de instructie, majoritatea îmbolnavirilor au fost identificate la persoane cu studii medii 170 pacienti (43,3%), urmate de persoanele cu studii superioare sau studenti - 160 pacienti (40,7%), pe ultimul loc aflându-se persoanele cu nivel de instructie elementar 102 pacienti
Grafic nr. - 6 Gruparea bolnavilor dupa nivelul de instructie
10.1.4. Sursa probabila de infectie
S-a evidentiat la 156 pacienti (40%) sursa probabila de infectie:
capitolul 11
Discutii
capitolul 12
Concluzii
Bibliografie
De luat
|
