Liposarcomul
Este cel mai comun sarcom al adultului. O.M.S împarte liposarcoamele în urmatoarele subtipuri:
- liposarcoamul bine diferentiat;
- liposarcomul mixoid si cu celule rotunde;
- liposarcomul dediferentiat ;
- liposarcomul pleiomorf.
Liposarcomul dediferentiat are potential metastatic, fenomen însotit de anomalii citogenetice.
Unele subtipuri de liposarcoame bine diferentiate evolueaza spre sarcoame nediferen 121f53b 55;iate.
Majoritatea liposarcoamelor se dezvolta în tesuturile moi profunde , spre deosebire de lipoame care se dezvolta superficial.
1. Liposarcomul bine diferentiat (lipom atipic, tumora lipomatoasa atipica)
Este cea mai comuna forma de liposarcom a adultului, varful incidentei fiind în decadele a 6-a si a 7-a de viata.
Localizari:
- 75% în musculatura extermitatilor
- 20% retroperitoneal;
- 5% regiunea inghinala, cordoanele spermatice.
Ambele sexe sunt egal afectate, dar daca se dezvolta în regiunea inghinala au o frecventa mai mare la barbati.
Rar, aceste tumori se dezvolta subcutanat.
Macroscopic, liposarcoamele bine diferentiate sunt leziuni multilobulare mari, culoare de la galben închis la galben pal. Sunt tumori de dimensiuni mari, au benzi fibroase, zone gelatinoase, zone hemoragice punctiforme.
Clasificare:
- lipoma-like;
- sclerozant;
- inflamator.
Multe liposarcoame bine diferentiate apar ca o combinatie de lipoma-like si sclerozant, diferentierea între acestea este arbitrara si se limiteaza la importanta practica.
În liposarcomul lipoma-like tumora este formata predominant din celule adipoase mature cu un numar variabil de celule fusiforme cu nuclei hipercromatici si lipoblaste multivacuolate.
Uneori, celulule fusiforme atipice sunt numeroase, alteori sunt foarte rare.
Liposarcomul sclerozant predomina ca localizare în regiunea inghinala si retroperitoneala, alternand zonele dense fibroase cu cele cu adipocite mature. Zonele fibroase se dipun fie trabecular printre adipocite, fie ca benzi fibroase. Ariile fibroase contin fibre de colagen de grosimi variabile înconjurate de celule fusiforme si celule stromale multipolare cu nuclei hipercromatici, acestea gasindu-se si printre adipocitele mature. Pot fi prezente si rare lipoblaste. Diagnosticul de liposarcom sclerozant se pune mai mult pe identificarea celulelor stromale atipice decât pe identificarea lipoblastelor.
Forma inflamatorie se dezvolta aproape exclusiv retroperitoneal si consta dintr-un infiltrat limfocitar/plasmocitar dens asociat unui liposarcom lipoma-like/sclerozant.
Diagnostic diferential:
- tesutul normal adipos ce prezinta nuclei cu vacuole central; nucleul adipocitelor într-o sectiune de rutina este abia vizibil, uneori în anumite sectiuni nucleul adipocitelor prezinta vacuole central (lochkern = gaura în nucleu), aceste "gauri" nucleare apar în sectiunile groase, ele putând fi gresit interpretate ca diferentieri lipoblastice liposarcomatoase.
necroza grasa, în vecinatatea ariilor de necroza se gasesc macrofage cu citoplasma fin granulara/vacuolara si inflamatie cronica. Macrofagele au marime uniforma, au vacuolele citoplasmatice mici, dispersate, ce nu împing nuclelul la periferia celulei. Nucleul este rotund, pal colorat.
- atrofia tesutului adipos, înfometarea, malnutritia, traumatismul local pot determina atrofie grasa. Este însotita de pierderea lipidelor intracelular, celulele capata aspect epitelioid. Nucleii devin mai proeminenti, adipocitele superficiale sunt asemanatoare lipoblastelor. Celulele au marimi uniforme, îsi mentin aranjamentul lobular, în atrofia extrema celulele pot contine lipofucsina.
- limfedemul masiv localizat, se dezvolta la indivizii cu obezitate morbida si este dependent de grosimea panicului adipos (apare secundar). Aceasta leziune se dezvolta la nivelul extremitatilor proximale si poate fi agravat de limfadenectomie. Macroscopic limfedemul include îngrosarea pielii, iar microscopic fibroza dermica, dilatarea si proliferarea limfaticelor cu chisturi focale si expansiunea septurilor conjunctive. Septurile conjunctive contin fibroblaste cu atipie moderata si delicate fibrile de colagen separate de edem. Se întâlnesc deseori si proliferari vasculare extinse la interfata dintre septurile conjunctive expansionate si lobulii de grasime.
- reactia la silicon, injectiile cu silicon în scop terapeutic sau cosmetic produc teci de numeroase histiocite destinse de vacuole mari, ele fiind o replica nearmonioasa a lipoblastelor. Asemenea lipoblaste sunt rar întâlnite în liposarcoamele adevarate. Reactia la silicon este acompaniata de modest infiltrat inflamator si cu celule gigante, precum si chisturi mari ce au limite eozinofile. Majoritatea reactiilor la silicon sunt întâlnite în implantul cu silicon la sân, ocazional la nivelul fetei si abdomenului. Siliconul liber poate migra sub gravitatie si astfel este gasit la distanta fata de locul initial.
- lipomul intramuscular cu atrofie musculara, frecvent atrofia muschilor striati este vazuta în lipoamele intramusculare. Identificarea poate fi facuta imunohistochimic prin reactia la desmina.
Studii citogenetice
Liposarcoamele bine diferentiate sunt caracterizate prin markerul gigant si cromozomi în inel, izolate sau în asociere cu alte alterari numerice sau structurale cromozomiale. Prin analiza citogenetica a liposarcoamelor s-a aratat ca 93% dintre ele prezinta anormalitati clonale si 63% din cazuri prezinta markerul gigant sau cromozomi in inel (RGCs). Prezenta RGCs se pare ca are o corelatie semnificativa cu lipoblastele, atipie marcata, dimensiune mare a tumorii (11 cm) si localizare retroperitoneala. RGCs este rar întâlnit în lipoame. Rolul RGCs în oncogeneza la nivelul acestor tumori nu este clar. Ele prezinta amplificarea secventelor 12q13-q15, o regiune care contine un numar de gene: GLI1, SAS, MDM2, HMGI-C, amplificate în tumori mezenchimale. Proteina HMGI-C poate fi identificata imunohistochimic în liposarcoamele bine diferentiate, dar apare si în lipoame.
Comportament clinic
Liposarcoamele bine diferentiate sunt leziuni care nu metastazeaza, dar recurenta locala si mortalitatea sunt influentate puternic de localizare. Tumorile care se dezvolta la nivelul extremitatilor au rata mai scazuta de recurenta locala fata de cele retroperitoneale. Leziunile de la nivelul extremitatilor prezinta recurenta locala 50% din cazuri, cele retroperitoneale prezinta o rata a recurentei locale în majoritatea cazurilor. Liposarcomul bine diferentiat cu localizare retroperitoneala este o leziune incurabila, aproape 1/3 din pacienti mor datorita bolii. Liposarcoamele bine diferentiate cu dezvoltarea subcutanata se vindeca dupa excizie. Un mic procent din liposarcoamele bine diferentiate progreseaza histologic, devenind liposarcoame dediferentiate. Progresia histologica apare mai frecvent în liposarcoamele retroperitoneale (10-15%), leziunile profunde de la nivelul extremitatilor (5%), rar în tumorile cu localizare subcutanata. Dediferentierea are loc în aproximativ 7-8 ani de la diagnosticare sau la un interval de timp mai îndelungat, 17-20 ani.
2. Liposarcomul dediferentiat
Era definit ca un liposarcom bine diferentiat ce se suprapunea cu arii de sarcom nonlipogenic de grad înalt, de obicei asemanator cu fibrosarcomul sau cu histiocitomul fibros malign. Acest punct de vedere s-a schimbat, asstfel ca liposarcoamele dediferentiate prezinta dediferentiere de grad înalt predominanta si doar putine contin exclusiv arii cu grad scazut sau o combinatie a acestoe arii. În majoritatea liposarcoamelor dediferentiate întâlnite în clinica se observa chiar la nivelul exciziei primare zone dediferentiate. Clinic se dezvolta similar liposarcomului bine diferentiat, cu maxim de incidenta la începutul decadei a saptea de vârsta. Afectarea sexelor este aproximativ egala. Mai putin de 20% din liposarcoamele dediferentiate apar la nivelul capului, gâtului, trunchiului si la nivelul cordoanelor spermatice, mai putin de 1% apar subcutanat.
Macroscopic se prezinta ca o masa multinodulara, de la galben la maro deschis, alternând cu zone de culoare maro-gri ferme, aceste zone corespund microscopic zonelor dediferentiate.
Microscopic leziunea este alcatuita din arii de liposarcom bine diferentiat si o componenta non lipogenica, dediferentiata. Limita între cele doua zone este abrupta, în unele cazuri existând si o zona de tranzitie. Rar cele doua paternuri se întrepatrund , dând impresia de mozaicism. În aproape 90% din cazuri zonele dediferentiate apar ca fibrosarcom de grad înalt sau ca HFM. Ariile care sunt asemanatoare HFM por include toate tipurile de HFM: forma comuna pleomorfa - storiforma, mixoida, cu celule gigante si cu celule inflamatorii, incluzând si pe cele cu o componenta densa limfoida. Ariile dediferentiate asemanatoare HFM inflamator au fost asociate cu reactie sangvina de tip leucemoid. De fapt, studiile profilului genomic si starea genelor MDM2 si CDK4 sugereaza ca majoritatea HFM de tip inflamator sunt liposarcoame dediferentiate. Unele zone dediferentiate se abat de la descrierea anterioara si se aseamana cu fibrosarcomul de grad scazut sau cu fibromatoza. De obicei, aceste arii coexista cu ariile dediferentiate de grad înalt, doar în 10% din cazuri fiind prezente doar ariile de grad scazut. Zonele dediferentiate pot avea diferite paternuri: celule rotunde mari nediferentiate , amintind de carcinom sau melanom; arii de celule fusiforme ce contin structuri asemanatoare unui meningiom sau unei tumori de teaca nervoasa; arii cu patern pericitoid; fibre amiloide; rabdomiosarcomatoid, osteosarcomatoid sau leiomiosarcomatoid. Ultrastructural, zonele dediferentiate au diferentiere lipogenica scazuta. Celulele au reticul endoplasmic rugos bine dezvoltat, jonctiuni celulare si lizozomi proeminenti. Ocazional, celulele au o cantitate mica de lipide intracitoplasmatic.
Diagnostic diferential
- sarcomul pleomorf cu infiltrare grasa
- dediferentierea minima, s-a convenit ca zona dediferentiata trebuie sa fie vizibila macroscopic (1cm) pentru a putea fi diagnosticata microscopic ca fiind dediferentiata. Chiar si tumorile cu zone minime dediferentiate pot progresa spre un liposarcom dediferentiat complet.
Evolutia
Comportamentul liposarcoamelor dediferentiate pare sa fie similar, poate putin mai bine decât celelalte sarcoame de grad înalt ale adultilor. Majoritatea pacientilor mor datorita efectelor locale ale tumorii, înainte de a metastaza, fiind dificil sa se stabileasca si daca este diseminare locala prin contiguitate intraabdominala sau metastaza locala. De aceea rata metastazarii la 3 ani reprezinta de fapt doar potentialul metastatic estimativ. Dintre factorii de prognostic localizarea pare sa fie cel mai important factor prognostic. Ca si liposarcoamele bine diferentiate, liposarcoamele dediferentiate cu localizare retroperitoneala au prognostic prost.
3. Liposarcomul mixoid include leziuni cu diferentiere lipoblastica pana la leziuni cu celule rotunde a caror diferentiere lipoblastica este neobservabila. Uneori este denumit "liposarcom cu celule rotunde".
Comportament clinic
Liposarcomul mixoid reprezinta 1/3-1/2 din toate liposarcoamele. Aceasta forma apare la vârste mai tinere, cu vârf al incidentei în decada a 5-a de viata. Se dezvolta preferential la nivelul membrelor inferioare (75%), particular la nivelul regiunii mediale a coapsei si regiunii plopitee. Apar mai putin frecvent retroperitoneal.
Macroscopic liposarcomul pur sau predominant apare ca o masa multinodulara, gelatinoasa, de obicei fara necroza, ocazional apar zone hemoragice. Aceste tumori cu arii discrete de celule rotunde liposarcomatoase corespund macroscopic cu noduli albiciosi opaci situati într-o masa mixoida, iar tumorile în care predomina celulele rotunde, macroscopic sunt asemanatoare sarcoamelor de grad înalt, aspect de carne alba.
Microscopic liposarcomul mixoid pur are similaritati cu grasimea fetala. La obiectiv mic leziunea apare ca o masa multinodulara cu celularitate saraca distribuita la periferie. Fiecare nodul este alcatuit din celule fusiforme sau celule rotunde ce plutesc într-o matrice mixoida, având în compozitie acid hialuronic. Mitozele sunt rare sau absente.
Aceste tumori prezinta o retea capilara plexiforma delicata, ceea ce le diferentiaza de mixoame. Proliferarea neoplazica are o diferentiere lipoblastica imperfecta. Celulele fusiforme imature pot fi observate lânga lipoblaste uni/multivacuolate. Lipoblastele sunt usor de recunoscut în liposarcoamele mixoide, fiind localizate la periferia nodulilor tumorali. Stroma bogata în acid hialuronic (albastru alcian +, hialuronidaza sensibil) este prezenta extracelular, dar poate fi prezenta si intracelular. Frecvent mucina extracelulara formeaza lacuri mari, microscopic având aspect cribriform sau patern dantelat, iar macroscopic chisturi. Condensarea celulelor la marginea lacurilor de mucina creaza un patern pseudoacinar. În unele tumori colorarea slaba a lacurilor de mucina si celulele tumorale aplatizate mimeaza un limfangiom. Diferentieri focale osoase, leiomiomatoase sau cartilaginoase pot fi prezente. Acestea nu par sa afecteze prognosticul. Diferentierea rabdomiosarcomatoasa este incerta. Pe masura ce lposarcoamele mixoide îsi pierd diferentierea se pare ca proliferarea de celule neoplazice creste. În mijlocul stromei mixoide apar noduli formati din celule rotunde primitive cu cresterea raportului n/c în favoarea nucleului si cu nucleoli proeminenti. În aceste zone celulele sunt foarte numeroase, lipite unele de altele, spate în spate, fara stroma. Reteaua vasculara este prezenta, dar dificil de identifcat.
Smith si col. defineste diferentierea cu celule rotunde a liposarcoamelor mixoide atunci când sunt prezente arii cu celule rotunde care au nuclei suprapusi si pot fi identificate manunchiuri de celule cu dispozitie "spate la spate". Ocazional, ariile de celule rotunde se caracterizeaza prin cordoane sau rânduri de celule rotunde primitive sau celule mari cu material eozinofil granular citoplasmatic sau multivacuole citoplasmatice asemanatoare celulelor adipoase brune neoplazice.
Studii complementare
Celulele liposarcomului mixoid au originea în celulele mezenchimale primitive, raportul n/c în favoarea nucleului, organite celulare putine, membrana discontinua. În zonele cu celule rotunde mai putin diferentiate celulele au mai multe mitocondrii, numerosi ribozomi si câteva vacuole lipidice.
Diagnostic diferential
- HFM mixoid, caracterizat prin atipie nucleara marcata si o vascularizatie cu vase mai mari fata de reteaua delicata si imprecisa întâlnita în liposarcomul mixoid. Vacuolele pseudolipoblastelor ce apar în HFM mixoid sunt mari , imprecis delimitate si pline mai mult cu acid hialuronic decât cu lipide.
- condrosarcomul mixoid este alcatuit din celule eozinofile mici, distincte, dispuse în manunchiuri mici, cordoane sau pseudoacini. În liposarcomul mixoid celulele sunt izolate în stroma mixoida. În H.E stroma mixoida a condrosarcomului mixoid apare colorata în bleu, în timp ce în liposarcomul mixoid este clara, transaprenta.
- dermatofibromul protuberans mixoid poate ocazional mima aspectul unui liposarcom mixoid, dar localizarea superficiala si absenta diferentierii lipoblastice îl diferentiaza de liposarcomul mixoid.
Diagnosticul de liposarcom mixoid în care predomina celulele rotunde se pune fara echivoc pe identificarea a ariilor mixoide sau a lipoblastelor. Liposarcomul cu celule rotunde pure este foarte rar.
- se iau în considerare pentru diagnosticul diferential si rabdomiosarcoamele, sarcomul sinovial slab diferentiat (cu celule rotunde), sarcomul Ewing/tumorile neuroectodermale primitive.
Studii moleculare si citogenetice
Aproape toate liposarcoamele mixoide/cu celule rotunde se caracterizeaza prin translocatia între cromozomii 12 si 16. Acest eveniment molecular duce la unirea genei CHOP de pe cromozomul 12 cu gena FUS de pe cromozomul 16. Rar poate apare o translocatie între cromozomii 12-22 sau o insertie între cromozomii 12-16.
Gena CHOP normala codifica un factor de transcriptie al ADN-ului, iar gena FUS codifica proteina de legare a ARN-ului cu afinitate pentru hormonii steroizi, hormonii tiroidieni si receptorii retinoizi.
Himera FUS-CHOP da nastere la cel putin trei factori de transcriptie, dintre care unul (tipul II) a fost identificat în majoritatea liposarcoamelor mixoide. Când a fost introdus experimental în linia celulara preadipocitara adipocitele nu au mai raspuns la stimulare si la genele adipocitare. Aceste celule au pierdut si proprietatea inhibitiei de contact si sunt capabile sa produca tumori la soarecii de laborator. A fost posibila identificarea genei himere FUS-CHOP în sângele periferic al pacientilor cu liposarcom mixoid prin PCR.
Aproximativ 30% din aceste liposarcoame prezinta mutatii la nivelul genei p53.
4. Liposarcomul pleomorf
Liposarcomul pleomof este cel mai rar si cel mai putin cunoscut tip de liposarcom. Reprezinta mai putin de 15% din totalul liposarcoamelor, se dezvolta la vârste înaintate si este egal distribuit retroperitoneal si în tesutrile moi profounde de la nivelul extremitatilor. Aproximativ 1/4 se dezvolta la nivelul pielii sau subcutanat.
Liposarcoamele pleomorfe au doua paternuri associate dar diferite histologic, care pot coexista în aceeasi tumora. Ambele au un patern de crestere dezorganizat si un pleomorfism cellular marcat, incluzând cellule gigante bizarre, dar difera prin continutul de material lipidic intracellular.
Paternul cel mai comun aminteste de histiocitomul fibros malign (HFM), dar are în plus lipoblaste gigante cu nuclei bizari hipercromatici aplatizati, multe dintre aceste lipoblaste au citoplasma acidofila cu picaturi eozinofile hyaline. Neidentificarea lipoblastelor uni-/multivacuolate, caracteristice acestei leziuni, duce la diagnosticul de rutina de HFM sau rabdomiosarcom.
Cel de-al doilea patern histologic al liposarcomului pleomorf este mai putin comun. Este format în mare parte din fascicule de celule gigante pleomorfe asociate cu celule mai mici mononucleare. Ambele tipuri celulare sunt vacuolatesi bogate în lipide, lipbalstele fiind usor de identificat. În functie tipul predominat al celor populatii celulare liposarcomul pleomorf poate fi o tumora anaplazica sau o tumora cu celule rotunde mici clare, amintind de carcinom sau melanom. Tumorile cu exces de celule rotunde mici clare au fost denumite ca variante epiteliode ale liposarcomului pleomorf si sunt importante deoarece mimeaza carcinomul cortical adrenal. Desi aceste tumori pot exprima focal keratina, actina, desmina si proteina S100, ele nu exprima inhibina si nici nu prezinta caracteristici ultrastructurale ca tumorile producatoare de steroizi.
Liposarcoamele pleomorfe sunt sarcoame de grad înalt cu recurenta locala si rata de metastazare de 30-40% si o rata de supravietuire la 5 ani de 55-65%. Leziunile cu localizare superficiala au un prognostic mai bun.
Prin studii citogenetice s-a aratat ca liposarcomul pleomorf nu are originea într-o leziune precursoare de grad scazut. S- a identificat gena himera FUS-CHOP la nivelul liposarcomului pleomorf, dând nastere la ipoteza ca acesta ar putea fi o varianta a liposarcomului mixoid.
5. Liposarcomul cu celule fusiforme
Este o forma foarte rara si neobisnuita de liposarcom ce consta aproape în totalitate din cellule fusiforme fibroblast-like orientate de-a lungul unui singur plan si înconjurate de o retea delicata de reticulina. La obiectiv mic leziunea prezinta asemanari cu lipomul cu cellule fusiforme, desi are o celularitate mult mai bogata. Aceste cellule sunt uniforme si sunt orientate parallel. Nu este clar daca leziunea este o varianta a liposarcomului bine diferentiat sau o versiune cu celule fusiforme a liposarcomului mixoid, sau o forma unica de liposarcom.
6. Liposarcomul mixt
Aproximativ 5% din liposarcoame nu pot fi încadrate într-o categorie anume, deoarece prezinta o combinatie neobisnuita de paternuri. De exemplu liposarcoamele mixoide dezvolta ocazional arii de liposarcom bine diferentiat, dediferentiat sau de rabdomiosarcom. Unele liposarcoame, desi au aparitie mixoida, prezinta atipie nucleara marcata amintind de cea din HFM mixoid. WHO a recomadat ca aceste cazuri neobisnuite sa fie diagnosticate ca liposarcoame mixoide. Combinatia paternurilor, proportia relativa a acestoara si gradul histologic trebuie mentionate în diagnosticul histopatologic pentru a se putea evalua comporatmentul biologic al acestor liposarcoame mixte.
7. Liposarcomul la copii
Desi majoritatea liposarcoamelor apar la pacienti peste 15 ani, rar au fost diagnosticate liposarcoame la pacienti cu vârste între 10-15 ani. Aproape toate cazurile de liposarcoame la nou-nascuti si copii sunt de fapt lipoblastoame sau lipoblastomatoze.
8. Liposarcomul multicentric
Acest termen a fost introdus atunci când s- a observat ca intervalul de aparitie între primul liposarcom si cel de-al doilea a fost foarte lung la unii pacienti. Cu toate acestea majoriattea liposarcoamelor multifoacale reprezinta de fapt leziuni metastatice.
Liposarcomul cu origine din lipom
Conceptul ca lipoamele por suferi o transformare maligna în liposarcoame nu mai este acceptat. Diferentele notabile demografice (ale localizarii) între lipoame si liposarcoame sustin diferenta între aceste doua leziuni.
|
