MEDICAMENTE CARE ACŢIONEAZĂ ÎN DOMENIUL ADRENERGIC

Domeniul adrenergic este sensibil la actiunea medicamentelor, care pot interveni în transmisia sinaptica adrenergica la urmatoarele doua nivele principale:

în dispozitia biochimica si fiziologica a catecolaminelor, a carei modificare are consecinte farmacodinamice periferice sau centrale;

la nivelul receptorilor adrenergici, pe care îi pot activa sau bloca. 242e41c

α-metildopa este un medicament care substituie dopa în lantul reactiilor biochimice, blocând sinteza noradrenalinei, deoarece din α-metildopa se formeaza α-metilnoradrenalina, care interactioneaza în locul noradrenalinei cu:

receptorii α-adrenergici din creier, determinând inhibarea simpaticului periferic, cu consecinte hipotensive;

cu receptorii presinaptici α₂-adrenergici, inhibând eliberarea mediatorului adrenergic.

b. Medicamente care interfera în procesul de depozitare a neurotransmitatorilor adrenergici în veziculele granulare:

Rezerpina este un alcaloid care blocheaza mecanismul de transport activ prin care se realizeaza depozitarea în veziculele granulare a noradrenalinei. Ca urmare, depozitele de noradrenalina din unele terminatii adrenergice din creier si din terminatiile simpatice periferice se epuizeaza, ceea ce produce un efect antihipertensiv.

c. Medicamente care intervin în procesul de eliberare a neurotransmitatorilor adrenergici din veziculele granulare:

Efedrina si amfetamina, denumite si neurosimpatomimetice sau simpatomimetice indirecte sunt substante care patrund în terminatiile simpatice, deplaseaza neurotransmitatorul din complexele inactive în care se gaseste sub forma protejata si îl elibereaza în fanta sinaptica.

Guanetidina este un neurosimpatolitic, deoarece se acumuleaza în terminatiile simpatice, stabilizând membrana presinaptica si împiedicând eliberarea neurotransmitatorului, ceea ce conduce la un blocaj presinaptic determinând scaderea presiunii arteriale.

d. Medicamente care împiedica recaptarea neurotransmitatorului adrenergic:

Imipramina împiedica recaptarea noradrenalinei si serotoninei în neuronii noradrenergici (serotoninergici) din creier, marind astfel disponibilitatea noradrenalinei în fanta sinaptica, ceea ce explica proprietatile antidepresive ale acestor medicamente.

Cocaina împiedica recaptarea noradrenalinei, deoarece blocheaza mecanismul de transport al acesteia din fanta sinaptica în terminatiile simpatice; ca urmare, prezenta cocainei determina cresterea cantitatii de noradrenalina disponibila pentru interactiune cu receptorii adrenergici, de unde rezulta efectul simpatomimetic (adica un efect asemanator celor produse ca urmare a stimularii nervilor simpatici).

e. Medicamente care blocheaza bioinactivarea neurotransmitatorilor adrenergici:

Inhibitorii de monoaminooxidaza (IMAO) împiedica metabolizarea intraneuronala a catecolaminelor, proces care, la nivelul creierului determina acumularea de noradrenalina, cu consecinte antidepresive.

2. Medicamente care activeaza receptorii adrenergici (agonisti)

Efectele care apar ca urmare a activarii receptorilor adrenergici pot fi sintetizate conform tabelului urmator.

Efectele actionarii receptorilor adrenergici

2.1. Simpatomimeticele sunt substante care provoaca efecte asemanatoare celor ale stimularii nervilor simpatici, actionând agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Dupa mecanismul de actiune, ele se împart în doua grupe: directe si indirecte.

Simpatomimetice directe (stimulante ale receptorilor adrenergici, stimulante adrenergice directe sau adrenomimetice) pot fi:

a. 242e41c Neselective

a. 242e41c 1. Stimulante α₁, α₂, β₁, β₂ adrenergice: adrenalina

a. 242e41c 2. Stimulante α₁, α₂, β₁ adrenergice: noradrenalina

b. Alfa-selective

b.1. Stimulante α₁: fenilefrina, metoxamina (provoaca vasoconstrictie si hipertensiune arteriala)

b.2. Stimulante α₂: clonidina (provoaca inhibitie simpatica, împiedicând eliberarea de noradrenalina si are efect antihipertensiv)

c. Beta-selective

c.1. Stimulante β₁ si β₂: izoprenalina (β₁→ stimularea inimii; β₂ → bronhodilatatie);

c.2. Stimulante beta₁: dobutamina, prenalterol (stimularea inimii)

c.3. Stimulante beta₂: salbutamol, terbutalina, fenoterol, ritodrin, etc. (bronhodilatatie)

2.2. Simpatomimetice indirecte (stimulante ale terminatiilor adrenergice, neurosimpatomimetice) sunt: amfetamina, efedrina, nafazolina. 242e41c Ele patrund în terminatiile simpatice si elibereaza noradrenalina din citoplasma în fanta sinaptica, actionând prin intermediul acesteia. 242e41c

Multe simpatomimetice pot avea atât actiune directa, cât si indirecta, în proportii ce variaza în functie de structura lor.

Tipuri de medicamente simpatomimetice

Simpatomimeticele sunt substantele care provoaca efecte similare celor de stimulare a nervilor simpatici, actionând agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Ele pot fi clasificate în functie de doua criterii si anume: mecanismul de actiune si tipul de actiune.

Dupa mecanismul de actiune, simpatomimeticele se impart in directe si indirecte.  

SimpatomImeticele directe (stimulante adrenergice sau adrenomimetice) actioneaza direct asupra receptorilor adrenergici. Efectele lor sunt potentate prin denervarea sinaptica, ce impiedica recaptarea si respectiv inactivarea neurotransmitatorului in terminatiile nervoase si mareste suprafata receptoare disponibila. 242e41c Cocaina le creste efectele, impiedicandu-le inactivarea prin recaptare, iar rezerpina efectueaza o denervare de natura chimica. 242e41c Unele simpatomimetice directe actioneaza predominant asupra receptorilor alfa-adrenergici, altele au efecte predominant beta-adrenergice

Simpatomimeticele indirecte (stimulantele terminatiilor adrenergice sau neurosimpatomimeticele) patrund in terminatiile sinaptice si elibereaza noradrenalina din citoplasma in fanta sinaptica, actionând prin intermediul acesteia. 242e41c Efectele lor sunt micsorate sau anulate prin denervarea simpatica, care exclude terminatiile presinaptice, prin cocaina, care impermeabilizeaza membrana presinaptica la simpatomimeticele indirecte si prin rezerpina, care epuizeaza depozitele de noradrenalina. 242e41c

Multe dintre simpatomimetice au atât actiune directa, cât si actiune indirecta, în proportii care variaza în functie de substanta.

Din punct de vedere al activitatii lor, simpatomimeticele se mai pot clasifica astfel în urmatoarele grupe:

- simpatomimetIce cu spectru larg de actIvitate (au actiuni alfa- si beta-adrenergice);

- simpatomimetice folosite ca antihipotensive si vasoconstrictoare (au actiuni alfa-adrenergice vasoconstrictoare si beta₁-adrenergice, stimulante miocardice);

5. SimpatolitIcele

Sunt substante care inhiba functia sinapelor adrenergice. Dupa modul de actiune, ele se clasifica in : blocante adrenergice, care blocheaza direct receptorii adrenergici putând avea actiune selectiva alfa-adrenergica sau beta-adrenergica si impiedica efectele simpatomimeticelor si în parte, pe cele ale stimularii nervilor simpatici si neurosimpatolitIce care actioneaza asupra terminatiilor simpatice periferice, epuizând depozitele granulare de noradrenalina sau împiedicând eliberarea neurotransmitatorului.

vasodilatatie (actiune alfa-adrenergica)

cardiostimulare (actiune beta-adrenergica indirecta)

stimulare a musculaturii netede gastrointestinale (actiune parasimpatomimetica)

stimulare a secretiei gastrice (actiune histaminica)

Fentolamina (regitina) are proprietati de blocant alfa adrenergic ceva mai selectiv. Este utilizata ca vasodilatator pentru diagnosticarea farmacologica a feocromocitomului, o tumora secretoare de catecolamine care provoaca hipertensiune arteriala ce poate fi diminuata de fentolamina.

Prazosinul este un   blocant alfa₁-adrenergic selectiv, care provoaca vasodilatatie si hipotensiune, fara a favoriza tahicardia decat intr-o masura slaba (nu blocheaza receptorii alfa₂), Este utilizat ca antihipertensiv.

Blocantele beta-adrenergice (beta adrenolitice) blocheaza selectiv receptorii beta-adrenergici dela nivelul structurilor efectoare inervate de simpatic fiind substante antagoniste competitive. De exemplu aceste blocante impiedica tahicadia provocata de dozele mici de izoprenalina (stimulent beta-adrenergic); numai la doze mari acest medicament reuseste sa invinga competitia cu astfel de blocante. Structura blocantelor beta-adrenergice consta in nucleul benzenic cu catena laterala alchilaminica, propriu simpatomimeticelor, precum si un substituent voluminos la gruparea amino ca de exemplu: i-propil, i-butil, care determina fixarea selectiva de receptorii beta. 242e41c Substintuentii din nucleul aromatic deosebesc blocantele beta-adrenergice de stimulentele beta-adrenergice.

Principalele efecte terapeutice utile ale acestor blocante sunt efectele antiaritmice, antianginoase, antihipertensive.

La nivelul inimii, beta-blocantele adrenalitice au urmatoarele efecte:

diminueaza actiunea aritmogena a stimulilor sinaptici si a catecolamInelor;

micsoreaza automatismul bradicardic si cel ectopic;

in doze mari intârzie conducerea atrio ventriculara, mergând pana la bloc,

maresc perioada refractara a fibrelor miocardice.

Clinic beta-blocantele sunt eficace in diferite aritmii ectopice.

Efectul antianginos, respectiv diminuarea clara a frecventei si a intensitatii crizelor la bolnavi cu angina pectorala se datoreaza diminuarii controlului adrenergic al inimii, cu scaderea frecventei sinusale si micsorarea contractilitatii miocardului. Consecutiv scade consumul de oxigen si este evitata ischemia la nivelul fibrelor miocardice.

Mecanismul efectului hipotensIv, respectiv al scaderii presiunii arteriale crescute in boala hipertensiva, nu este bine precizat. Este posibila interventia favorabila blocanta beta-adrenergica la nivelul unoir formatiuni din sistemul nervos central, avand ca rezultat diminuarea tonusului simpatic vasomotor periferic.

Alte actiuni ale medicamentelor beta-adrenolitice, de obicei nerelevante clinic, pot fi:

slaba stimulare beta-adrenergica (agonisti partiali);

- deprimarea miocardului prin actiune directa, de tip chinidinic.   ReactiiIe adverse ale acestor medicamente se datoreaza diminuarii controlului simpatic si predominantei parasimpatice relative. Principalele reactii adverse apar in mod special, in cazul insufiencientei cardiace si pot agrava astmul bronsic; in cazul asocierii cu insulina, inhibitia beta-adrenergica mascheaza simtomele vegetative ale reactiilor hipoglicemice, ceea ce necesita prudenta in tratament.

Unele beta-blocante ca metoprololul sau atenololul au oarecare selectivitate de actiune pentru inima, blocand, la doze terapeutice, receptorii beta₁, cea ce le face eligibile în cazul unui risc crescut de bronhoconstrictie - de exemplu la un anginos care, in acelas timp, prezinta simptone de astm bronsic. Propanololul (inderal) este principalul blocant beta-adrenergic folosit terapeutic. Este folosit ca antiaritmic, antianginos, antihipertensiv. Se administreza obisnuit pe cale orala, in doze cuprinse intre intre 40 si 240 mg., in functie de indicatii si bolnav (particularitatilile individuale de biotransformare pot duce la variatii mari ale concentratiei plasmatice.

5.3. Neurosimpatoliticele

Aceasta grupa de simpatolitice blocheaza terminatiile adrenergice periferice. Aceste substante interfereaza, prin diverse mecanisme, în procesul de eliberare a mediatorului chimic in fanta sinaptica. 242e41c Ele scad sau anuleaza raspunsul la stimularea nervilor simpatici, inhiba actiunea simpatomimeticelor indirecte (tiramina, efedrina) si intrucat impiedica eliberarea de noradrenalina, potenteaza simpatomimeticele directe (noradrenalina), deoarece realizeaza o denervare sinaptica de natura chimica. 242e41c Guanetidina este un produs sintetic derivat de la guanidina, cu structura cuaternara de amoniu. Proprietatile neurosimpatolitice se datoresc impiedicarii eliberarii noradrenalinei din terminatiile sinaptice, unde medicamentul patrunde si se acumuleaza, stabilizand membrana presinaptica. 242e41c Ca urmare se produce o hIpotensiune arteriala cu caracter predominant postural (tensiunea scade predominant in ortostatism, deoarece reflexele simpatice de redistribuire a sangelui in partea superioara a corpului nu se mai produc). Guanetidina este uneori utila in forme avansate de hipertensiune arteriala, dar este greu de folosit în general în scop terapeutic, deoarece diferenta între doza terapeutica si cea care produce colaps ortostatic este relativ mica.

Contraindicatiile guanetidinei (datorate faptului ca hipotensiunea arteriala poate scadea periculos presiunea de perfuzie a sângelui în teritoriile ischemice) sunt:

insuficienta coronariana si

ateroscleroza cerebrala avansata;

iar alte contraindicatii sunt insuficienta cardiaca si insuficienta renala.

Rezerpina (hiposerpil) este un alcaloid indolic, continut de Rauwolfia serpentina. 242e41c Are actiune inhibitoare asupra terminatiilor simpatice si asupra unor terminatii adrenergice din creier. Efectul se datoreaza epuizarii depozitului de noradrenalina, ca urmare a interferentei medicamentului în mecanismul de transport activ care asigura captarea mediatorului si a dopaminei precursoare in granulele de depozitare.

Actiunile farmacologice ale rezerpinei sunt:

- hipotensiune arteriala; în administrare orala efectul este slab, se instaleaza lent, pe masura epuizarii depozitelor de noradrenalina si este de lunga durata - tranchilizanta si neuroleptica, datorata epuizarii depozitelor de catecolamine si serotonina din sistemul nervos central.

AlcaloIzIii din secara cornuta

Aceste substante reprezinta o grupa aparte care actioneaza in domeniul adrenergic, unii ca agonisti partiali, altii ca antagonisti ai catecolaminelor si ai serotoninei. Secara cornuta (ergot-ul) este forma vegetativa a ciupercii Claviceps purpureea, care paraziteaza gramineele, mai ales secara. 242e41c Alcaloizii din secara cornuta au in comun un nucleu tetraciclic "ergolinic" cuprinzand acidul lisergic. Din punct de vedere al structurii chimice, se impart in doua grupe:

- ergopeptine sau alcaloizi peptidici cum sunt: ergotamina, ergotoxina (un complex format din trei alcaloizi - ergocristina, ergocriptina si ergocornina) si un derivat de sinteza, bromocriptina;

- amide ale acidului lisergic cum sunt: ergometrina si alte amide ale acudului liesrgic obtinute prin sinteza (metilergometrina, metisergida si lisergida sau LSD).

Actiunile farmacologice ale alcalizilor din secara cornuta sunt complexe, acoperind un spectru larg:

stimulare si blocare alfa-adrenergica;

stimulare serotoninica si antiserotoninica (in functie de doza);

vasoconstrictoare;

emetica;

stimulanta dopaminergica centrala. 242e41c

Acest spectru larg farmacologic se explica prin asemanarea structurala cu aminele biogene, determinanta pentru comportamentul agonist sau antagonist fata de acestea. 242e41c

Ergotamina are mai ales actiune vasoconstrictoare in teritoriul carotidian, utila in tratamentul accesului de migrena. Vasoconstrictia se datoreste stimularii alfa-adrenergice si stimularii receptorilor serotoninergici. Dozele mari de ergotamina provoaca vasoconstrictie puternica, putand declansa fenomene de ischemie acuta. 242e41c Datorita calitatii de agonist partial, alcaloidul are si proprietati blocante alfa-adrenergice, insa numai in dozele toxice. In intoxicatia acuta se produc si tulburari psihice, datorita actiunii antiserotoninice a dozelor foarte mari.

Dihidroergotamina actioneaza si ea vasoconstrictor in teritoriul carotidian, fiind utila in tratamentul migrenei; în plus ea provoaca si contractia selectiva a venelor, efect util în hipotensiunea ortostatica si pentru profilaxia trombozei venoase.

Dihidroergotoxina are proprietati blocante adrenergice, care se traduc prin vasodilatatie, mai ales în teritoriul cerebral. De asemenea amelioreaza metabolismul neuronal. Este folosita în insuficienta cerebrala senila.

Bromocriptina provoaca stimulare dopaminergica centrala, cu consecinte antiparkinsoniene. Deprima secretia de prolactina, actiune utila pentru inhibarea lactatiei si în unele forme de hipogonadism.

Ergometrina si metilergometrina actioneaza în principal ca ocitocice, crescând îndeosebi tonusul miometrului, ca urmare a stimularii alfa-adrenergice. Acest efect este util în special pentru profilaxia metroragiilor post-partum.

Lisergida sau LSD, dietilamida acidului lisergic, are proprietati psIhotomImetIce halucInogene, posibil datorate actiunilor centrale serotoninica si stimulanta dopaminergica. 242e41c