METODE DE ESTIMARE A SECRETIEI DE INSULINA SI A SENSIBILITATII LA INSULINA

Daca alegem un debit al injectomatului de
15 ml/ora, atunci solutia de infuzat va contine (4488/15) 299,2 mU insulina la 1ml ser fiziologic ceea ce, la 50 ml (seringa calibrata a injectomatu­lui are de obicei o capacitate de 50 ml), reprezinta 14960 mU sau 15 unitati de insulina.

Pentru a satura situs-urile de legare pentru insulina de la nivelul tubulaturii de polietilena folosita pentru infuzie, se poate alege una din cele doua variante:

- 5 ml din sângele pacientului (albumina din sânge se va lega de acele situs-uri si le va "satura") înlocuiesc 5 ml ser fiziologic din infuzat.

- solutia de ser fiziologic plus insulina este lasata sa stea în tubulatura liniei de infuzie cel putin 15 minute (timp în care insulina va satura situs-urile de legare din tubulatura) si apoi este lasata sa se scurga (în afara) si este înlocuita cu o solutie proaspata.

Rata de infuzie a insulinei poate fi de la început constanta, la nivelul dinainte stabilit
(ex. 40mU/ m² · min^-1) sau poate fi folosita o rata initiala rapida "de umplere", urmata apoi de rata constanta de infuzie. De exemplu, conform calculelor de mai sus, rata constanta a fost stabilita la 15 ml infuzat/ora:

- primele 4 minute (min. 0-4): o rata de infuzie de 4 ori mai mare decât rata constanta (60 ml/ora).

- urmatoarele 3 minute (min. 4-7): o rata de infuzie de 2 ori mai mare decât rata constanta
(30 ml/ora).

- din minutul 8 pâna la sfârsitul investigatiei: o rata de infuzie constanta de 15 ml/ora.

În cursul investigatiei se preleveaza esantioane de sânge la interval de 30 minute pentru determinarea ulterioara a nivelului insulinemiei. Acest lucru este necesar deoarece clearance-ul insulinei poate sa fie diferit la diferiti subiecti si, datorita acestui fapt, aceeasi rata de infuzie a insulinei poate conduce la realizarea unor nivele diferite ale insulinemiei plasmatice.

Glicemia este mentinuta
la nivelul bazal

Realizarea unui nivel bazal normal al glicemiei la un subiect cu diabet zaharat necesita o durata mai mare (pre-clamp) a infuziei de insulina, fapt ce poate influenta sensibilitatea tesuturilor la insulina.

Pe de alta parte, un nivel crescut al glicemiei poate influenta captarea tisulara a glucozei. Ţinând cont de acest fapt s-a utilizat rata clearance-ului metabolic al glucozei (MCRG: metabolic clearance rate of glucose) prin exprimarea raportului între rata captarii glucozei si nivelul glicemiei în cursul perioadei de steady-state. Calcularea MCRG este în fapt valabila pentru ambele variante, deoarece nivelul bazal normal poate avea valori diferite de la un EC la altul.

Pentru a mentine constant nivelul glicemiei pe durata probei, este necesara montarea unei perfuzii i.v. cu ser glucozat (se foloseste de obicei ser glucozat hiperton, solutie 20%) cu ajutorul unei pompe de infuzie automata. Pentru a evita instalarea unei hipopotasemii se adauga 20 mmol/litru ClK în serul glucozat. Pentru a mentine cât mai constant nivelul glicemiei bazale, ritmul infuziei este ajustat în functie de nivelul glicemiei determinata la 5-10 minute cu ajutorul unui glucozo-analyzer (de obicei un glucozo-analyzer Beckman sau un glucozo-analyzer portabil).

Determinarea glicemiei se va face în sângele venos arterializat (saturatie în oxigen > 90%) prin încalzirea mâinii (de la a carei vena se face recoltarea esantioanelor de sânge) într-o cutie termoreglata la aproximativ +60șC. Aceasta masura este necesara deoarece, în conditii de hiperinsulinemie, diferenta arterio-venoasa în nivelele glicemiei poate atinge 20-35 mg/dl.

Pe tot parcursul investigatiei se înregistreaza valorile glicemiei si cantitatea de glucoza administrata. Pentru usurarea acestor înregistrari se fac urmatoarele calcule: la un subiect de 74 kg, pentru un ritm de administrare de 1 mg/kgcorp/min, este necesara administrarea unei cantitati de glucoza de 4 440 mg/ora. Deoarece serul glucozat 20% contine 200 mg glucoza pe ml, ritmul orar de administrare al serului glucozat va fi de (4 440/200) 22,2 ml/ora. Prin urmare, pentru subiectul respectiv ritmul de administrare al serului glucozat prin pompa de infuzie automata va fi:

- pentru 1 mg/kgcorp/min = 22,2 ml/ora

- pentru 2 mg/kgcorp/min = 44,4 ml/ora s.a.m.d.

Pe foaia de observatie se înregistreaza în permanenta modificarile ritmului de infuzie si perioadele de timp respective. Nivelul-tinta al insulinemiei se obtine în aproximativ 30 minute. În schimb, cantitatea de glucoza necesara pentru a metine euglicemia este variabila având tendinta sa creasca treptat pe parcursul investigatiei. Din acest motiv este foarte important ca durata investigatiei sa fie aceeasi la toti subiectii.

În cursul investigatiei se tinde la obtinerea perioadei de steady-state. Aceasta perioada, cu o durata de cel putin 60 minute (care se obtine de obicei la cel putin 1 ora de la începutul infuziei de insulina) se caracterizeaza prin stabilitatea nive­lelor insulinemiei, glicemiei si a ritmului de infuzie al glucozei astfel încât coeficientul de variatie al acestor parametri este mai mic de 5%.

În aceste conditii, daca emisia hepatica de glucoza este complet suprimata, rata de infuzie a glucozei este egala cu rata de captare a glucozei în tesuturile periferice (în principal tesutul muscular) sub actiunea insulinei. Rata de infuzie a glucozei reprezinta astfel un indicator al sensibilitatii tesuturilor la insulina. Cu cât subiectul este mai rezistent la insulina cu atât rata de infuzie a glucozei, la steady-state, va fi mai mica.

Sensibilitatea la insulina este influentata în principal de compozitia corpului, de exercitiul fizic si gradul de antrenament (putând fi influ­entata si de stresul psihic, consumul de alcool, tu­tun, hormoni, stari fiziologice ca pubertatea si
ci­clul menstrual).

Este foarte important sa se determine compo­zitia corpului (prin metoda bioimpedantei de exemplu) si sa se calculeze masa slaba (fat free mass) a corpului. Indexul sensibilitatii la insulina (vezi mai jos) se exprima în relatie cu masa slaba (fat free mass) a corpului [14,41].

Exercitiul fizic creste sensibilitatea la insulina în timp ce sedentarismul si repausul la pat o scad [33].

De aceea este important ca subiectul sa presteze activitatea fizica obisnuita, cel putin 3 zile înainte de investigatie, iar în dimineata zilei în care se va efectua investigatia, nu va face efort fizic cum ar fi mers pe bicicleta, sau mers în panta ori urcat mai multe scari. Nu va fuma în dimineata testului.

Indexul sensibilitatii la insulina (SI) este masurat prin formula:

Metodologie [5]. Cu cel putin trei zile înaintea testului, dieta trebuie sa fie libera si sa aiba un continut de minimum 200 g HC. Testul se efec­tueaza dimineata, dupa un post nocturn de 10-12 ore, subiectul în decubit dorsal. Dupa o perioada de repaus de 30 minute se recolteaza trei esantio­ane bazale (la -13, -8 si -3 minute). Se injecteaza (timpul 0) glucoza în bolus i.v.: 300 mg/kgcorp în timp de 60-120 sec. Pe durata a trei ore se recolteaza 23 esantioane de sânge la urmatoarele minute masurate de la timpul 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 27, 32, 42, 52,62, 72, 82, 92, 102, 122, 142, 162, 182 minute. Deoarece metoda im­plica prelevari frecvente de sânge în cursul testului este cunoscuta si sub numele FSIVGTT (Frequent sampled IVGTT). În esantioanele res­pec­tive se dozeaza glicemia si insulinemia. Datele se intro­duc în computer si se foloseste programul MINMOD (care este proprietatea R.N. Bergman).

Indexul sensibilitatii la insulina determinat prin utilizarea modelului minimal, spre deosebire de cel obtinut prin euglicemic clamp, cuprinde informatii privind efectul global al insulinei încorporând efectul de inhibitie a productiei hepatice de glucoza si cel de stimulare a utilizarii periferice a glucozei fara posibilitatea de a le separa, în timp ce metoda clamp furnizeaza informatii separate privind efectul insulinei asupra PHG si asupra sensibilitatii tesuturilor periferice.

Cu toate acestea, în studiile experimentale pe câini, între valorile SI obtinute prin utilizarea clamp si valorile SI obtinute prin model minimal [6] a existat o corelatie strânsa (r =0.82) sugerând ca aceste doua abordari independente masoara procese fiziologice foarte apropiate.

La om însa, corelatiile între valorile SI deter­minate prin cele doua metode nu au fost la fel de bune ca în determinarile efectuate la câine datorita unor diferente, între om si câine, în privinta raspunsurilor glicemic si insulinosecretor, în cursul IVGTT. Aceasta a condus la modificarea proto­colului [40] initial prin adaugarea unei injectii de tolbutamid (300 mg i.v.) în minutul 20 (dupa injectarea i.v. a glucozei) al testului, ceea ce a realizat un raspuns insulinosecretor substantial crescut si a dus la îmbunatatirea corelatiei între valorile SI obtinute prin cele doua metode (r = 0.83).

La pacientii diabetici raspunsul insulinosecretor este insuficient dupa tolbutamid i.v. Pentru înlaturarea acestei dificultati, protocolul a fost modificat [15] prin înlocuirea injectiei de tolbutamid cu insulina i.v. (4 mU/kg/min timp de
5 minute), dar cu toate acestea, într-o proportie destul de mare a subiectilor diabetici [40], modelul genereaza valori negative pentru SI (ca si cum cresterea insulinemiei ar produce, la acesti subiecti, cresterea glicemiei). Avantajele acestei metode, care ramane o alternativa în general acceptata fata de clamp, sunt multiple:

- nu necesita un echipament special pentru efectuarea IVGTT;

- nu este necesara obtinerea starii de steady-state;

- SI este independent de nivelul glicemiei si al insulinemiei;

- autorii [7] au observat, în cursul a numeroase studii, ca modificari ale SI determinate genetic sau induse de factori de mediu nu sunt însotite de defecte ale S_G decât cu o singura exceptie: diabet zaharat tip 2, sugerând ca declinul S_G ar putea fi implicat patogenic în diabetul zaharat tip 2.

Desi mai putin laborios decât clampul, modelul minimal nu este ideal pentru studii mari, popu­lationale deoarece necesita destul de mult timp si prelevari frecvente de sânge. Pe de alta parte, cu toate ca sensibilitatea la insulina determinata este în general bine corelata cu masuratorile pe baza de clamp, determinarea SI este adesea chestionabila la subiectii cu secretie de insulina diminuata.

33.4. TESTUL INFUZIEI QUADRUPLE

Acest test, realizat în 1970 de Shen, Reaven si Farquhar [34] are ca principiu masurarea varia­tiilor interindividuale ale captarii tisulare a gluco­zei în conditiile realizarii unor niveluri egale (sau foarte apropiate) ale insulinemiei.

Initial, dupa postul nocturn, se administreaza i.v. 5 mg propranolol; 5 minute mai târziu se administreaza infuzia quadrupla, prin intermediul unei pompe de perfuzie automata, constând din urmatoarea mixtura:

- glucoza: 6mg/kgcorp/min,

- adrenalina: 6 g/min,

- propranolol: 80 g/min,

- insulina: 80 mU/minut.

Infuzia se administreaza continuu pe durata a 150 minute. Autorii au gasit ca, dupa primele
90 mi­nu­te ale infuziei se ajunge la o stare de echilibru, denumita steady-state, în care nivelul glicemiei si al insulinemiei se mentin constante (în platou). Aceasta stare de echilibru este mentinuta cel putin timp de 60 minute.

Studii experimentale au demonstrat ca infuzia combinata de insulina si glucoza este capabila sa inhibe productia hepatica de glucoza. Folosind infuzia constanta de glucoza marcata cu C14, Shen, Reaven si Farquhar [34] au raportat ca pro­ductia hepatica de glucoza este blocata în cursul infuziei quadruple.

Administrarea adrenalinei si a propranololului blocheaza secretia insulinei endogene. În cursul unor experimente succesive, autorii au raportat ca secretia de insulina ramâne blocata în cursul perfuziei cu adrenalina si propranolol chiar si în conditiile hiperglicemiei induse prin asocierea unei perfuzii cu glucoza [34 . În aceste conditii (productia hepatica a glucozei si secretia endogena a insulinei blocate), la steady-state, rata infuziei glucozei (care este constanta si predeterminata în conditiile specificate prin protocol) este egala cu rata captarii tisulare a glucozei. Nivelurile insulinemiei sunt constante si egale, în schimb nivelul glicemiei la steady-state prezinta variatii interindividuale: nivelurile mai mari ale glicemiei sunt produse "de o rezistenta (impedanta) la captarea glucozei, cel mai probabil la nivelul transportului prin membrana celulara dar posibil incluzând de asemenea utilizarea intracelulara a glucozei" [34].

Investigând prin aceasta metoda doua grupe de subiecti (normali si diabetici), Shen, Reaven si Farquhar au raportat realizarea unor niveluri aproape identice ale insulinemiei la steady-state (valori medii de 93 respectiv 97 U/ml) la cele doua grupe în timp ce valorile glicemiei au fost mai mari la diabetici (valoarea medie 232 fata de 138 mg/dl) fata de normali.

Rezistenta la insulina, denumita de autori "Impedanta" (I) se calculeaza dupa formula

33.7. INDICI AI SENSIBILITĂŢII LA INSULINĂ sI AI SECREŢIEI DE INSULINĂ OBŢINUŢI PE BAZA GLICEMIEI sI INSULINEMIEI BAZALE SAU ÎN CURSUL TESTULUI DE TOLERANŢĂ LA GLUCOZĂ ORAL (TTGO)

33.7.1. Indici nevalidati
prin comparatie cu metode-etalon
(euglicemic clamp)

Exista suficiente studii care au derivat indici ai sensibilitatii la insulina pe baza determinarii glicemiei si insulinemiei în cursul TTGO. O parte din ele nu au fost validate prin comparatie cu metoda-etalon: euglicemic clamp. Vom mentiona cateva dintre acestea fara a insista asupra lor.

Cederholm si col. [10] au propus un index al sensibilitatii la insulina derivat prin raportul între estimarea captarii glucozei si log concentratiei plasmatice a insulinei dupa formula urmatoare :

33.7.2. Indici validati prin comparare cu METODA clamp

Indexul insulinogen

Este calculat prin raportul între cresterea ni­velului insulinemiei la 30 minute dupa ingestia de glucoza fata de nivelul bazal si cresterea la 30 mi­nu­te fata de bazal a nivelului glicemiei:

ISI_compus

În starea postabsorbtiva (à jeun), nivelul glicemiei este corelat cu productia hepatica de glucoza (PHG). Cu cât glicemia si insulinemia
à jeun sunt mai mari, cu atât este mai mare rezistenta hepatica la insulina. Deoarece în starea postabsorbtiva majoritatea captarii glucozei are loc în tesuturile insulinoindependente, nivelul glicemiei à jeun este, în cea mai mare masura, determinat de PHG bazala.

Rezistenta hepatica la insulina (RHI), în starea bazala, ar putea fi apreciata dupa formula:

unde G este glicemia bazala, iar I este insulinemia bazala. Glicemia medie si insulinemia medie se refera la mediile valorilor în cursul TTGO.

ISI_compus a fost validat prin comparatie cu euglicemic clamp (EC) la 153 subiecti cu diferite grade de toleranta la glucoza la care s-a efectuat si TTGO cu 75 g glucoza. Aceiasi autori au calculat în cursul acestui studiu, folosind aceleasi date, ISI obtinuti prin formulele celorlalti autori si le-au comparat, prin metoda corelatiei, cu rezultatele obtinute folosind EC la aceiasi subiecti. Valorile coeficientilor de corelatie (r) cu EC corespunzatori fiecarui ISI sunt urmatoarele: ISI_compus: r = 0,73; ISI (HOMA): r = 0,69; ISI_Cederholm: r = 0,62; ISI_Belfiore: r = 0,54.

ISI_compus a prezentat corelatia cea mai strânsa cu indexul sensibilitatii la insulina masurat prin EC. Aceasta corelatie a fost similar de puternica la subiectii cu toleranta normala la glucoza (r = 0,73) si la cei cu IGT (r = 0,66), dar mai slaba la cei cu diabet (r = 0,54). Ultimele doua indexuri au pre­zen­tat coeficienti de corelatie semnificativ mai mici decât indexul compus.

În acelasi timp, autorii acestui studiu au remar­cat ca între sensibilitatea hepatica la insu­lina, masurata direct în cursul EC si sensibilitatea peri­ferica la insulina (în principal muschi sche­letic) masurata în cursul aceleiasi EC a existat o core­latie destul de strânsa (r = 0,70), dar totodata s-a observat ca un numar apreciabil de subiecti au avut o sensibilitate hepatica la insulina apropiata de normal, dar o sensibilitate periferica la insulina redusa si viceversa.

QUICKI

Numele deriva de la Quantitative Insulin Sensitivity Check Index. Acest index este deter­minat [23] pe baza unei formule care foloseste valorile glicemiei si ale insulinemiei à jeun (ca si HOMA).

Autorii au efectuat EC si FSIVGTT la un numar de 56 subiecti (28 nonobezi, 13 obezi si
15 diabetici). Au utilizat datele ambelor teste pentru a gasi timpii care contin cea mai importanta informatie legata de sensibilitatea la insulina în functie de estimarea acesteia prin EC. Aceste date au fost ulterior manipulate prin diferite trans­formari permitând elaborarea unei formule care defineste acest index.

Stumvoll [35] a elaborat o serie de ecuatii si formule pentru predictia raspunsului insulinosecretor si a sensibilitatii la insulina care au fost validate prin comparatie cu metodele-etalon.

Predictori ai sensibilitatii la insulina:

1. MCR (TTGO) = 18,8 - (0,271 x BMI) -
-(0,0052 x I₁₂₀) - (0,27 x G ₉₀

unde MCR (metabolic clearance rate) este exprimat în mg/kgcorp/min, I₁₂₀ este insulinemia la 120 min în cursul TTGO, iar G₉₀ este glicemia la 90 min în cursul TTGO. MCR (TTGO) a corelat strâns (r = 0,80 ) cu EC.

2. ISI (TTGO) = 0,226 - (0,0032 x BMI) -
-(0,0000645 x I₁₂₀) - (0,00375 x G₉₀)

unde ISI este exprimat în μmol/kg/min (glucoza)/pMol (insulina). ISI (TTGO) a corelat de asemenea strâns cu EC (r = 0,79).

Predictori ai functiei beta-celulare:

1. Prima faza a raspunsului insulinosecretor
(1 PH):

unde I₀ si I₃₀ sunt insulinemia bazala si, respectiv, la 30 min în cursul TTGO, iar G₃₀ este glicemia la 30 min în cursul TTGO. Corelatia cu hiperglicemic clamp r = 0,78.

2. A doua faza a raspunsului insulinosecretor (2 PH):

unde I₀ si I₃₀ sunt insulinemia bazala si, respectiv, la 30 min în cursul TTGO, iar G₃₀ este glicemia la 30 min în cursul TTGO. Corelatia cu hiperglicemic clamp r = 0,79.

Corelatiile prezentate mai sus au fost la fel de puternice la subiectii cu IGT ca si la cei cu toleranta normala la glucoza.

Recent, un grup de cercetatori din Thailanda [38] au dezvoltat o ecuatie care calculeaza un index exclusiv al sensibilitatii periferice la insulina si astfel furnizeaza o informatie apropiata de cea furnizata de EC.

Celelalte formule care utilizeaza date obtinute în cursul OGTT furnizeaza un index global al sensibilitatii la insulina, care reflecta atât utilizarea periferica a glucozei cât si productia hepatica de glucoza. Aceasta ecuatie foloseste datele obtinute în cursul unui OGTT cu durata de 3 ore:

Tabelul 33.2

Matrice de corelatie între diferite indexuri ale sensibilitatii la insulina [23]

unde G este greutatea corporala în kg, AG este aria sub curba valorilor glicemiei (exprimata în mmol/h·litru), AI este aria sub curba valorilor insulinemiei (exprimata în pmol/h·litru), G₀ este glicemia à jeun (exprimata în mmol/litru), iar
G_u este glucoza în urina exprimata în mmol).

Autorii au raportat (la 33 voluntari cu toleranta normala la glucoza) un coeficient de corelatie între ISI_OGTT si ISI _CLAMP extrem de bun (r = 0,869) în timp ce valorile corespunzatoare pentru alti indici au corelat mult mai slab (respectiv HOMA, QUICKI, Belfiore, Cederholm, Matsuda si Stumvoll: 0,404; 0,434; 0,643; 0,533; 0,734; 0,508) (tabelul 33.2).

În concluzie, aceste rezultate par a fi superioare multor metode în uz datorita simplitatii si usurintei în a obtine datele primare. Utilizarea acestor metode este recomandata în diferite împrejurari (mai ales în cursul unor studii populationale mari) în care utilizarea metodelor-etalon (clamp, FSIVGTT) nu este practica sau nu este posibila.

Bibliografie

Ader M, Pacini G, Yang Yj, Bergman RN. Importance of glucose per se to intravenous glucose tolerance : comparison of the minimal-model prediction with direct measurements. Diabetes, 34: 1092-110, 1985.

Akinmokun A, Selby PL, Ramaiya K, Alberti KGMM. The short insulin tolerance test for determination of insulin sensitivity: a Comparison with Euglycemic Clamp. Diabetic Med, 9: 432- 437, 1992.

Andres R, Swerdloff R, Pozefsky T si col. Manual feedback technique for the control of blood glucose concentration. În Skeggs JrLT, ed. Automation în Analytical Chemistry. New York: Mediad Inc, 486-491, 1966.

Belfiore F, Ianello S, Volpicelli G. Insulin sensitivity indices calculated from basal and OGTT-induced insulin, glucose, and FFA levels. Mol Gen Metab, 63:134-141, 1998.

Bergman RN, Phillips LS and Cobelli C. Physiologic Evaluation of Factors Controlling Glucose Tolerance în Man. Measurement of Insulin Sensitivity and β-cell Glucose Sensitivity from the Response to Intravenous Glucose. J Clin Invest, 68: 1456-1467, 1981.

Bergman RN, Finegood DT, Ader M. Assessment of Insulin Sensitivity in vivo. Endocrine Rev., 6: 45-86, 1985.

Bergman RN. Toward Physiological Understanding of Glucose Tolerance. Minimal Model Approach (Lilly Lecture 1989). Diabetes, 38: 1512-1528, 1989.

Bonora E, Targher G, Alberiche M si col. Homeostasis Model Assessment Closely Mirrors the Glucose Clamp Technique în the Assessment of Insulin Sensitivity. Diabetes Care, 23: 67-63, 2000.

Bonora E, Moghetti P, Zancanaro C. si col.: Estimates of in vivo Insulin Action în Man: Comparison of Insulin Tolerance Tests with Euglycemic and Hyperglycemic Glucose Clamp Studies. J Clin Endocrinol Metab, 68: 374-378, 1989.

Cederholm J, Wibell L. Insulin release and peripheral sensitivity at the oral glucose tolerance test. Diabetes Res Clin Pract, 10: 167-175, 1990.

Davis BM, Bernstein R, Kolterman O si col. Defect în glucose removal în nonketotic diabetic patients with fasting hyperglycemia. Diabetes, 28: 32-41, 1979.

DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique : a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol, 237: E214-E223, 1979.

Eriksson J, Franssila-Kalunki A, Ekstrand A si col. Early metabolic defects în persons at increased risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 321: 337-343, 1989.

Ferrannini E: Euglycemic Clamp în EGIR: Relationship between Insulin sensitivity and Cardiovascular disease Risk. Protocols and Case report Forms. Ianuary 2002.

Finegood DT, Hramiak IM, DupreJ. A modified protocol for estimation of insulin sensitivity with the minimal model of glucose kinetics în patients with insulin-independent diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 70: 1539-1549, 1990.

Gelding SV, Robinson S, Lowe S si col. Validation of the low dose short insulin tolerance test for evaluation of insulin sensitivity. Clinical Endocrinology, 40: 611-615, 1994.

Ginsberg HN. Investigation of insulin sensitivity in treated subjects with ketosis-prone diabetes mellitus. Diabetes, 26: 278-286, 1977.

Ginsberg HN. Investigation of insulin resistance during diabetic ketoacidosis: role of counter-regulatory substances and effect of insulin therapy. Metabolism, 26: 1135-1141, 1977.

Harano Y, Ohgaku S, Hidaka H si col. Glucose Insulin and Somatostatin Infusion For the Determination of Insulin Sensitivity. J Clin Endocrinol Metab, 45: 1124-1127, 1977.

Hermans MP, Levy JC, Morris RJ Turner RC. Comparison of insulin sensitivity tests across a range of glucose tolerance from normal to diabetes. Diabe­tologia, 42: 678-687, 1999.

Hoske JP, Matthews DR, Rudenski AS si col. Continuous infusion of glucose with model assessment: measurement of insulin resistance and β-cell function în man. Diabetologia, 28: 401-411, 1985.

Katsuki A, Sumido Y, Gabazza E si col. Homeostasis Model Assessment Is a Reliable Indicator of Insulin Resistance During Follow-up of Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care, 24: 362-365, 2001.

Katz A, Sridhar S, Nambi S si col. Quantitative Insulin Sensitivity Check Index: A simple, Accurate Method for Assessing Insulin Sensitivity în Humans. J Clin Endocrinol Metab, 85: 2402-2410, 2000.

Kosaka K, Kuzuya R, Hagura R, Yoshinaga H. Insulin response to oral glucose load is consistently decreased în established non-insulin-dependent diabetes mellitus: the usefulness of decreased early insulin response as a predictor of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabet Med, 13: S109-S119, 1996.

Levy JC, Matthews DR, Hermans MP. Correct Homeostasis Model Assessment (HOMA) Evaluation Uses the Computer Program (Letter). Diabetes Care, 21: 2191-2192, 1998.

Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS si col. Homeostasis model assessment: insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations în man. Diabetologia, 28: 412-419, 1985.

Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin Sensitivity Indices Obtained From Oral Glucose Tolerance Testig. Comparison with Euglycemic Insulin Clamp. Diabetes Care, 22:1462-1470, 1999.

Metropolitan Life Assurance Co. Net weight standard for men and women. Stat Bull Metrop Life Found, 40: 1-4, 1959.

Radziuk J, Lickely HLA. The metabolic clearance of glucose: measurement and meaning. Diabetologia, 28: 315-322, 1995.

Radziuk J. Insulin Sensitivity and Its Measurement: Structural Commonalities among the Methods. J Clin Endocrinol Metab, 85:4426-4432, 2000.

Reaven GM. Insulin Resistance în Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus. Does It Exist and Can Be Measured? Amer J Med, 74(1A): 3-17, 1983.

Rizza RA, Mandarino LJ, Gerich JE. Dose-response characteristics for effects of insulin on production and utilization of glucose în man. Am J Physiol, 240: E630-E639, 1981.

Rosenthal M, Haskell WL, Solomon R si col. Demonstration of a relationship between level of physical training and insulin-stimulated glucose utilization în normal humans. Diabetes, 32: 408-411, 1983.

Shen S-W, Reaven GM, Farquhar JW. Comparison of Impedance to Insulin-Mediated Glucose Uptake în Normal Subjects with Latent Diabetes. J Clin Invest, 49 : 2151-2160, 1970.

Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W si col. Use of Oral Glucose Tolerance Test to Assess Insulin Release and Insulin Sensitivity . Diabetes Care, 23: 295-301, 2000.

Saad MF, Anderson RL, Laws A si col. A comparison between the minimal model and the glucose clamp în the assessment of insulin sensitivity across the spectrum of glucose tolerance. Insulin Resistance Atherosclerosis study. Diabetes, 43:1114-112, 1994.

Sherwin RS, Kramer KJ, Tobin JD si col. A model of the kinetics of insulin în man. J Clin Invest, 53: 1482- 1492, 1974.

Soonthorpun S, Setasuban W, Thamprasit A, Chayanunnukul W, Rattarasam C, Geater A: Novel insulin sensitivity index derived from oral glucose tolerance test.
J Clin Endocrinol Metab, 88: 1019-1023, 2003.

Tripathy D, Wessman Y, Gullström M, Tiinamaja T, Groop L: Importance of Obaining Independent Measures of Insulin Secretion and Insulin Sensitivity During the Same Test. Diabetes Care, 26: 1395-1401, 2003.

Yang Y, Youn JH, Bergman RN. Modified protocols improve insulin sensitivity estimation using the minimal model. Am J Physiol, 253: E595-E602, 1987.

Yki-Jarvinen H, Koivisto VA. Effects of body composition on insulin sensitivity. Diabetes, 32: 965-969, 1983.