MIELOMUL MULTIPLU - PREZENTARE DE CAZ CLINIC

Mielomul multiplu - prezentare de caz clinic

Rezumat

Mielomul multiplu este o boala maligna a celulelor plasmocitare, relativ frecventa, reprezentānd 1% din totalul malignitatilor si 10% din neoplaziile hematologice.

Manifestarile clinice sunt determinate de infiltrarea difuza sau multifocala a maduvei osoase cu osteoliza si supresia hematopoiezei fiziologice, ca si de productia de imunoglobuline monoclonale.

Lucrarea de fata este alcatuita din doua parti: prima parte are la baza date 727b19h din literatura de specialitate si cuprinde o descriere cu privire la īncadrarea clinica si etiologica a bolii, precum si informatii asupra principalelor mijloace de tratament; īn partea a doua prezentam cazul unui pacient diagnosticat cu mielom multiplu si aflat īn evidentele Clinicii de Hematologie Oradea.

1. Consideratii generale

Mielomul multiplu este o boala determinata de proliferarea maligna a plasmocitelor derivate din aceeasi celula neoplazica (clona) si caracterizata prin productie crescuta de imunoglobuline, denumite monoclonale, formate dintr-un singur tip de lanturi usoare (kappa sau lambda).

Īn 60% din cazurile de mielom, proteinele monoclonale, denumite si paraproteine, sunt de tip Ig G, īn 20-25% sunt Ig A si la 15-20% din pacienti sunt produse doar lanturi usoare, detectabile īn urina ca proteine Bence-Jones. Mielomul īn care celulele plasmocitare secreta IgD, doua tipuri de paraproteine si formele nesecretorii sunt rare.

Acumularea imunoglobulinelor monoclonale īn sānge determina cresterea vāscozitatii plasmatice, responsabila de o parte din manifestarile clinice; de asemenea, lanturile usoare filtrate la nivel glomerular, pot determina leziuni renale.

Infiltrarea difuza sau multifocala a maduvei osoase de catre plasmocitele transformate malign este urmata de supresia hematopoiezei normale, cu alterari hematologice secundare: anemie, leucopenie si trombocitopenie.

Caracteristica pentru boala este aparitia leziunilor osteolitice, datorita activarii osteoclastelor, responsabile de resorbtie osoasa. Osteoclastele sunt stimulate de factorul de activare secretat de plasmocitul mielomatos. Studiile efectuate au demonstrat ca interleukina 6 are un rol central īn patogeneza leziunilor osoase, deoarece īmpreuna cu alte citokine (interleukina 1, factorul de necroza tumorala) activeaza osteoclastele din vecinatatea celulelor mielomatoase; de asemenea IL6 promoveaza supravietuirea celulelor maligne, deoarece inhiba apoptoza spontana si pe cea indusa de Dexametazona.

Disfunctia imuna celulara si umorala determina susceptibilitate crescuta la infectii recurente bacteriene, īn special cu bacterii īncapsulate. Alterarea functiei imune are o cauzalitate multipla: scaderea productiei de anticorpi normali, scaderea limfocitelor T circulante, continutul scazut īn lizozim al granulocitelor si reducerea mobilitatii acestora (probabil prin actiunea unor substante de origine tumorala) si neutropenia secundara dislocarii hematopoiezei normale de catre plasmocitele maligne.

Etiologia ramāne necunoscuta. Stimularea antigenica cronica, bolile autoimune, expunerea ocupationala la pesticide si ierbicide ar putea constitui factori de risc. De asemenea, expunerea la radiatii creste riscul dezvoltarii bolii, fapt demonstrat de incidenta mai mare la supravietuitorii bombardamentelor atomice si la pacientii iradiati pentru Spondilita anchilozanta. Persoanele infectate cu HIV au un risc de 4-5 ori mai mare de a dezvolta boala, comparativ cu populatia generala, cu toate ca mecanismul prin care virusul interfereaza cu proliferarea celulelor B nu este cunoscut. Herpes virusul uman 8 a fost identificat īn celulele stromale ale maduvei osoase la pacientii cu mielom. Exista, de asemenea, o predispozitie genetica, fapt demonstrat de agregarea familiala a bolii.

Incidenta bolii este de aproximativ 3-4 cazuri la 100000 persoane sanatoase pe an si incidenta creste odata cu vārsta; vārsta medie īn momentul diagnosticului este de 69 de ani, cu o afectarea mai frecventa a sexului masculin si a rasei negre.

Manifestarile clinice variaza de la pacienti asimptomatici, diagnosticati īntāmplator, pāna la simptome amenintatoare de viata. Pacientii se prezinta, de obicei, acuzānd oboseala si dureri osoase, mai frecvent la nivelul coloanei vertebrale lombare ("back pain") si la nivelul coastelor. Fracturile patologice pot interesa orice segment osos; daca sunt localizate vertebral, pot determina fenomene de compresiune medulara si a radacinilor nervoase. 10-15% din bolnavi prezinta simptome si semne datorate sindromului de hipervāscozitate: tulburari neurologice (cefalee, vertij, nistagmus), tulburari vizuale (reducerea cīmpului vizual, modificari la examenul fundului de ochi), manifestari hemoragice si cardiovasculare (insuficienta cardiaca). Hipercalcemia determina letargie, anorexie, varsaturi, constipatie, tulburari de ritm cardiac. Infitrarea cu amiloid a nervilor periferici este responsabila de sindromul de tunel carpian si alte polineuropatii senzitivo-motorii. Paloarea, astenia, dispneea de efort, palpitatiile, durerile precordiale sunt secundare anemiei.

Sindromul hemoragipar se explica prin trombocitopenia datorata dislocarii hematopoiezei normale si prin īnvelirea trombocitelor de catre imunoglobulinele monoclonale, cu afectarea aderarii si agregarii plachetare īn cadrul sindromului de hipervāscozitate.

Infectiile recurente sunt apanajul scaderii imunitatii prin mecanismele prezentate anterior.

Componentul monoclonal poate forma crioglobuline, determinānd sindrom Raynaud si alte manifestari secundare precipitarii crioglobulinelor la temperaturi joase.

Evaluarea standard a pacientilor cu MM include obligatoriu: hemoleucograma completa, biochimie sangvina, cu determinarea calcemiei, creatininei serice, lacticdehidrogenazei, beta 2 microglobulinei (element important de prognostic), proteinei C reactive, radiografii osoase, punctia si biopsia medulara cu examen citogenetic, electroforeza serica si urinara, cu imunofixare pentru evidentierea proteinei monoclonale.

Diagnosticul este confirmat de demonstrarea prezentei unei proteine monoclonale īn ser si/sau urina si/sau leziuni radiologice asociate cu un numar crescut de celule plasmocitare īn maduva osoasa (>10% plasmocite clonale).

Stadializarea clinica a mielomului multiplu:

Factori de prognostic favorabil:

Beta 2 microglobulina <= 2,5 mg/l

Proteina C reactiva < = 4mg/dl

Absenta anomaliei cromozomiale 13/13q

Absenta morfologiei plasmoblastice

Instalarea remisiunii complete

Pacientii care raspund favorabil la terapie

Alt tip decāt cel cu Ig A

Nivelul scazut de receptor pentru IL 6.

Tratament

Desi supravietuirea medie a pacientilor cu mielom s-a īmbunatatit de la 7 luni la 5 ani sub tratament, boala ramāne īn general incurabila.

Terapia suportiva presupune controlul durerii datorate afectarii scheletului cu analgezice si eventual radioterapie locala, corectarea anemiei, profilaxia si tratamentul prompt al infectiilor. Pacientii febrili trebuie evaluati prin culturi bacteriene, radiografii pulmonare (pneumomie pneumococica). Hipercalcemia raspunde bine la corticoterapie, hidratare si natriureza. Bifosfonatii īmbunatatesc densitatea osoasa si reduc riscul complicatiile osoase. Allopurinolul (Milurit) este indicat obligatoriu pentru orice forma de mielom multiplu, pentru a scadea nivelul acidului uric. La bolnavii cu manifestari clinice datorate sindromului de hipervāscozitate, se instituie plasmafereza.

Asocierea dintre Melphalan si Prednison reprezinta standardul de aur pentru terapia mielomului īn ultimii 30 ani. Se administreaza oral timp de 4 zile, la interval de 4-6 saptamāni si poate determina reducerea cu 50% a concentratiei proteinelor monoclonale la 50% din pacienti. Din pacate, doar 5% din bolnavi ajung la remisiune completa cu terapia conventionala.

Dexametazona sau asocierea Vincristina, Doxorubicina, Dexametazona sau Ciclofosfamida, Vincristina, Doxorubicina, Metilprednisolon sunt preferate pentru inductie, datorita activitatii antitumorale excelente si datorita toxicitatii medulare reduse.

Terapia īn doze mari, īn special cu Melphalan, urmata de transplantul autolog cu celule stem, īmbunatateste ratele de raspuns si durata acestuia comparativ cu terapia standard si este considerata oportuna la pacientii nou diagnosticati, mai ales la cei sub 70 ani.

Beneficiul transplantului de celule stem se extinde si la pacientii aflati īn a saptea decada de viata si la cei cu insuficienta renala, pacienti care de obicei sunt exclusi de la regimurile de chimioterapie īn doze mari.

Pacientii sub 70 ani, cu donor HLA compatibil, ar trebui considerati pentru transplantul allogenic de maduva osoasa.

Transplantul allogenic ofera doua avantaje: absenta grefei contaminate de tumora si beneficiul efectului grefa contra gazda mediat imunologic. Pacientii care supravietuiesc au perioade lungi de timp asimptomatice si pot fi vindecati.

La pacientii care prezinta recaderi sau la cei refractari la terapia initiala, se instituie terapia de salvare cu Thalidomida īn monoterapie sau asociere sau regimul VAD (Vincristina, Adriamicina si Dexametazona). Pulsterapia cu Dexametazona induce raspuns la 30-40% din pacienti, indiferent de raspunsul anterior.

2. Prezentare de caz

Prezentam cazul unui pacient īn vārsta de 69 ani, din mediul rural, diagnosticat cu Mielom multiplu īn februarie 2007.

Debutul bolii a fost insidios, cu aproximativ 2 ani īn urma, pacientul prezentānd dureri moderate, care s-au accentuat progresiv, la nivelul coloanei vertebrale lombare, cu iradiere la nivelul membrelor inferioare, predominant stāng, īnsotite de parestezii, īn contextul unei stari generale alterate (astenie, scaderea tolerantei la efort). Īn Clinica de Neurochirurgie a Spitalului Clinic Judetean Oradea, pacientul a fost supus unor investigatii de specialitate īn vederea stabilirii diagnosticului. Analizele de laborator au evidentiat o anemie usoara (hemoglobinemia 9,5g/dl) si valori crescute ale proteinelor serice (11,3g/dl). Examenul RMN si mielografia lombara au aratat osteoporoza difuza cu tasari vertebrale L3-L5 si o hernie de disc L4 stānga minima. Simptomatologia s-a ameliorat dupa instituirea terapiei cu antalgice, antiinflamatoare nesteroidiene si miorelaxante, diagnosticul formulat fiind cel de afectiune reumatismala cronica. Bolnavul a fost apoi externat la cerere, cu recomandarea de continuare a tratamentului īntr-un serviciu balnear.

Īn februarie 2007 pacientul a revenit cu dureri osoase generalizate, mai accentuate la nivelul coloanei vertebrale lombare, fiind internat din nou īn Clinica de Neurochirurgie. Investigatiile biologice au pus īn evidenta un sindrom anemic (hemoglobina 9,2g/dl), o viteza de sedimentare a hematiilor mult peste limitele fiziologice (115/138mm/h), proteinemie totala de 11,5g/dl, hipercalcemie (1,37mmoli/l) si hiperuricemie (8,5mg/dl).

Īn acest moment, pacientul a fost transferat īn Clinica de Hematologie cu suspiciunea de mielom multiplu. La manifestarile clinice s-a adaugat tusea cu expectoratie mucopurulenta si oliguria.

Examenul obiectiv a evidentiat paloare cutanata, dureri osoase generalizate la digitopresiune, matitate la percutie si murmur vezicular īnasprit cu raluri crepitante bazal dreapta la examenul aparatului respirator.

Analizele de laborator au relevat valori crescute ale parametrilor de retentie azotata (creatinina 1,83mg/dl, uree 118mg/dl) si agravarea anemiei (hemoglobina 7,7g/dl), iar aspectul radiografiei pulmonare a fost sugestiv pentru o pneumonie bazala dreapta.

Medulograma a aratat o maduva osoasa bogata, formata īn exclusivitate din plasmocite cu aspect mielomatos.

Electroforeza proteinelor serice a evidentiat o hipergamaglobulinemie, iar imunelectroforeza a aratat tipul de imunoglobulina anormala (Ig G).

Radiografia de craniu a evidentiat multiple zone de osteoliza, imprecis delimitate, cu dimensiuni de pāna la 1-1,5 cm, diseminate la nivelul īntregii calote.

S-a formulat īn acest moment diagnosticul de Mielom multiplu tip Ig G, secretor, stadiul IIIB.

S-a instituit antibioterapie īn tripla asociere, tratament perfuzabil cu glucoza si ser fiziologic, analgezice, bifosfonati tip Bonefos, uricozurice, completat ulterior cu terapie citostatica tip VMCP (Vincristina, Melphalan, Ciclofosfamida, Prednison), bine tolerata.

Terapia este urmata de ameliorarea starii generale si a durerilor osoase, normalizarea probelor renale, corectarea anemiei si o radiografie pulmonara de control de aspect normal.

Īn contextul susceptibilitatii crescute la infectii datorate disfunctiei imune celulare si umorale, pacientul se reinterneaza īn aprilie 2007 pentru alterarea profunda a starii generale, tuse productiva, febra (39-40 grade Celsius), frisoane, dureri osoase predominant la nivelul hemitoracelui stāng posterolateral. Biologic se constata leucocitoza (21600/microL) cu 89% neutrofile, valori usor crescute ale creatininei serice (1,43mg/dl) iar radiologic o opacitate de intensitate medie, neomogena, cu contur sters, de aproximativ 3,5/7cm, situata infrahilar si supradiafragmatic drept, care din profil se proiecteaza īn lobul inferior drept, segmentele bazale.

S-a instituit terapie cu analgezice, antibiotice (Tienam 1 flacon la 6 ore), antimicotice, diuretice, perfuzii cu glucoza si ser fiziologic, uricozurice (Allopurinol), urmate de aplicarea celei de-a doua cure VMCP, cu evolutie lent favorabila.

Concluzii

Durerea osoasa reprezinta cea mai frecventa manifestare clinica, prezenta la 70% dintre pacienti īn momentul diagnosticului. Debutul clinic este frecvent marcat de dureri osoase care, ca si īn cazul prezentat mai sus, adesea pot fi considerate de origine inflamatorie, degenerativa, astfel īncāt diagnosticul poate fi īntārziat.

Īn contextul unei suspiciuni de mielom multiplu, se impune realizarea unui bilant clinico-biologic complet, care sa permita diagnosticul bolii, cu eliminarea altor contexte patologice ce pot avea manifestari similare si care sa permita de asemenea, īncadrarea stadiala.

Bibliografie

1. Bataille R., Harrousseau JL.: Multiple Myeloma - An old disease with new hope for the future- Am. Cancer Society, 2001

2. Lugassy G., Shaham R., Nemets A.: Multiple Myeloma - NEJM vol. 336, 1997

3. Kyle. R.A: Update on the treatment of multiple myeloma - The Oncologist, vol.6, 2001

4. Dalton WS., Anderson KC., Harrousseau JL.: Multiple Myeloma - Hematology, 2001

5. Bataille R., Klein B.: The bone resorbing activity of interleukin 6- J. Bone Min. Res., 1991

6. Alexanian R., Barlogie B., Tucker S: VAD - based regimens as primary treatment for multiple myeloma, Am.J. Hematology, 1990

7. Epstein J.: Myeloma phenotype - clues to disease origin and manifestation - Hematol. Oncol. Clin. North Am., 1992

8. Williams Hematology, ed.6 - Plasma cell myeloma

9. Oxford J. Med.- Treatment of myeloma, 1999

10. Am. J. Hematology - Multiple Myeloma, 2004