MODELAREA ABSORBTIEI PIROXICAMULUI SI ACIDULUI ACETILSALICILIC DIN COMPRIMATE

Modelarea absorbtiei piroxicamului si acidului acetilsalicilic din comprimate

Aceasta lucrare se ocupa de studiul resorbtiei "in vitro" al   piroxicanului si acidului acetilsalicilic[1, 2, 3]

S-au studiat timpii de dezintegrare dizolvare si repartitia īntre lichide nemiscibile, precum si transferul prin membrane inerte a   substantelor medicamentoase, pentru a prevedea locul resorbtiei acestora.

S-a stabilit: ca timpul de dezintegrare al acidului acetisalicilic este de 120 secunde, iar al piroxicamului, de 65 secunde [4]

Repertitia īntre lchide nemiscibile (butanol/apa): piroxicam: 13,2857, acid acetilsalicilic: 45,1538

Debitul specific [5] la transferul prin membrana inerta:

Pentru piroxicam: J_i =11,57 10^-3 [mg/cm² min ]

Pentru acidul acetilsalicilic J_i = 0,5041 10 ^-7 [mg/cm² min ]

Īn concluzie:

Resorbtia piroxicamului are loc īn īntregime īn stomac.

Resorbtia acidului acetilsalicilic de 500 mg se va termina īn intestinul subtire.

INTRODUCERE

Īn cazul particular al formelor farmaceutice solide, (comprimate, capsule, drajeuri) administrate oral, acestea trebuie sa se dezintegreze, sa elibereze substanta medicamentoasa, īntr-o forma accesibila; substanta medicamentoasa astfel eliberata 828j99i trebuie sa treaca prin tractul gastro-intestinal, de unde se resoarbe activ, sau pasiv, prin traversarea membranei lipoproteice celulare, de unde, dupa alta traversare a membranei celulare, trebuie sa ajunga prin intermediul torentului sanguin la locul de actiune, unde trebuie sa se fixeze pe receptori.

PIROXICAM; PIROXICAMUM; FELDEN; ROXICAM; BLEDURAN; este 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridil-2H-1,2-benzotiazin-3 carboxamid-1,1-dioxid [1] .

Formula bruta: C15H13N3O4S cu masa moleculara: 331,4 g/mol

ACIDUL ACETILSALICILIC; sinonim "Aspirina", Acidum acetylsalicilicum, acidul 2-acetoxibenzoic, cu formula bruta: C9H8O4; Masa moleculara: 180.2

Partea experimentala

DETERMINAREA TIMPILOR DE DETINTEGRARE DIZOLVARE

Īn literatura de specialitate se descriu multe metode majoritatea avānd referire la viteza de dizolvare a substantelor medicamentoase din formele farmaceutice solide, comprimate si capsule, datorita importantei acestor forme farmaceutice si a procesului de dizolvare a lor privind eficienta terapeutica. [20] [21]

O clasificare a acestor metode se bazeaza pe aceea ca procesul de dizolvare are loc datorita convectiei, care la rāndul ei poate fi naturala, generata de gradientul de densitate care se produce īn mediul de dizolvare, sau datorita convectiei fortate, atunci cānd gradientul de concentratie este mult mai mare īn imediata vecinatate a particulelor solide. Aparatura celor mai obisnuite metode este ilustrata īn figura de mai jos.

DISTRIBUŢIA UNEI SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE
ĪNTRE LICHIDE NEMISCIBILE

Daca o substanta care este solubila īn ambii componenti ai unui amestec format din doua lichide nemiscibile, atunci la atingerea echilibrului, la o temperatura constanta, solutul se distribuie īntre cele doua lichide īn asa fel īncāt raportul activitatilor substantei īn cele doua lichide este constant. Acest fenomen este cunoscut ca si legea distributiei a lui Nernst.

aA/aB=K

unde aA si aB sunt activitatile solutului īn solventul A respectiv B. Cānd solutiile sunt diluate, activitatile pot fi īnlocuite cu concentratiile.

cA/cB= K, unde K este coeficientul de distributie sau coeficientul de repartitie.

FACTORII FIZIOLOGICI sI FIZIOPATOLOGICI CARE POT INFLUENŢA ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR ADMINISTRATE PER ORAL

Tractul gastrointestinal (GI) este specializat īn procese de secretie, digestie si absorbtie

Cavitatea bucala

Esofagul

Stomacul

Intestinul subtire

Intestinul gros (colonul)

Stomacul

Factorii anatomo-fiziologici care pot influenta absorbtia stomacala a substantelor medicamentoase:

Glandele fundice secreta pepsinogen, acid clorhidric si mucus; glandele antropilorice au o secretie alcalina cu rol neutralizant al chimului alimentar care patrunde īn duoden

enzime: pepsina (proteinaza, rezulta prin activarea pepsinogenului de catre acidul clorhidric)

acidul clorhidric

mucina

apa, electroliti: cloruri, sodiu, calciu

Absorbtia are loc prin difuzie pasiva

Intestinul subtire

Factorii anatomo-fiziologici care pot influenta absorbtia intestinala a substantelor medicamentoase: [15],[29],[30],[31],[35]

secretia pancreatica exocrina (500-1000 m1/24 ore) este alcalina cu pH = 8-9

secretia biliara

sucul intestinal

peristaltismul

vascularizatia sanguina (900 ml/min)

IDENTIFICAREA PIROXICAMULUI sI AL ACIDULUI ACETILSALICILIC PRIN SPECTROFOTOMETRIE UV-VIS

Pentru identificarea piroxicamului prin metoda spectrofotometrica UV-VIS s-a lucrat la spectrofotometrul BECKMAN DU-64 din dotarea laboratorului de chimie-fizica al catedrei de Farmacie IV. S-au utilizat cuve din sticla cuartoasa cu drumul optic de 1 cm, de tip 283, QS 1.000 ; HELLMA.

Spectrul piroxicamului la comcentratia de 20 μg/mL

Identificarea acidului acetilsalicilic prin metoda spectrofotometrica UV-VIS;

Spectrul unei solutii de 1 μg/mL, referinta acidclordric 0,01 M. Maxima de absorbtie la 227 nm

Dreapta de etalonare A = f(conc.) pentru solutiile de piroxicam īn acid clorhidric 0,01 N este redata īn figura de mai jos

Dreapta de etalonare A = f(conc.) pentru solutiile de acid acetilsalicilic īn acid clorhidric 0,01 N este redata īn figura urmatoare

DEZINTEGRAREA COMPRIMATELOR DE PIROXICAM sI ACID ACETILSALICILIC [4]

Timpul de dezintegrare mediu, la temperatura de 38°C al celor 5 comprimate de piroxicam de 20 mg este trecut īn tabelul nr.I

Tab.I

Dezintegrarea comprimatelor de acid acetilsalicilic de 500 mg, provenite de la S.C. Sicomed S.A

Timpul de dezintegrare mediu, la temperatura de 38°C al celor 5 comprimate de acid acetilsalicilic de 500 mg este trecut īn tabelul nr.II..

Tab.II.

DETERMINAREA COEFICIENTULUI DE REPARTIŢIE AL PIROXICAMULUI sI ACIDULUI ACETILSALICILIC ĪNTRE n-BUTANOL sI APĂ

Determinarea coeficientului de repartitie al piroxicamului, īntre solutia de acid clorhidric 0,01 N si n-butanol.

Concentratia initiala al piroxicamului īn acid clorhidric 0,01 N = 80 mg/L

Concentratia finala al piroxicamului dupa extragere cu n-butanol = 5,6 mg/L

Dupa legea lui Nernst, coeficientul de repartitie īntre solutia de acid clorhidric si apa, este: K_HCL/Butanol = 5,6 / (80 - 5,6) =5,6 / 74,4 = 0,0753, iar coeficientul de repartitie īntre n-butanol si solutia de HCL 0,02 N eate: K_Butanol/HCl = (80 - 5,6) / 5,6 = 74.4 / 5,6 = 13,2857.

Piroxicamul este mult mai solubil īn faza organica decāt īn faza clorhidrica, ceea ce indica o absorbtie pasiva rapida din tractul gastro-intestinal.

Determinarea coeficientului de repartitie al acidului acetilsalicilic, īntre solutia de acid clorhidric 0,01 N si n-butanol.

Concentratia initiala al acidului acetilsalicilic īn acid clorhidric 0,01 N = 60 mg/L

Concentratia finala al acidului acetilsalicilic dupa extragere cu n-butanol = 1,3 mg/L

Dupa legea lui Nernst, coeficientul de repartitie īntre solutia de acid clorhidric si apa, este: K_HCL/Butanol = 1,3 / (60 - 1,3) =1,3 / 58,7 = 0,02214, iar coeficientul de repartitie īntre n-butanol si solutia de HCL 0,02 N eate: K_Butanol/HCl = (60 - 1,3) / 1,3 = 58,7 / 1,3 = 45,1538.

Acidul acetilsalicilic este mult mai solubil īn faza organica decāt īn faza clorhidrica, ceea ce indica o absorbtie pasiva rapida din tractul gastro-intestinal.

DETERMINAREA COEFICIENTULUI DE DIFUZIUNE AL PIROXICAMULUI sI AL ACIDULUI ACETILSALICILIC PRINTR-O MEMBRANĂ INERTĂ

Schema de principiu a celulei de difuziune este prezentata īn figura de mai jos:

Principiul metodei:Se determina debitul difuziei moleculare prin bariera neselectiva:

Tab. III Coeficientul de difuziune al piroxicamului.

Tab. IV Coeficientul de difuziune al acidului acetilsalicilic

Pentru piroxicam: calculul coeficientului de difuziune va lua īn considerare media aritmetica ale celor patru, masuratori:

k=1,408 10^-3 [min^-1]

Īn acest caz dimensiunea   constantei de difuziune: D_i va fi [cm² / min] [48]; iar valoarea se calculeaza astfel:

D_i = ( 0,2 10^-3 [cm²/min]

Debitul specific J_i va fi:

J_i = D_i DC / Dx

J_i = ( 26 10^-3 [mg/cm² min ]

Pentru acidul acetilsalicilic calculul coeficientului de difuziune a luat īn considerare media aritmetica ale celor patru, masuratori:

k=0,0216 10^-3 [min^-1]

Īn acest caz dimensiunea   constantei de difuziune: D_i va fi [cm² / min] [43]; iar valoarea se calculeaza astfel:

D_i = ( 0,2 10^-3 = 0,1375 ·10 ^-5 [cm²/min]

Debitul specific J_i va fi:

J_i = D_i DC / Dx

J_i = ( 0,1375·0,7333·10 ^-7) : 0,2 = 0,5041 10 ^-7 [mg/cm² min ]

CONCLUZII

Pentru resorbtia din tractul gastro-intestinal a 20 mg piroxicam īn decurs de un minut este nevoie de o suprafata de:

103 cm2

Daca se socoteste volumul stomacului de cel putin 1 L, ceea ce īnseamna o suprafata de absorbtie de minim 4,5 dm2 adica 450 cm2 ajungem la concluzia ca piroxicamul se va resorbi īn :1728,6 : 450 = 3,84 min; deci cca. 4 min

Cum timpul de trecere prin stomac si duoden este de cca. 20 min, timp suficient pentru dezintegrarea si dizolvarea completa, īn conditiile date, a unei tablete de piroxicam de 20 mg, rezulta ca majoritatea substantei medicamentoase administrate oral se resoarbe complet, concomitent cu dezintegrarea si dizolvarea, īn stomac si duoden.

Pentru resorbtia din tractul GI a 500 mg acid acetilsalicilic, īn decurs de un minut ar fi nevoie de o suprafata de:

107 cm2 = 9918 m2

Daca se socoteste suprafata intestinului subtire, de cca 200 m2, ajungem la concluzia ca aspirina   se va putea resorbi īn intestinul subtire, īntr-o proportie de cca. 90 %, īn timp de 45 min,

Cunoscānd, pe de o parte, ca timpul de trecere prin stomac si duoden fiind de cca. 20 min, suficient pentru dezintegrarea completa a comprimatului de acid acetilsalicilic de 500 mg, iar pe de alta parte, ca pentru eliberarea completa a substantei active mai sunt necesare īnca 25 min, iar timpul de trecere prin intestinul subtire este īn jur de 60 min., rezulta ca substanta activa se va resorbi īn īntregime din intestinul subtire.

Bibliografie

***** Farmacopeea Romāna Editia a X-a, p 1043-1044

V.Iovan, V.Fekete-Novįk, "Lucrari practice de chimie-fizica",vol.I.; Ed..Universitatii

din Oradea, 2000, pag.21-29.

V,Iovan, V.Fekete-Novįk, "Lucrari practice de chimie-fizica",vol.II ; Ed. Universitatii

din Oradea, 2000, pag.63.

S.Leucuta, Tehnologie farmaceutica industriala",Ed. Dacia, Cluj-Napoca,2001, p.20-31

J.H.Byrne, S.G.Schultz, "An introduction in Membrane Transport and Bioelectricity"

Second edition, 1984, raven Press, New York, pag. 6-9