Malaria

Malaria se transmite în regiuni întinse din America Centrala si de Sud, în Caraibe, în Africa Subsahariana, pe subcontinentul indian, în Asia de Sud-Est, în Orientul Mijlociu si în Oceania. Într-o zona geografica data, pot predomina anumite specii.2 De exemplu, P. vivax este mai raspândita pe subcontinentul indian si în America Centrala, în timp ce P. falciparum este forma predominanta în Africa, Haiti si Papua Noua Guinee.

Riscul de contractare a malariei, care difera semnificativ de la o regiune la alta, depinde în mare masura de intensitatea transmiterii din zonele urbane si rurale, precum si de itinerariul, momentul si tipul calatoriei, în cazul persoanelor care calatoresc. În anii 1999 si 2000, Centrele pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) au raportat 2942 de cazuri de malarie, printre care 1660 de cazuri la cetatenii americani, 735 de cazuri la cetatenii straini si 101 cazuri în rândul personalului militar american. Numarul cazurilor de malarie la cetatenii americani care au calatorit în strainatate a atins cele mai mari valori din ultimii 30 de ani.3 Din totalul de 1402 cazuri înregistrate în 2000, 783 (56%) au fost contractate în Africa (doua treimi din tarile din Africa Subsahariana sau Africa de Vest), 238 (17%) în Asia (în principal pe subcontinentul indian), 230 (16%) în Caraibe si America Centrala, 22 (2%) în Oceania si numai 57 (4%) de cazuri în America de Sud. Specia P. vivax a cauzat 42% dintre cazuri, iar infectia cu P. falciparum a reprezentat 49% dintre acestea. Cazurile de infectii mixte au fost rare, reprezentând mai putin de 1% din totalul cazurilor. Astfel, peste jumatate din cazurile de malarie, inclusiv majoritatea cazurilor cauzate de specia P. falciparum , au fost contractate în urma calatoriilor în Africa Subsahariana. Cu toate acestea, pentru fiecare persoana care calatoreste în Africa Subsahariana, exista cel putin 10 persoane care ajung anual în zonele cu risc de malarie din Asia si America de Sud. Pare evident faptul ca intensitatea de expunere la malarie este mult mai mare în Africa Subsahariana. În 2000, patru pacienti au fost infectati în Statele Unite; doi prin transmitere congenitala, iar ceilalti doi prin infectare locala, în urma posibilelor leziuni aparute prin injectarea unorposibil via leziune prin intepare-ace folosite la pacienti infectati. În anul 2000 s-au înregistrat 6 decese provocate de malarie.

Specia P. falciparum este din ce în ce mai rezistenta la cloroquina4 (Tabelul 148-1). Mai mult, tulpini din specia P. falciparum sunt rezistente la alti agenti chemoterapeutici, printre care pirimetamina-sulfadoxina, chinina, mefloqiunul, doxiciclina, precum si agenti noi, ca halofantrina si artesunatul (ultimii doi agenti nu sunt disponibili în Statele Unite). De curând, au fost izolate tulpini din specia P. vivax de la pacientii care nu au raspuns la tratamentul cu cloroquina.5 Înainte de 1990, nici o tulpina din speciile P. vivax, P. ovale, sau P. malariae nu era rezistenta la cloroquina.

Organismul este transmis în principal prin întepatura femelei infectate a tântarului anofel. Acest agent-vector se întâlneste cel mai frecvent în zonele tropicale si subtropicale, la 2500 m (8200 ft) deasupra nivelului marii. Sporozoizii plasmiodiali sunt injectati în sistemul circulator sangvin al gazdei, în timpul întepaturii tântarului, fiind purtati catre ficat pe cale sanguina. Sunt infectate celulele parenchimale hepatice si începe înmultirea parazitului pe cale asexuata (schizogonie pre-eritrocita sau stadiul exoeritrocitic). Odata cu formarea a mii de merozoizi (ciclul de amplificare), parenchimul hepatic se rupe, eliberând merozoizii înapoi în sistemul circulator, de unde acestea invadeaza eritrocitele cu rapiditate (stadiul eritrocitic). În cazul infectarii cu speciile P. vivax si P. ovale, uneleo anumit proportie dintre formele eriintreahepatice nu sunt eliberate, ramânând latente pentru câteva luni, dupa care se activeaza si provoaca recidive clinice.

Primele manifestari clinice ale malariei apar în timpul stadiului eritrocitic. Dupa intrarea merozoizilor în acest s 12512t194m tadiu, acestea nu vor mai infecta din nou ficatul. Merozoizii din eritrocite ajung la maturitate si dezvolta diferite forme morfologice, printre care forme inelare timpurii, trofozoizi si schizonti (reprezentând o masa de merozoizi noi). În cele din urma, peretii celulari ai eritrocitelor este distrus, iar merozoizii noi invadeaza hematiile neinfectate, perpetuând infectia si provocând manifestari clinice. Lisogenia poate deveni regulata, aparând la intervale de 2-3 zile în infectii instalate si netratate, pentru a produce periodicitatea clasica de simptome.

Dupa câteva cicluri, o parte din merozoizi se dezvolta în forme sexuale (gametociti). În urma ingestiei altui tântar anofel care se hraneste, gametocitii masculini si feminini se reproduc sexual si devin sporozoizi infectiosi, putând fi inoculati în gazda urmatoare.

Fiecare specie de Plasmodium are caracteristici specifice, printre care forme morfologice tipice si tropismul selectiv al eritrocitelor (Tabelul 148-2). Multe dintre aceste caracteristici se afla la originea unor importante consecinte fiziopatologice.

Malaria se mai poate transmite prin transfuzia directa de sânge infectat sau prin transmiterea de la mama la fetus prin intermediul placentei. În astfel de cazuri, lipseste faza exoeritrocitica.

Boala se instaleaza dupa o perioada de incubatie de la 8 zile, în cazul unei gazde non-imune si neprotejate, si pâna la câteva saptamâni sau mai mult. Supresia incompleta din cauza chemoprofilaxiei partial active si imunitatea incompleta pot contribui la prelungirea perioadei de incubatie de la câteva luni la câtiva ani. Pentru rezidentii din Statele Unite care au contractat malaria în urma calatoriilor întreprinse în anul 2000, boala a început sa se manifeste la o luna dupa revenirea în tara, la 80% dintre persoanele infectate cu P. falciparum si la numai 40% dintre cele infectate cu P. vivax. Doar 1% dintre persoane s-au îmbolnavit la cel putin un an dupa revenirea în Statele Unite.3 Singurul responsabil pentru simptomele si consecintele fiziopatologice este parazitul intraeritrocitic asexuat. Simptomul caracteristic malariei este paroxismul febril recurent, care corespunde cu hemoliza eritrocitelor infectate si eliberarea produsilor antigeni, cu activarea macrofagilor si producerea de citokine proinflamatoare.

Nivelul hemolizei poate fi ridicat în cazul infectiei cu P. falciparum, din cauza ca parazitemia poate fi severa, fiind susceptibile eritrocitele laaflate in toate stadiile. Eritrocitele parazitate îsi pierd flexibilitatea si sunt eliminate mpinse în microcirculatie, având drept consecinta obstructia si anoxia tisulara ala nivelul plamânilor, a rinichilor, a creierului si a altor organe vitale. Consecintele pot fi edem pulmonar non-cardiacogen, insuficienta renala si malarie cerebrala. Izolarea este cauzatademonstrat d de nivelul scazut de paraziti maturi observati în frotiul din sângele periferic al pacientilor infectati cu P. falciparum.

Pe lânga episoadele de febra prelungita, hemoliza si, în cazul infectarii cu P. falciparum, de obstructie a fluxului capilar, mai pot aparea sechele imunologice, care sa aiba drept consecinte glomerulonefrita, sindromul nefrotic, trombocitopenia si stimularea anticorpilor policlonali. În ultimul rând, poate aparea hipersplenismul care sa cauzeze pancitopenie, mai ales în cazurile de malarie ramasa netratata pe o perioad prelungit .

Diagnosticul definitiv se stabileste în urma vizualizarii parazitilor pe frotiurile de sânge subtiri si groase cu coloratie Giemsa. În faza incipienta a infectiei, mai ales în cazul infectiei cu P. falciparum, în care eritrocitele parazitate sunt izolate de fluxul sanguin, este posibil ca parazitemia sa nu fie detectata. De asemenea, parazitemia fluctueaza în timp; în mod normal, atinge valori maxime în timpul frisoanelor si al cresterii temperaturii. Starile de febra ridicata sunt schizonticidale. În cazurile extrem de suspectede nalt suspiciune, imposibilitatea de a detecta parazitemimetia nu este un semn pentru oprireaintreruperea tratamentului. Întârzierea în diagnosticarea si tratarea malariei poate avea consecinte extremedezastruoase. Daca parazitemia nu este observata pe frotiul subtire cu coloratie, este posibil ca diagnosticul sa fie semnalat de un frotiu gros care concentreaza celulele din sânge (Tabelul 148-3). Se recomanda o atentie deosebita în pregatirea frotiurilor, deoarece pot aparea detritusuri în pe frotiuri lece pot da rezultate fals pozitive. Daca nu se observa parazitii, trebuie efectuate frotiuri de doua ori pe zi, timp de 2-3 zile, pentru a exclude definitiv diagnosticul de malarie, desi primul frotiu este pozitiv în peste 90% din cazuri.9 Probele moleculare mai recente pentru diagnosticare rapida si speciatiadeterminare specific a agentului patogen sunt disponibile sau sunt în curs de dezvoltare, dar fiecare dintre aceste teste presupuneau limitari majore atunci când este comparat cu rezultatele precise de la microscopin comparatie cu examinarea probelor de c tre un microscopist experimentat. 0 Cele doua întrebari la carece necesit un r spuns dup efectuarea trebuie sa raspunda frotiului din sânge sunt gradul de prezenta a parazitemiei (se coreleaza cu prognozaosticul) si daca specia P. falciparum a cauzat sau nu infectia. Majoritatea pacientilor cu infectie P. falciparum trebuie tratati clinicin unitǎti spitalicesti, cum trebuie tratat orice pacient cu parazitemie de peste 3%. SemneleIndicii pentru diagnosticului de infectie cu P. falciparum sunt reprezentate de prezenta unor forme inelare mici cu butoane duble de cromatina în eritrocita, multiplicarea inelelor infectate în fiecare eritrocita, un nivel scazut de trofozoizi si schizonti pe frotiu, gametocitul patognomonic în forma de semicerc (forma de banan si parazitemie de peste 4%. Trebuie efectuate frotiuri repetate frotiuri în fiecare zi, pentru a verifica eficacitatea tratamentului medicamentos.

Recomandarile terapeutice depind de gravitatea bolii, de agentul patogen si de posibilitatea ca pacientul sa fi fost infectat cu o specie de P. Falciparum rezistenta la cloroquina.^2,9 Daca infectia cu P. falciparum nu este diagnosticatapoate fi exclus , majoritatea pacientilor pot fi tratati înprin ambulatoriu. Este necesara supravegherea atenta si efectuarea repetata a frotiurilor. Este recomandat ca pacientii cu hemoliza acuta sau cei care prezinta grave afectiuni grave cronice subiacente care se pot agrava, prin stari febrile acute sau hemoliza sa fie spitalizati. De asemenea, nou-nascutii infectati si femeile însarcinate infectate trebuie spitalizati tratati clinic.

Cloroquina este medicamentul preferat pentru tratarea infectiei cu P. vivax, P. ovale si P. malariae. Tabelul 148-4 prezinta un sumar al regimurilor terapeutice pentru malarie. În timpuSubl tratamentului, încarcaturaarea parazitara trebuie sa scada semnificativ în primele 24-48 de ore. La 3-4 zile dupa finalizarea tratamentului, nu trebuie sa mai existe nici o forma asexuata de paraziti. Gametocitii, formele sexualte care nu cauzeaza boala în gazda umana, pot ramâne timp de câteva saptamâni dupa tratament si nu reprezinta un reper pentru insuccesul tratamentului. Cloroquina nu are nici un efect asupra parazitilor exoeritrocitici, care pot ramâne latenti în ficat, în urma infectiei cu P. vivax si P. ovale. În cazul în care nu se administreaza tratamentul terminal cu primachina, vor aparea frecvent recidivele clinice. Primachina nu trebuie administrata pacientilor cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza, deoarece primachina poate induce hemoliza masiva a eritrocitelor. Tabelul 148-5 prezinta un sumar cu cele mai frecvente efecte adverse si masuri de precautie sau recomandari pentru medicamentele antimalarice. În ciuda tratamentului cu cloroquina si primachina, este posibil ca infectia sau recidiva sa persiste.

De obicei, tratamentul infectiei cu P. falciparum este efectuat într-un cadru clinicspitalicesc, mai ales daca nivelul de parazitemiei este mai mare de 3%. Cu exceptia cazului în care este sigur ca pacientul nu aveaare o infectie cu falciparum rezistenta la cloroquina (pe baza expunerii geografice; vezi Tabelul 148-1), este recomandat sa se presupuna ca tulpina infectanta este rezistenta la cloroquina si sa se înceapa tratamentul cu chinina si doxiciclina , cu sau fara pirimetamina-sulfadoxina. La pacientii carora li s-a contraindicat doxiciclina, aceasta poate înlocuita cu clindamicina. Totodata, tratamentul cu mefloqiun este foarte eficient împotriva infectiilor cu P. Falciparum rezistente la clorochina (si cu stadiile eritrocitelor asexuate ale celeilalte specii Plasmodium), fie ca medicament unic, fie în combinatie cu doxiciclina. Mefloqiunul nu trebuie folosit în cazul pacientilor carora li s-a prescris pentru chemoprofilaxie. De asemenea, atovaquone-proguanilul, un agent medicamentos (Malarone) cu doza fixa aprobat de curând, este foarte eficient, cu o rata de vindecare de peste 95%.11 În general, este bine tolerat si reprezinta o solutie de tratament excelenta. Acest medicament nu trebuie prescris pentru tratament, daca a estefost utilizat ca chemoprofilaxie, cu risc de nereusitasi se suspecteaz esecul. Este posibil sa fie mai eficient decât mefloqiunul.

Persoanele care prezinta complicatii cauzate de P. falciparum sau cei care sufera decu parazitemie acutade grad nalt, dar nu pot tolera medicamentele pe cale orala din cauza starilorepisoadelor de vomavǎrsǎturi, trebuie sa primeasca medicamente intravenos. În cazul acestor pacienti, îngrijirea suportiva este esentiala si presupune monitorizare hemodinamica, folosirea procedeului de substitutie a lichidelor, corectarea anomaliilor metabolice semnificative si, dupa caz, suport suplimentar necesar (de ex. dializa, ventilatie mecanica s.a.m.d.). Transfuziile de schimb au permis salvarea vietii unor pacienti cu o parazitemie de peste 10%,12 cu toate ca o meta-analiza recenta a semnalat faptul ca transfuzia de schimb nu s-a obeservat un beneficiu la nivelul supravietuiriia contribuit radical la supravietuirea pacientului, spre deosebire de, in comparatie cu chimioterapia antimalarica singura.13 Nu s-a demonstrat faptul ca glucocorticoizii ar fi fost eficienti în tratamentul malariei cerebrale si nu trebuie folositi.14 Chinidina este medicamentul intravenos recomandat, nu doar datorita disponibilitatii sale mari, ci si datorita activitatii sale eficiente împotriva infectiei cu P. falciparum. Chinina parenterala este disponibila doar la Centrele pentru Controlul si Prevenirea bolilor. Folosirea acesteia trebuie limitata la pacientii care manifesta o cardiotoxicitate acutasemnificativ în timpul tratamentului intravenos cu chinidina.

Chinina si chinidina sunt inductori potenti ai eliberarii de insulina si pot provoca hipoglicemie severa. Modificarile bruste la nivel de orientare, perspiratietranspiratii, tremor, tahicardie sau anxietate trebuie sa impuna masurarea concentratiei de glucoza din plasma. Alcaloizii derivati din scoarta de Cinchona cauzeaza depresie miocardica, fiind necesara monitorizarea cardiaca în timpul administrarii. Tratament paleativfinal cu primachina nu este necesar în cazul pacientilor cu malarie cauzata de P. falciparum, din cauza absentei formelor asexuate latente din ficat. Compusii mai recenti de artemisinin (de ex. artemisinin, artemether si artesunate) sunt eficienti împotriva tulpinilor de P. falciparum rezistente la chinina.15 Acesti agenti nu sunt înca disponibili în Statele Unite si au fost folositi fie izolat, fie în combinatie cu mefloqiun sau benflutemol în doze fixe de câte o tableta (coartemether).

De regula, malaria poate fi prevenita prin folosirea masurilor de protectie personala si printr-o chemoprofilaxie corespunzatoare. Studii recente au confirmat faptul ca persoanele care calatoresc în zone cu risc de malarie nu-si iau masuri anti-tântari si nici nu iau medicamente antimalarice.^8,16 635 (77%) dintre cei 825 de cetateni americani care au contractat malaria în strainatate, în decursul anului 2000, au raportat faptul ca nu au urmat un regim medicamentos chemoprofilactic, recomandat de CDC pentru zona geografica în care au calatorit.3 Între apus si rasarit, calatorii trebuie sa ramâna în locuri bine asigurate, sa foloseasca plase de tântari, daca este cazul, si sa poarte haine cu mâneci lungi, în culori deschise. În timpul serii si înainte de culcare, se recomanda folosirea unui spray cu pyrethrum. Pentru protectie suplimentara, permetrinul poate fi pulverizat pe haine, iar pe pielea expusa trebuie aplicat un spray anti-insecte cu N,N-dietil-m-toluamida (DEET), într-o concentratie maxima de 35%. Noile produse cu DEET includ încapsulare cu polimeri si proprietati de eliberare prelungita, care asigura protectie îndelungata, la concentratii reduse. Acestea sunt utile mai ales copiilor, în cazul carora se recomanda concentratii de DEET scazute, precum si persoanelor cu expunere intensa, prelungita.17

Chemoprofilaxia corespunzatoare depinde de destinatia de calatorie. Daca riscul de expunere la tântari infectati este ridicat, se recomanda profilaxia, chiar si în cazul unei expuneri de scurta durata. Tabelul 148-6 cuprinde un sumar al agentilor chemoterapeutici recomandati.^2,4,18 Puteti obtine recomandari apelând serviciul telefonic non-stop al CDC (888-232-3228) sau accesând site-ul Web al CDC, https://www.cdc.gov/travel, care ofera informatii actualizate despre pattern-urile de rezistenta la nivel national. S-a semnalat faptul ca imposibilitatea de a efectua chemoprofilaxia corespunzatoare reprezinta un important factor de risc pentru infectia fatala.19 Un element încurajator îl reprezinta studiile referitoare la alte solutii chemoprofilactice, cum ar fi proguanilul combinat cu dapsona, primachina si analogii mai noi (tafenochina) asociati acesteia, precum si monoterapia cu administrare zilnica de azitromicina.

În ultimul rând, malaria poate fi contractata sau poate recidiva chiar si în cazul folosirii cu religiozitatease a masurilor anti-tântari si a chemoprofilaxiilor. Din motivele discutate anterior, diagnosticul de malarie trebuie luat în considerare de fiecare data când un pacient care a calatorit într-o zona cu risc de malarie prezinta stari febrile sau a beneficiat de un tratament "de succes" în trecut. În prezent, se testeaza vaccinurile împotriva diferitilor antigeni ai parazitului malariei, dar rezultatele disponibile momentan nu sunt deosebit de încurajatoare, având un caracter preliminar.20