PATOLOGIA MITOCONDRIALA
Ñ ADNmt = ADN bicatenar, circular = 16.569 p.b. necomplexat cu histone
Ñ ADNmt = 0,5% din ADN celular (10 mitocondrii / celula)
è molecula ADNmt = 1 / 8.000 dintr-un cromosom mijlociu
è 2‑10 molecule ADNmt / mitocondrie ~ functia celulei
Ñ Genomul mitocondrial uman = 37 de gene fara introni ce codifica:
13 polipeptide din matrice (complexe respiratorii, ATP-aze etc.)
22 tipuri ARNt
- 2 molecule mARN
Ñ Ereditatea mitocondriala = citoplasmatica = uniparentala (materna)
è genomul mitocondrial al zigotului = genom ovul
12.1. Mutatiile ADNmt
Ñ Rata inalta
è lipsa histonelor = vulnerabilitate la actiunea agentilor mutageni
F in matrice radicali liberi de oxigen
è ADN polimeraza = fidelitate inferioara polimerazelor si
è lipsa sistemului de reparare a mutatiilor
Ñ Incidenta crescuta la nivelul tesuturilor aceluiasi organism
è creste cu varsta è acumulare deficiente redox = senescenta
Ñ Diversitatea mutatiilor - ADNmt normal ± alele ADNmt mutante
è mitoza è repartitie mitocondrii in celulele fiice - la intamplare
F heteroplasmie è clone = mozaic mitocondrii normale / mutante
è explica specificitatea tisulara / aspectul foarte divers
è variabilitatea anomaliilor enzimatice / moleculare
F homoplasmie = celula cu mitocondrii cu acelasi tip de mutatie
è mutatii avantajoase - sub presiunea selectiei
F creste randamentul de fosforilare = reducerea cantitatii de caldura
è selectate in climatele calde
F scade randamentul de fosforilare = cresterea cantitatii de caldura
è selectate in climatele reci
è mutatiile detrimentale = manifestari clinice variabile ce depind de
è gradul heteroplasmiei, tipul celular / genele afectate
F scaderea eficientei fosforilarii < = specificitate tisulara
F sensibilitate - SNC, muschi striati, rinichi, glande endocrine, ficat
12.2. Efectul fenotipic al mutatiilor ADNmt
Ñ Fenotipul cantitatea de ADNmt din tesuturi - diferita la mama si copil
segregarea aleatoare a moleculelor de ADNmt in ovogeneza
è in eredopatologia umana = 120 de boli cauzate de mutatiile ADNmt
F trasatura comuna = deficitul balantei energetice
F perturbari majore ale activitatii celulare
è scaderea capacitatii functionale / tisulare
è majoritatea - deteriorare functii sisteme nervos/muscular
è unele boli debutul = acumulare mutatii mici + factor declansator
è ex. antibioterapie la cei cu susceptibilitate la surditate
Ñ Fenotipul bolilor mitocondriale = proteiform
è aparenta necorelare a semnelor si simptomelor
F afectarea unor organe ce provin din foite embrionare diferite
F afectarea unor organe cu functii diferite
Ñ Fenotip clinic
è faliment al cresterii ponderale si al dezvoltarii
è tubulopatie proximala
è tubulopatie distala
è pancitopenie
è diabet zaharat insulinodependent
è nanism
è cardiomiopatie
è insuficienta hepatica
è coma cetoacidozica
12.2.1. Boli mitocondriale cu manifestari dominant neuromusculare
1. Neuropatia optica ereditara (boala Leber)
Ñ Etiologie - 10 alele mutante
è tranzitia GèA in codonul 340 al genei ND4 = 70% din cazuri
è tranzitia GèA in codonul 52 al genei ND 1 = 20% din cazuri
è mutatia Met-14.484-Val in codonul 64 al ND 6
è mutatia 15.257 in gena citocromului b
Ñ Fenotip clinic - variabil - depinde de gradul de heteroplasmie
è manifestari oftamologice = nevrita retrobulbara
è neuropatii periferice, distonie, mielopatie demielinizanta
è defecte de conducere la nivelul sistemului excitoconductor cardiac
è cataracta, rinichi polichistic, obezitate generalizata, statura mica
2. Boala Leigh
Ñ Etiologie = mutatia 8.993 = transversie T-G gena subunit. 6 a ATP-sintetazei
è substitutie Leu/Arg = blocare sinteza ATP
Ñ Fenotip clinic = variat ~ gradul de heteroplasmie
è manifestari oftamologice = amauroza, retinita pigmentara
è manifestari neurologice = surditate, ataxie, convulsii
3. Oftalmoplegia externa cronica progresiva
Ñ Etiologie = mutatii diverse in genele ce codifica
F subunitatea 2 a citocrom C oxidazei
F subunitatile 6 si 8 a ATP-azei
F tARN-Ser, tARN-A
Ñ Fenotip clinic: ptoza palpebrala, tulburari miopatice la nivelul membrelor
4. Epilepsia mioclonica cu fibre musculare rosii in lambouri
Ñ Etiologier = tranziþie AèG in pozitia 8.344 in gena tARN-Lys
F lipsa traducerii la nivel mitocondrial
Ñ Fenotip clinic = variabil - depinde de gradul de heteroplasmie
è mioclonie intensa, ataxie progresiva, convulsii generalizate, dementa
5. Sindromul MELAS
(Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes)
Ñ Etiologie = tranzitie AèG in pozitia 3.243 in gena tARN-Leu - 80% din cazuri
F reducerea vitezei de traducere la nivel mitocondrial
Ñ Fenotip clinic = variabil - depinde de gradul de heteroplasmie
Boli mitocondriale cu manifestari degenerative
1. Boala Parkinson
Ñ Etiologie = mutatii genom nuclear/mitocondrial in ADNmt din ganglionii bazali
è raport ADN normal / ADN mutant de 10X mai mare la bolnavi
Ñ Fenotip clinic
è afectare neuroni dopaminergici din putamen, n. caudat si s. neagra
F radicali liberi generati de MAO
è reducerea activitatii complexului I in neuroni, fibre musculare
è fenomene neurologice tipice, facies tipic
2. Scleroza laterala amiotrofica
Ñ Etiologie = mutatii A-D cu penetranta inalta in gena SOD
F rata inalta de mutatii pe ADNmt
Ñ Fenotip clinic = degenerare motoneuroni somatici (trunchi si maduva)
3. Boala Alzheimer
Ñ Etiologie = mutatii in ADNmt din cortex
Ñ Fenotip clinic = reducerea activitatii PDH si a complexului I, deficit energetic
4. Cardiomiopatia dilatativa
Ñ Etiologie = deletii variate in ADNmt
Ñ Fenotip =variabil - cardiomiopatie cu evolute variabilala varste tinere
5. Diabet zaharat insulino-dependent
Ñ Etiologie = mutati i ADNmt din celulele -insulare
Ñ Fenotip clinic -variabil è intoleranta la glucoza
Senescenta
Ñ Etiologie
è acumulare de mutatii in genomul mitocondrial
F deficit de ATP - progresiunea semnelor senescentei
è deletii ~ 5Kb in ADNmt din substanta neagra, putamen si n. caudat
è deletii ~ 3Kb in ADNmt din fibrele musculare scheletice
è deletii ~ 3,6Kb in ADNmt din fibrele musculare cardiace
è mutatii in ADNmt din piele, rinichi, ficat, diafragma etc.
Ñ Fenotip
è dereglari in functionarea lantului respirator
è scaderea cu 50% a ratei de sinteza a mARN si tARN in tesuturile afectate
è apoptoza celulara + senescenta
|
