SINDROAME HEMORAGIPARE

HEMOSTAZA - FIZIOLOGIE

Hemostaza, asigur\ prevenirea [i controlul hemoragiei. Ea angajeaz\ un mecanism complex de reac]ii la care particip\ factori vasculari, plachetari [i plasmatici. În cursul acestui proces sunt individualizate trei mari etape :

1. Hemostaza primar\

2. Coagularea

3. Fibrinoliza

Factorul 3 trombocitar - reprezentat de fosfolipidele acide din membrana trombocitar\ care sunt expuse la suprafa]a membranei constituind substratul de contact [i fixare pentru diver[i factori ai coagul\rii, etap\ esen]ial\ `n coagulare.

Factorul 4 trombocitar - numit [i factorul antiheparinic trombocitar deoarece neutralizeaz\ ac]iunea anticoagulant\ a heparinei.

Factorul 5 trombocitar - sau fibrinogenul trombocitar cu sensibilitate mai sc\zut\ la trombin\ fa]\ de cel plasmatic.

Antiplasmina - identic\ cu cea plasmatic\, are rolul de protec]ie a fibrinei proasp\t formate.

Factorul stabilizator al fibrinei - cu rol `n transformarea fibrinei `n forma sa insolubil\.

prezen]a `n antecedente a unor episoade hemoragice anormale

prezen]a unor simptome sau semne sugestive pentru afec]iuni care asociaz\ anomalii ale hemostazei - hepatopatii, insuficien]\ renal\, colagenoze, neoplazii ;

medica]ia administrat\ anterior

prezen]a de afec]iuni hemoragice `n antecedente familiale ;

prezen]a de s^nger\ri prelungite din mai multe situs-uri concomitent ;

s^ngerare prelungit\ la t\ierea cordonului ombilical (sugestiv pentru deficitul `n factor XIII) ;

s^ngerare prlungit\ la circumcizie (sugestiv pentru hemofilie);

epistaxis prelungit (mai sugestiv dec^t cel recidivant [i de scurt\ durat\);

menoragiile, mai ales `n asociere cu alte manifest\ri hemoragice ;

s^nger\ri abundente, prelungite, din r\ni minore ;

apari]ia de echimoze la traumatisme minore, la injec]iile intramusculare ;

s^nger\ri abundente [i/sau prelungite dup\ extrac]ii dentare ;

s^nger\ri abundente dup\ interven]ii cirurgicale sau na[teri pe c\i naturale;

s^nger\ri dispropor]ionat de abundente dup\ traumatisme accidentale.

A. PURPURELE VASCULARE

Purpurele vasculare sunt afec]iuni apar]inând patologiei hemostazei primare [i se datoreaz\ unui deficit func]ional sau structural al peretelui vascular, în timp ce trombocitele [i cei doi factori ai coagul\rii implica]i (factorul Willebrand [i fibrinogenul) sunt normali.

1. Clinica :

Purpura este un sindrom clinic caracterizat prin prezen]a de pete hemoragice ro[ii-violacei care nu dispar la vitropresiune, nedureroase, datorate extravaz\rii, aparent spontane, a sângelui în tegumente [i mucoase. Ele pot evolua în pusee [i dispar în c^teva zile cu modific\ri de culoare în func]ie de degradarea hemoglobinei (ro[u-violaceu - verde - galben).

Sunt descrise cinci tipuri de purpure :

n        pete[ial\ - pete purpurice mici, rotunde, bine delimitate ;

n        echimotic\ - pete hemoragice mai mari, cu contur mai imprecis ;

n        vibicii - purpur\ linear\ situat\ la nivelul pliurilor de flexie ;

n        nodular\ - purpur\ de tip infiltrativ ;

n        necrotic\ - pete[ii sau echimoze cu zone de necroz\.

Purpurele vasculare sunt adesea pete[iale, uneori infiltrate (caracter papulos la palpare) [i, spre deosebire de cele trombopenice, nu asociaz\ (decât foarte rar) hemoragii mucoase. Originea vascular\ este adesea sugerat\ de caracterul lor mecanic : apari]ia în zone de cliv - membre inferioare, abdomen, dar [i pe fa]a de extensie a membrelor superioare, în jurul coatelor - sunt accentuate de ortostatism, evolueaz\ în pusee.

2. Laborator

n        num\r\toarea trombocitelor este normal\ ;

n        adezivitatea si agregabilitatea plachetar\ sunt normale ;

n        coagularea - timp de coagulare, timp Quick, timp de trombinä, dozarea fibrinogenului - este normal\ ;

n        testul Rumpell-Leede este pozitiv : peste 5 pete[ii dup\ o depresiune de un minut.

3. Diagnostic diferen]ial

n        angioame - leziuni dobândite (ciroz\, sarcin\) sau congenitale - cu aspect particular, dispar la vitropresiune

n        pete rubinii - angioame nodulare ro[ii, rubinii

n        telangiectazii

n        purpure trombocitopenice

n        purpure trombopatice.

4. Prognostic

Purpurele vasculare sunt localizate de obicei la nivelul tegumentelor [i astfel nu antreneaz\ un risc hemoragic, dar ele pot prezenta semnul de debut al unor patologii cu gravitate variabil\ ([oc toxico-septic, neoplazii, colagenoze).

5. Etiopatogenie

Se disting, din acest punct de vedere mai multe tipuri de purpure vasculare :

Tabel I

Purpura reumatoid\ (Henoch - Schonlein)

Purpura reumatoid\ reprezint\ o purpur\ vascular\ consecutiv\ unui conflict imunologic cu punct de impact la nivelul endoteliului vascular. Se caracterizeaz\ în plan histologic printr-o vascularit\ difuz\ cu depozite de IgA în pere]ii vasculari [i `n mezangiul glomerular. Se manifest\ prin tetrada : dureri abdominale colicative, nefrit\, artrit\ [i purpur\ pete[ial\.

Boala poate surveni la orice v^rst\ dar predomin\ la copil (preferin]\ masculin\) cu un v^rf al inciden]ei `ntre 4 [i 11 ani, [i la adultul t^n\r (preferin]\ feminin\). S-a observat o varia]ie sezonier\ cu inciden]a maxim\ a cazurilor `n cursul iernii.

1. Clinica

Debutul este adesea precedat de un episod infec]ios al c\ilor aeriene superioare. Debutul este adese de tip acut. Tabloul clinic asociaz\ febr\, semne cutanate, digestive, articulare [i renale, concomitent sau decalat, cu evolu]ie în pusee :

v     atingere cutanatä

purpur\ pete[ial\ sau nodular\, adesea precedat\ de o erup]ie urticarian\ ;

purpura are o dispunere decliv\ (membrele inferioare, în jurul marilor articula]ii, fese, fa]a posterioar\ a coatelor), bilateral\, simetric\, favorizat\ de ortostatism [i evolu]ie în pusee. Fa]a [i trunchiul sunt rareori afectate ;

poate asocia edem al fe]ei, pielii scalpului, fa]a dorsal\ a mâinii [i picioarelor ;

nu asociaz\ [i alte semne hemoragice.

v     atingere articular\ :

dureri asociate eventual cu edem periarticular la nivelul marilor articula]ii ale     membrelor inferioare, mobile, fugace, f\r\ s\ lase sechele. Survin `n 40% din cazuri

v     atingere abdominal\

de gravitate variabil\ : de la colici abdominale pân\ la dureri pseudo-chirurgicale cu intoleran]\ alimentar\ [i v\rs\turi ;

poate asocia melen\, hematemez\, invagina]ie intestinal\ acut\, perfora]ii ;

dureaz\ câteva zile ;

v     atingere renal\

prezent\ în 30% din cazuri ;

apare de la debut sau în urm\toarele 2-3 luni ;

se poate manifesta prin hematurie izolat\ (micro- sau macroscopic\) sau asociat\ cu o proteinurie, uneori important\ antrenând un sindrom nefrotic, cu posibil\ evolu]ie spre un tablou de insuficien]\ renal\ moderat\ ;

uneori se pot asocia [i valori tensionale crescute, izolat sau asociate cu semne urinare

în plan histologic atingerea poate prezenta patru tablouri lezionale :

glomerulonefrita mezangiopatic\ ;

glomerulonefrita segmentar\ [i focal\ ;

glomerulonefrita proliferativ\ endocapilar\ difuz\ ;

glomerulonefrita proliferativ\ endo- [i extra-capilar\.

v     alte atingeri : testicular\, hemoragii pulmonare, SNC (cefalee, convulsii, tulbur\ri de comportament, hemiplegie), musculare, miocardice, pancreatice, ureterale, vezicale (cu hematurii importante).

2. Examene de laborator

testele de hemostaz\ sunt normale cu excep]ia unui test Rumpell-Leede pozitiv;

sindromul inflamator este prezent : VSH accelerat, hiper-alfa-2 si gammaglobulinemie, hiperleucocitoz\ cu cre[terea num\rului neutrofilelor ;

cre[terea IgG, uneori IgM, cre[terea IgA în 50% din cazuri ;

bilan]ul func]iei renale se realizeaz\ sistematic pentru c\utarea hematuriei, proteinuriei, eventual semne de insuficien]\ renal\.

biopsia cutanat\ arat\ o vascularit\ leucocitoclazic\ la nivelul vaselor mici din derm cu acumularea de celule inflamatorii (polinucleare, limocite [i monocite) perivascular, iar în imunofluorescen]\ se eviden]iaz\ depozite de IgA, C3 [i fibrinogen în peretele acelora[i vase.

3. Evolutie si prognostic

evolu]ia este în general favorabil\, f\r\ complica]ii renale sau digestive, dar, uneori, este posibil\ evolu]ia în pusee cu rec\deri. Durata primului atac este de aproximativ 3 - 4 s\pt\m^ni. Rec\derile pot apare dup\ un interval de 6 s\pt\m^ni.

complica]iile evolutive pot fi renale sau digestive (au fost men]ionate la capitolul respectiv)

prognosticul pe termen lung este dat exclusiv de atingerea renal\ [i, de aceea, se impune supravegherea renal\, inclusiv examen bioptic în formele grave.

4. Tratament

a) Tratamentul atingerilor extrarenale

antialgice în durerile articulare sau abdominale ;

în durerile abdominale severe si pentru prevenirea invaginatiilor intestinale - se recomand\ corticoizi `n doze de 1-2 mg/kg/zi 2-3 s\pt\mâni [i eventual alimenta]ie parenteral\.

b) Tratamentul atingerilor renale impune

repaos la pat, ortostatismul favorizând puseele evolutive ;

tratament antihipertensiv în caz de valori TA crescute ;

perfuzii cu albumin\ în caz de sindrom nefrotic major ;

în atingerile renale severe se asociaz\ corticoterapie : Metilprednisolon 1 g x 3 la 48 de ore interval, urmat de Prednison 1 mg/kg/zi timp de o lun\ apoi 1 mg/kg la dou\ zile urmat de sc\dere în trepte, etalat\ pe un interval de 3-4 luni.

în formele foarte severe se pot asocia Ciclofosfamidä (Endoxan) si schimburi plasmatice (plasmaferez\).

Telangiectazia hemoragic\ ereditar\ (boala Rendu-Osler).

Malforma]ie vascular\ congenital\, cu transmitere dominant autozomal\, caracterizat\ prin sub]ierea peretelui vascular, diminuarea suportului vascular [i sc\derea contractilit\]ii. Vasele afectate (la nivelul tegumentelor [i mucoaselor) devin dilatate, sinuoase [i dezorganizate, cu s^ngerari spontane [i la traumatisme minore datorit\ fragilit\]ii lor.

Prevalen]a bolii variaz\ `ntre 1/50.000 [i 1/16.000.

Studiile genetice au eviden]iat defectul la nivelul cromosomului 9q33-34 unde se afl\ gena codant\ pentru endoglin\. Aceasta este o glicoprotein\ membranar\ exprimat\ pe celulele endoteliale din arteriole, venule [i capilare, [i este un receptor pentru TGF-beta.

Diagnosticul aste sugerat de asocierea : caracter ereditar, prezen]a telangiectaziilor [i tendin]a la sânger\ri.

Telangiectaziile au dimensiuni de la un v^rf de ac la 3 mm cu aspect de pete ro[ii sau purpurii, rotunde, bine delimitate, ce dispar la vitropresiune, uneori cu aspect de paianjen (mai ales la cei mai în v^rst\ - apar `n jur de 40 ani [i num\rul lor cre[te cu v^rsta). Au o dispozi]ie caracteristic\ la nivelul fe]ei, buzelor, limbii, urechilor, conjunctive, palme, pulpele degetelor, plante. Sunt prezente la nivelul mucoaselor digestiv\, nazal\, bron[ic\, laringian\, genital\.

Manifest\rile cele mai frecvente sunt hemoragiile [i anemia secundar\, care pot precede apari]ia telangiectaziilor tegumentare, creind probleme de diagnostic. Leziunile cutanate sunt mai pu]in hemoragice. Hemoragii mai frecvente : epistaxis (90%), bucale, digestive (20%), hemoptizii, genito-urinare [i chiar cerebrale [i retiniene. Cu înaintarea în v^rst\ leziunile devin mai numeroase [i mai extinse iar hemoragiile pot cre[te în frecven]\.

Se pot asocia si alte leziuni vasculare de tipul :

fistule arterio-venoase pulmonare survin la 5-30% dintre pacien]i. Sunt localizate predominant `n lobii inferiori [i sunt multiple. ~n unele cazuri pot antrena un [unt dreapta-st^nga cu dispnee, cianoz\, astenie, fatigabilitate, poliglobulie. Se pot asocia hemoptizii [i infec]ii recurente. Depistarea fistulelor poate fi dificil\. Se poate utiliza scannerul spiral sau determinarea satura]iei `n oxigen a s^ngelui arterial `n pozi]ie [ez^nd\ [i `n decubit dorsal (schimb\rile de pozi]ie pot antrena deschiderea [unturilor [i sc\derea satura]iei).

fistule arterio-venoase retiniene,

fistule arteriovenoase cerebrale, hemangioame cavernoase, anevrisme cerebrale

fistule arteriovenoase hepatice - uneori importante cu [unt st^nga-dreapta cu afectare cardiac\ prin flux crescut ;

hemangioame hepatice, mediastinale ;

anevrism disecant de aort\.

Testele de hemostaz\, ale coagul\rii [i testul Rumpell-Leede sunt nemodificate.

Tratament

Pentru sânger\rile cu punct de plecare accesibil se va apela la un tratament hemostatic local prin tamponamente cu geluri hemostatice, spray cu acid epsilon-aminocaproic, compresiune prin balona[. Se poate încerca cauterizarea chimic\ sau electric\, dar noi leziuni apar ulterior în zona învecinat\.

Pentru epistaxisul recidivant se poate încerca dermoplastia septului.

Tratamentul sistemic cu estrogeni induce o metaplazie scuamoas\ a epiteliului septului nazal ce protejeaz\ leziunile de traumatisme. În general se folosesc doze zilnice de 0,25-1 mg etinil-estradiol. La b\rba]i, pentru evitarea efectelor secundare feminizante se asociazä metil-testosteron 2,5-5 mg/zi.

Fistulele arterio-venoase simptomatice ca [i leziunile hemoragice la nivel gastric sau intestinal pot beneficia de o cur\ chirurgical\, dar cu posibil\ recidiv\.

Se va compensa deficitul în fier la cei cu anemie post-hemoragic\ cronic\.

B. PURPURE TROMBOCITOPENICE

Termenul de purpur\ trombocitopenic\ define[te un sindrom hemoragic ce asociaz\ purpur\ [i trombocitopenie (definit\ ca o sc\dere a num\rului plachetelor sub 150.000/mm³).

Sindromul hemoragic din trombocitopenii se caracterizeaz\ prin anomalii ale hemostazei primare. Este un sindrom hemoragic cutaneo-mucos manifestat prin :

purpur\ pete[ial\ [i echimotic\, predominant la membrele inferioare [i în zonele de frecare [i presiune ;

hemoragii mucoase : gingivoragii, epistaxis, bule hemoragice bucale (semn sugestiv);

hemoragii de sec]iune cu sângerare prelungit\ la nivelul pl\gilor accidentale, chirurgicale sau stomatologice ;

menometroragii, hemoragii digestive, mai ales dac\ sunt leziuni pre-existente ;

hemoragii retiniene, cerebro-meningee (cele mai grave) ;

Gradul de severitate al sindromului hemoragic poate fi apreciat în func]ie de extinderea purpurei, existen]a bulelor hemoragice la nivelul cavit\]ii bucale, repetarea epistaxisului [i prezen]a hemoragiilor retiniene la examinarea fundului de ochi.

Tabelul I : Clasificarea etiologic\ a trombopeniilor

Apari]ia sindromul hemoragic nu este constant\ [i severitatea sa nu este strict corelat\ cu cifra plachetar\. În general, se apreciaz\ c\ între 50.000-100.000 trombocite pe mm³ sânger\rile survin în contextul unei cauze ad\ugate (sindrom inflamator, infec]ios, trombopatie asociat\, anemie), ele putând fi spontane la sub 50.000/mm³ [i mai ales sub 20.000/mm³.

În plan biologic testele hemostazei arat\:

trombocitopenie, de obicei sub 50.000/mm³ ;

timpul de s^ngerare alungit ;

modificarea retractibilit\]ii cheagului ;

testul Rumpell-Leede pozitiv ;

testele de coagulare sunt normale.

Cauzele trombocitopeniilor : vezi tabelul I.

Patru mecanisme pot conduce la o trombocitopenie:

diminuarea produc]iei plachetare ;

cre[terea distruc]iei plachetare ;

tulburarea reparti]iei cu stocare excesiv\ la nivel spenic ;

dilu]ie prin aport transfuzional exesiv, mai ales cu sânge integral.

PURPURA TROMBOCITOPENIC| AUTOIMUN| IDIOPATIC| (P.T.I.)

I. Introducere

Purpura trombocitopenic\ autoimun\ se define[te ca o trombocitopenie (adesea sub 60.000/mm³) periferic\ survenit\ prin hiperdistruc]ie prematur\ datorat\ unor autoanticorpi antiplachetari sau unor complexe imune fixate pe membrana plachetar\ ce determin\ fagocitarea lor de c\tre macrofage. Exist\ dou\ forme : una acut\, care survine mai ales la copil, cu inciden]\ egal\ la cele dou\ sexe, [i o form\ cronic\, mai frecvent\ la adult, cu inciden]\ mai mare la sexul feminin (3/1).

II.Fiziopatologie

Mecanismul apari]iei de autoanticorpi este necunoscut. Se discut\ factori genetici, modificarea unor antigene de suprafa]\ sub ac]iune viral\, dezechilibru între subpopula]iile limfocitare.

III. Clinica

În plan clinic boala se manifest\ printr-un sindrom hemoragic constituit din :

• purpur\ pete[ial\ [i echimotic\ extins\ în func]ie de gravitate, predominant\ la membrele inferioare. Purpura pete[ial\ are aspect strict macular, de culoare ro[ie-violacee, debuteaz\ la membrele inferioare [i se extinde `n valuri put^nd cuprinde tot trunchiul. Se asociaz\ leziuni echimotice care apar tot `n valuri put^nd avea o colora]ie variabil\ `n raport cu v^rsta lor ;
• hemoragii mucoase cu gingivoragii, bule hemoragice la nivelul mucoasei bucale [i linguale (semn important `n trombocitopenie), epistaxis, hemoptizii ;
• hemoragii de sec]iune cu sângerare prelungit\ la nivelul punc]iilor, pl\gilor ;
• hemoragii genitale (meno-metroragii);
• hemoragii digestive pe leziuni preexistente ;
• hemoragii retiniene, cerebro-meningee (grave, antrenînd o mortalitate de 2-5%).
• `n caz de hemoragii importante se asociaz\ [i un sindrom anemic.

* Semn negativ : splina nu se palpeaz\.

IV. Investiga]ii paraclinice

VIII. Prognostic

factorii de risc pentru apari]ia hemoragiilor cerebrale :

extinderea purpurei, în special abdominal ;

prezen]a de bule hemoragice bucale ;

epistaxis, hematurie, hemoragii retiniene.

factori de risc evolutiv :

IX. Tratament

1. Regim de via]\ :

interzicerea sporturilor violente, expunerea prelungit\ la soare f\r\ protec]ie ;

aten]ie la medicamentele care pot interfera cu hemostaza : aspirina, anti-inflamatoriile nesteroidiene ;

în caz de cefalee rebelä va fi consultat medicul (risc hemoragic) ;

controlul si tratamentul valorilor tensionale crescute.

2. Modalit\]i terapeutice :

Corticoterapie

reprezint\ tratamentul de prim\ inten]ie (în lipsa contraindica]iilor) ;

au ca ac]iune o depresie a activit\]ii fagocitelor mononucleate, împiedicarea fix\rii anticorpilor pe plachete [i ac]iune hemostatic\ direct\, la nivelul peretelui vascular ;

administrarea a 1 g/zi intravenous (Metilprednisolon/Solu-Medrol), timp de 3-4 zile, în formele acute la copil permite ob]inerea unei remisiuni în 80% din cazuri ;

la adult se folose[te tratamentul oral cu 0,5 - 2 mg/kg/zi timp de 3 s\pt\m^ni apoi diminuare în trepte cu 20 mg/zi pe s\pt\mân\ p^n\ la 40 mg/zi, ulterior cu 10 mg/zi pe s\pt\mân\ pân\ la 20 mg/kg/zi, apoi cu 5 mg/zi s\pt\mânal pân\ la oprire. În aceste condi]ii se ob]in remisiuni complete în 30% din cazuri [i par]iale în 15% ;

e[ecul se poate pronun]a doar dup\ 3-4 s\pt\mâni de tratament.

ca efecte adverse pot apare : manifest\ri cushingoide, reten]ia hidric\, pirozisul, miopatia, risc infec]ios, insomnie, agita]ie psihomotorie, osteoporoza.

Imunoglobulinele intravenoase

sunt indicate în formele hemoragice severe, rezistente la corticoterapie, în cazul când corticoizii sunt contraindica]i [i când se impune o cre[tere rapid\ a plachetelor (interven]ie chirurgical\, risc hemoragic major - vârsta > 60ani, semne clinice, patologii asociate).

se administreaz\ `n doze de 0,4 mg/kg/zi timp de 5 zile sau 1 mg/kg/zi dou\ zile consecutiv, cu bune rezultate mai ales în formele acute, dar [i în cele cronice. Totu[i, la 75% din cei care au r\spuns, trombocitele revin la valoarea pre-terapeutic\ în 3 - 4 s\pt\mâni ;

se poate repeta la 2-3 s\pt\m^ni cu o bun\ toleran]\ ;

ca efecte secundare : cefalee, dorsalgii, grea]\, febr\, meningit\ aseptic\.

Splenectomie

permite suprimarea organului sediu principal de distruc]ie plachetar\, de sintez\ a auto-anticorpilor [i cu rol în deficitul func]iei limfocitelor T supresoare ;

în general nu se practic\ înainte de 6 luni de evolu]ie, deoarece probabilitatea unei remisiuni spontane este foarte sc\zut\ ; se poate practica în urgen]\ în caz de manifest\ri hemoragice severe, rezistente la tratamentele precedente;

se practic\ profilaxia prin vaccinare anti-infectioas\ (anti-pneumococic\) ; este contraindicat\, din acest motiv, la copilul mic ;

în caz de e[ec se va relua corticoterapia ce poate fi mai eficace decât preoperator.

Danazol

androgen de sintez\ ce se administreaz\ în doze de 400-800 mg/zi cu r\spuns în 45-50% din cazuri;

r\spunsul este lent, în 1 p^n\ la 6 s\pt\mâni înc^t tratamentul se va administra trei pân\ la patru luni apoi se diminu\ lent pîn\ la doza de între]inere de 50-200 mg/zi;

în prima lun\ de tratament se indicä asocierea de corticoizi, cu efect sinergic ;

se utilizeaz\ de preferin]\ în formele cronice, la femei în vârst\.

este contraindicat la copil [i `n cursul sarcinii, impune pruden]\ la femeia t^n\r\.

Anti - D

tratament propus în locul imunoglobulinelor la pacien]ii Rh+

determin\ o satura]ie a macrofagelor ca în cazul imunoglobulinelor ;

se administreaz\ în perfuzie 13 micrograme/kg în 30 minute, 3 zile consecutiv; în caz de absen]a r\spunsului (Tr < 50.000/mm³) peste o s\pt\mân\, se mai administrez\ înc\ trei zile ;

r\spunsul este lent [i tranzitoriu.

Tratament imunosupresor

Vinblastin\ 5-10 mg sau Vincristin\ 1-2 mg intravenos odat\ pe s\pt\mân\ timp de patru s\pt\mâni (3-6) cu un r\spuns complet în 15% din cazuri. Prezint\ ca efecte secundare : neutropenie, neuropatie periferic\, constipa]ie. Sunt rezervate formelor cronice, mai ales dup\ e[ecul splenectomiei.

Azatioprina (Imurel) este utilizat\ în doze de 1-4 mg/kg/j oral sau

Ciclofosfamida (Endoxan) 300-600 mg/m² în perfuzie o dat\ la 2-3 s\pt\m^ni sau 1-2 mg/kg/zi, p.o., ambele asociate cu corticoizi. În caz de rezultat pozitiv (10-20%) acesta este maximal în 2-6 luni, iar tratamentul se continu\ p^n\ la maxim 10-20 luni. Unele studii au eviden]iat r\spunsuri favorabile `n terapia `n pulsuri cu Ciclofosfamid\ `n doze de 1.000 - 1.500 mg/m² o dat\ la 4 s\pt\m^ni timp de patru administr\ri.

Polichimioterapia - CVP : Ciclofosfamida 1.000 mg/m² `n ziua 1, Vincristina 2 mg `n ziua 1 [i Metilprednisolon 1.000 mg/zi `n zilele 1, 2 [i 3. Se repet\ la 3-4 s\pt\m^ni de 4-6 ori.

Alte tratamente - utilizate `n cadrul unor studii dar nu pe scar\ mai larg\:

ciclosporin\ : 4-10 mg/kg/zi ;

interferon alfa : 3 milioane de unit\]i de trei ori pe s\pt\mân\ în subcutan ;

dapson\ : 100 mg/zi

Colchicina - a fost utilizat datorit\ asem\n\rilor farmacologice cu alkaloizii de Vinca dar f\r\ toxixitatea lor. A determinat c^teva r\spunsuri par]iale

Vitamina C

2 clorodeodeoxiadenozina (Cladribina) - a dat c^teva rezultate dar nu persistente.

Rituximab - anticorp monoclonal anti-CD20 ac]ion^nd ca imunosupresor a antrenat 60% r\spunsuri pe loturi mici de pacien]i.

Transfuziile plachetare sunt indicate doar în caz de fenomene hemoragice rezistente la tratament, în caz suspiciune de complica]ie cerebralä, sau interven]ie chirurgical\.

Plasmafereze cu imunoadsorbtie permit ascensiuni plachetare rapide dar temporare.

3. Strategia terapeutic\ - presupune :

C. COAGULOPATIILE

HEMOFILIILE

Hemofilia este o boal\ hemoragic\ ereditar\ cu transmisie recesiv gonozomal\ (legat\ de cromosomul X). Boala se datoreaz\ unei anomalii moleculare a unei proteine cu rol în coagulare denumit\ factor anti-hemofilic. Existen]a a doi factori anti-hemofilici A [i B ne permite sä distinge dou\ forme de hemofilie : A [i B. Prima reprezint\ forma cea mai frecvent\ (80-85% din cazuri).

Boala este rar\, fiind întâlnit\ la un b\iat din 5.000, sau un caz la 10.000 de na[teri.

HEMOFILIA A

1. Introducere

Factorul VIII (anti-hemofilic A) este sintetizat în ficat (de c\tre celulele sinusoidale). Exist\ mai multe forme de factor VIII în sânge, toate formând un complex cu factorul Willebrand. Rezult\ complexe multimerice - o molecul\ de FVIII pentru 36 molecule de factor von Willebrand. Concentra]ia lor este de 0,1 mg/l. Numai o mic\ parte din factorul VIII circul\ liber. Factorul VIII joac\ rol de cofactor accelerând procesul de activare a factorului X de c\tre factorul IXa în prezen]a ionilor de calciu [i fosfolipidelor. Factorul VIII este activat de c\tre trombin\, forma activat\ având o ac]iune coagulant\ net superioar\. Proteina C activat\ de trombin\, [i în prezen]a proteinei S, proteolizeaz\ factorul VIIIa inactivându-l.

Factorul IX (anti-hemofilic B) este un factor vitamin\-K dependent, sintetizat de ficat. Este activat de complexul factor VIIa-factor tisular sau de c\tre factorul XIa [i are rolul de a activa factorul X.

Genele codante pentru cei doi factori se afl\ pe bra]ul lung al cromozomului X. Muta]ii sau dele]ii la nivelul acestor gene vor determina deficite cantitative sau calitative ale unuia din factori cu afectarea coagul\rii [i cre[terea riscului hemoragic.

Gena codant\ a factorului VIII face parte din grupul genelor « mari » ocup^nd 186 kilobaze (kb) [i se afl\ localizat\ pe bra]ul lung a cromozomului X (Xq28). Dou\zeci [i [ase de exoni codeaz\ un ARN mesager de 9 kb care determin\ sinteza unei proteine de 2 351 amino-acizi.

2. Etiopatogenie

Hemofilia A se poate datora unui deficit cantitativ al factorului VIII (deficit VIII:C [i VIII:Ag) sau deficit calitativ (deficit VIII:C cu VIII:Ag normal). Au fost eviden]iate mai multe tipuri de muta]ii ce pot antrena boala.

Modul de tansmisie este recesiv gonosomal. Boala este transmis\ pe linie matern\ (purtatoare a genei) [i se manifest\ aproape exclusiv la b\ie]i. La femei, care au doi cromozomi X, anomalia unei singure gene este compensat\ de gena s\n\toas\. Astfel, cel pu]in teoretic, la purt\toare ar trebui s\ se sintetizeze 50% din factor. Boala poate fi manifest\, îns\, [i la femei. Este vorba de :

femei homozigote,

inactivarea precoce, în cursul embriogenezei a ambilor cromozomi X cu producerea unor cantit\]i mici de factor VIII,

Exist\ cazuri rare de hemofilii dobândite prin apari]ia de anticorpi antifactor VIII.

3. Clinica

Manifest\rile clinice ale bolii sunt variabile în func]ie de severitatea bolii (dat\ de importan]a deficitului în factor VIII) care determin\ [i momentul debutului.

Hemoragiile debuteaz\ rar la na[tere, în formele severe debuteaz\ în general în momentul când copilul se mobilizeaz\, iar în formele moderate debutul este tardiv, la adolescent\. Sindromul hemoragic se manifestä prin :

a. Hemoragii exteriorizate (rare) :

pl\gi cutanate cu hemoragii abundente, mu[c\turi ale limbii, epistaxis ;

hemoragii digestive : hematemez\, melen\, rectoragii ;

hematurie : predominant renal\, cu risc de formare de cheaguri antren^nd colici renale.

Hemoragiile post-traumatice (traumatisme accidentale, punc]ii venoase, extrac]ii dentare) - se caracterizeaz\ prin apari]ia tardiv\ f\]\ de momentul traumatismului (semn important - hemostaza primar\ este eficient\ dar insuficient\ pentru oprirea s^nger\rii) [i sunt dispropor]ionate cantitativ cu intensitatea traumatismului.

b. Hemoragii neexteriorizate

hemartroze : reprezint\ accidentul cel mai frecvent (70%). Survin la v^rsta de 2-4 ani, sunt repetitive, favorizate de traumatisme minore. Afecteaz\ cu predominan]\ gleznele, genunchii [i coatele, si mai rar, [oldul, pumnii, umerii. Ele survin la traumatisme minore, uneori aparent spontan. Repetarea lor duce la aparitia :

artropatia hemofilic\ cu prezen]a cronic\ de lichid intra-articular, leziuni sinovale, cartilaginoase [i osoase cu reducerea mi[c\rilor, atitudini vicioase [i amiotrofie, pân\ la anchiloze. ~n ansamblu pot antrena anchiloze articulare `n pozi]ii vicioase cu handicap fizic major.

hematoame : reprezint\ aproximativ 30% din manifest\rile hemoragice. Ele pot fi :

subcutanate sau submucoase cu risc compresiv (baza limbii, retrofaringian, retroperitoneal, retro-orbitar, popliteu, canal carpian)

ale lojelor musculare (psoas, coaps\, antebra]) cu risc compresiv pe pachetul neurovascular, cu leziuni sechelare ale nervilor periferici [i amiotrofie.

subperiostale, intraosoase sau intramusculare recidivante cu apari]ia de pseudo-tumori hemofilice.

hematoame subcutanate la nivelul trunchiului cu risc extensiv (nu exist\ structuri limitante) putând antrena anemie major\ (prin creerea unui al treilea sector.

hematomul de psoas este un accident sever. Poate antrena [oc sau paralizie crural\. Determin\ dureri inghinale, pozi]ie vicioas\ [i impoten]\ func]ional\. Poate preta la confuzie cu hemartroza coxo-femural\ sau cu apendicita acut\ (mai ales c\ poate asocia febr\ [i leucocitoz\).

hemoragii ale SNC : hemoragii intracraniene cu risc vital.

4. Investiga]ii paraclinice

a) Teste de orientare

alungirea timpului de coagulare (timp de cefalin\ activat\ - TCA/timpul de tromboplastin\ par]ial activat\ - aPTT) corectat dup\ incubare cu plasm\ normal\. Este testul cheie, de pornire. Corec]ia TCA/aPTT dup\ amestec cu plasm\ normal\ indic\ faptul c\ este vorba de un deficit în factor(i) al(i) coagul\rii în sângele pacientului, [i nu este vorba de prezen]a de heparin\ sau un anticoagulant circulant.;

hemostaza primar\ este normal\ : timp de sângerare, num\r\toare de plachete

celelalte teste din bilan]ul coagul\rii sunt normale: timpul Qiuck, timpul de trombin\, fibrinogen

b) Teste de confirmare

m\surarea concentra]iei plasmatice a factorului VIII:C. Se realizeaz\ printr-o metod\ cronometric\ apreciind activitatea coagulant\ a moleculei, sau metode cromogene. Testul const\ în realizarea unu TCA pe plasma de cercetat diluat\ 1/10, în prezen]a unei plasme con]inând to]i factorii coagulan]i cu excep]ia factorului VIII:C. Deficitul marcheaz\ severitatea bolii :

hemofilie major\ : factor antihemofilic sub 1% din valarea normal\ ;

hemofilie moderat\ : factor antihemofilic între 1 si 5%

hemofilie usoar\ : factor antihemofilic între 5 si 30%.

m\surarea celorlal]i factori XI, XII, von Willebrand - sunt normali.

c) Teste complementare - se practic\ în mod sistematic înainte de orice tratament substitutiv :

grupaj sanghin ABO si Rh, Kell ;

c\utarea de aglutinine neregulate ;

c\utarea de anticorpi anti-factori anti-hemofilici. Testul const\ în amestecul în p\r]i egale al unei plasme reactiv, con]inând 100 UI/dl de factor VIII:C cu plasm\ de la bolnav. Se incubeaz\ 2 h la bain-marie la 37⁰C apoi se realizeaz\ un TCA. Rezultatul se m\soar\ în unit\]i Bethesda. O unitate corespunde la distruc]ia cu 50% a puterii coagulante.

serologie viralä : hepatite, HIV.

5. Diagnostic diferen]ial

cele dou\ tipuri de hemofilie între ele ;

hemofilie dobândit\ prin prezen]a de anticorpi circulan]i de tipul auto-anticorpi anti-VIII:C. Aceast\ situa]ie poate surveni în post-partum, la femei vârstnice, în context de LES, sdr limfoproliferative cronice, post-terapeutic, la copii postinfec]ios. Anticoagulantul se pune în eviden]\ prin c\utarea unei hipocoagulabilit\]i induse de plasma pacientului asupra unei plasme de la un martor.

boala Willebrand - hemoragii predominant cutaneo-mucoase ;

- transmitere autosomal\ ;

- alungirea timpului de s^ngerare asociat\ cu diminuare VIII:C ;

- diminuarea factorului von Willebrand.

deficite congenitale ale altor factori (rare).

6. Tratament

a. Generalit\]i

pacientul cu hemofilie trebuie luat sub supravegherea unui serviciu specializat, trebuie educat s\ poarte asupra lui un act indic^nd boala [i primele gesturi în caz de accident hemoragic ;

se recomand\ un mod de via]\ care s\ evite [ocurile [i traumatismele ;

se recomand\ consiliere profesional\ ;

se contraindic\ administrarea de acid acetil salicilic [i alte medicamente ce interfereaz\ cu hemostaza ;

injec]iile intramusculare sunt proscrise, se pot practica, eventual, injec]ii subcutanate pe fa]a extern\ a bra]ului, urmat de compresiune manual\ [i pansament compresiv ;

vaccin\rile se practic\ subcutan, ca mai sus. Se impune suplimentarea cu vaccinare contra virusurilor hepatitice A [i B ;

orice recoltare sau injec]ii intravenoase trebuie urmate de o compresiune local\ cel pu]in 10 minute urmate de un pansament compresiv pentru 48 ore.

Tratamentul este curativ [i preventiv.

Tratamentul curativ

Se va institui prompt, în primele 12 ore de la instalarea menifest\rilor hemoragice, altfel exist\ riscul instal\rii sechelelor (major dup\ 48 ore). Tratamentul curativ reprezint\ tratamentul accidentelor hemoragice prin corectarea anomaliei coagul\rii inject^nd concentrate plasmatice ce con]in factorul antihemofilic deficitar. Se asigur\ astfel redresarea valorilor pân\ în limite de siguran]\ ce vor permite oprirea hemoragiei.

Preparate

sânge integral proasp\t, util mai ales în hemoragii mucoase, în caz de anemie sever\, dar prezint\ dezavantajul aportului unui volum mare pentru o concentra]ie sc\zut\ a VIII ;

plasm\ integral\ proasp\t\ sau congelat\ ;

plasm\ antihemofilic\ liofilizat\ ;

preparate bogate în factor VIII - au avantajul inject\rii unui volum redus :

- crioprecipitat congelat - 5UI/ml

- concentrat de factor VIII cu puritate intermediar\ - 20-30 UI/ml

- concentrate de factor VIII izogrupate

- concentrate de factor VIII cu înalt\ puritate - ob]inute prin cromatografie cu schimb\tori de ioni [i inactivare viral\ cu detergent-solvent, prin imunopurificare sau inginerie genetic\ (recombinante).

preparate bogate în factor IX :

- PPBS - contine factor IX al\turi de ceilal]i factori dependen]i de Vitamina K

- concentrate de factor IX cu înalt\ puritate

preparate destinate hemofilicilor cu anticorpi :

- factor VIII porcin

- factori activa]i ai complexului protrombinic

Administrare

Tratamentul substitutiv se face pe cale general\ [i c^t mai precoce. Scopul este de a cre[te factorul deficitar la o concentra]ie de minim 30%. În general, se consider\ cu cât manifest\rile hemoragice sunt mai grave, cu atât nivelul existent de FVIII este mai mic [i cu atât nivelul de atins este mai mare. Doza administrat\ depinde de greutatea bolnavului, concentra]ia plasmatic\ a factorului, importan]a [i sediul hemoragiei, concentra]ia preparatului utilizat. Administrarea se face în dou\ prize zilnice pentru factorul VIII [i într-o singur\ priz\ pentru FIX. ~n principiu, administrarea a unei unit\]i de factor pe kilogram greutate corporal\ conduce la cre[terea concentra]iei plasmatice a factorului respectiv cu 2%. Practic, doza de administrat se calculeaz\ dup\ cum urmeaz\ :