STRATEGII DE TRATAMENT AL SIMPTOMELOR COMPORTAMENTALE DIN BOALA ALZHEIMER
BA este o tulburare degenerativa a creierului, care cauzeaza declin cognitiv, pierderea functiilor si emergenta simptomelor comportamentale si neuropsihiatrice. Reprezinta cauza cea mai comuna a dementei în Statele Unite, afectând aproximativ 4,5 milioane de americani (în 2000) Este prevalenta la batrâni, aparând la 3% din populatia cu vârste cuprinse între 65 si 74 de ani, la 19% în populatia cu vârsta între 75 si 84 de ani si aproape 50% în populatia cu vârsta peste 85 de ani. BA e 212b14c ste în mod particular comuna în caminele de batrâni, mai mult de jumatate dintre pacientii cu vârsta peste 65 de ani având BA sau alt tip de dementa.
BA are o evolutie predictibila, care începe în mod uzual cu pierderea memoriei. Pe masura ce boala progreseaza, deficitul cognitiv devine profund, iar abilitatile functionale zilnice scad. Desi considerate ca un indicator al stadiilor tardive de boala, simptomele comportamentale pot aparea mai devreme în evolutia bolii, cu mult înaintea diagnosticarii clinice. Aceste simptome pot include retragere sociala, depresie, paranoia si modificari dispozitionale. Un studiu al istoriei naturale a BA a aratat ca 53% dintre pacienti au prezentat simptome de depresie în medie cu 26 de luni inaintea diagnosticarii. Pe masura ce boala avanseaza, simptome precum anxietatea, iritabilitatea si agitatia devin tot mai pronuntate. Aproape 90% dintre pacientii cu BA dezvolta simptome comportamentale în timpul bolii; 40% prezinta depresie moderata si pâna la 66% anxietate.
Evaluarea simptomelor comportamentale din BA se face cu ajutorul Inventarului Neuropsihiatric (NPI) i a Inventarului Neuropsihiatric - N(ursing)H(ome). NPI reprezinta o evaluare specifica a frecventei si severitatii simptomelor neuropsihiatrice sau comportamentale asociate BA. NPI original, cu 10 itemi, evalueaza ideile delirante, halucinatiile, agitatia/agresivitatea, depresia/disforia, anxietatea, euforia/elatia, apatia/indiferenta, dezinhibitia, iritabilitatea/labilitate si comportamentul motor aberant, fiecare item fiind cotat de la 0 la 12. O varianta cu 12 itemi, modificata special pentru rezidentii caminelor de îngrijire si denumita NPI Nursing Home version sau NPI-NH este de asemenea utilizata si evalueaza toti itemii mai sus enumerati plus comportamentul nocturn si apetitul sau tulburarile instinctului alimentar. Scorurile totale pentru NPI si NPI-NH sunt 0-120, respectiv 0-144, scorurile ridicate indicând o mai mare deteriorare comportamentala.
Managementul nonfarmacologic al simptomelor comportamentale
Interventiile nonfarmacologice prezinta potential în reducerea frecventei si a severitatii simptomelor comportamentale la pacientii cu dementa din caminele de batrâni. Desi alegerea tehnicii depinde de simptomul comportamental vizat, tehnicile nonfarmacologice vizeaza 3 probleme principale: comportamente cauzate de nevoi nemaiîntâlnite ale pacientului, probleme cauzate de factori agravanti si probleme cauzate de mediile corespunzatoare bolii. De exemplu, excluderea oricaror cauze medicale ale problemei comportamentale (durere, delirium), reducerea factorilor stimulanti în exces din mediu si eliminarea oricarui trigger cunoscut poate reduce agresivitatea verbala si fizica. Utilizarea tehnicilor nonfarmacologice în managementul comportamentelor în caminele de batrâni ajuta medicii, asistentele medicale si personalul sa vada comportamentele ca simptome ce stau la baza problemelor medicale si de mediu înconjurator. Un grup de cercetatori au aratat ca implementarea unui program educational pentru personalul de îngrijire, în ghiduri structurate pentru îmbunatatirea managementului problemelor comportamentale si pentru minimalizarea utilizarii de antipsihotice, reduce numarul zilelor de administrare de antipsihotice cu pâna la 72%, fara cresterea frecventei simptomelor comportamentale. De aceea, strategiile nonfarmacologice pot avea beneficii importante, cum ar fi reducerea necesitatii de antipsihotice. Câteva studii mai mici au aratat beneficiile frecvente semnificative ale interventiilor nonfarmacologice, cum ar fi meloterapia, masajul, aromoterapia si terapia cu animale de companie.
Limitarile curente în întelegerea noastra a eficacitatii terapiilor nonfarmacologice în managementul sistemului comportamental la pacientii cu BA, rezulta din dificultatea recrutarii pacientilor pentru studii mari, randomizate ale acestor terapii. În general, aceasta se datoreaza opozitiei îngrijitorilor si/sau a personalului din camine, problemelor de implementare a tratamentelor determinate de limitarile comunicarii cu pacientii, precum si fondurilor insuficiente. În ciuda acestor limitari, interventiile nonfarmacologice reprezinta primul pas preferat în managementul simptomelor comportamentale. Cu toate acestea, aceste abordari nu sunt întotdeanuna complet eficiente. În aceste cazuri, se impune tratamentul farmacologic.
Managementul farmacologic al simptomelor comportamentale
Bazele neurobiologice ale efectelor inhibitorilor de colinesteraza si a memantinei asupra simptomelor comportamentale din BA, ramân neclare. Cu toate acestea, studiile au facut referiri la potentialele substraturi ale unor tulburari emotionale din BA si la raspunsul lor la inhibitorii de colinesteraza. De exemplu, disfunctionalitati ale cortexului limbic si paralimbic au fost asociate cu diverse tulburari neuropsihiatrice la pacientii cu BA. Mai mult, atrofia lobului occipital a fost asociata cu halucinatiile vizuale; hipoperfuzia regiunilor frontala si temporale au fost legate de apatie, ideatie deliranta si agresivitate; si hipoperfuzia cortexului orbito-frontal a fost legata de apatie, dezinhibitie, iritabilitate si euforie. În plus, similaritatile dintre simptomele neuropsihiatrice din BA si toxicitatea anticolinergica, precum si distributia anatomica raportata a deficitelor colinergice la pacientii cu BA, au legat anormalitatile colinergice de tulburarile comportamentale. Totusi, se poate postula faptul ca, prin abilitatea lor de a ameliora deficitele colinergice si/sau sa stabilizeze sau sa creasca fluxul sangvin cerebral, inhibitorii de colinesteraza pot facilita modificari care sa afecteze în mod pozitiv comportamentul pacientilor cu BA.
Similar, rapoartele demonstrând ca metabolismul glucozei este alterat în lobii frontal, parietal si/sau temporal la pacientii cu BA care au experimentat agitatie, anxietate sau delir, pot sugera targeturi ipotetice pentru memantina asupra comportamentului.
Inhibitorii de colinesteraza
Inhibitorii colinesterazei - donepezil, galantamina si rivastigmina, sunt toate aprobate de FDA pentru tratamentul BA usoara/moderata si sunt recomandate ca tratament de prima linie la pacientii aflati în acest stadiu de boala. În trialurile clinice, acesti agenti au demonstrat influentarea pozitiva a simptomelor cognitive si functionale din BA si pot furniza de asemenea, beneficii comportamentale pacientilor cu aceasta boala.
BA usoara/moderata
Au fost publicate studii clinice randomizate, controlate placebo, care au utilizat NPI pentru evaluarea efectelor inhibitorilor de colinesteraza asupra comportamentului pacientilor cu BA usoara/moderata pentru donepezil si galantamina, dar nu si pentru rivastigmina. În studiul cu donepezil, pacientii au primit donepezil timp de 12 saptamâni în faza de open-label; au fost alesi apoi aleator sa primeasca fie 10mg donepezil, fie placebo, timp de înca 12 saptamâni. În faza open-label, s-a constatat o descrestere semnificativa a scorurilor totale NPI la 6 si la 12 saptamâni, comparativ cu baseline (p<0,0001). În saptamâna 12 toate simptomele comportamentale, incluzând agitatia, anxietatea, apatia, depresia si ideile delirante s-au îmbunatatit semnificativ, comparativ cu baseline (p<0,005), cu exceptia elatiei. Starea pacientilor care au primit aleator înca 12 saptamâni donepezil s-a îmbunatatit continuu, în timp ce starea pacientilor care au primit placebo s-a înrautatit.
Eficacitatea galantaminei în reducerea simptomelor comportamentale la pacientii cu BA usoara/moderata a fost evaluata în 2 trialuri clinice randomizate, controlate placebo. Primul a evaluat eficienta a 5 luni de tratament cu galantamina (16 sau 24mg/zi). În al doilea trial, studiu flexibil din punct de vedere al dozei, cu durata de 3 luni, nu s-au observat modificari substantiale fata de baseline la scorurile NPI, nici la doze de 24 sau 32mg/zi galantamina, nici la placebo.
Recent au fost publicate rezultatele unei metaanalize a unor trialuri randomizate, controlate placebo, ce investigau efectele functionale si comportamentale a câtorva inhibitori de colinesteraza la pacienti cu BA usoara/moderata. 6 dintre cele 29 de trialuri incluse în metatanaliza au utilizat NPI pentru a masura rezultatele neuropsihiatrice. Ca rezultat, autorii au concluzionat ca pentru pacientii cu BA usoara/moderata, care au prezentat simptome neuropsihiatrice, inhibitorii colinesterazei ar trebui considerati ca prima optiune terapeutica.
BA moderata/severa
În prezent, donepezilul este singurul inhibitor de colinesteraza aprobat de FDA pentru tratamentul BA severe. Eficacitatea si siguranta donepezilului au fost evaluate într-un studiu randomizat, controlat placebo asupra pacientilor cu BA moderata/severa, studiu ce a utilizat NPI pentru evaluarea simptomelor comportamentale. În acest trial, scorurile totale NPI au fost îmbunatatite de la baseline cu 4,6 puncte dupa 6 luni de tratament, în timp ce în grupul placebo, scorurile s-au înrautatit cu 1 punct (diferenta tratament p=0, 0005). Îmbunatatiri semnificative determinate de donepezil s-au observat la simptome privind apatia, depresia/disforia si anxietatea.
Pacienti din caminele de îngrijire
Donepezilul este singurul inhibitor colinesterazic ce a fost studiat în trialuri prospective, controlate placebo, care au utilizat NPI-NH sau NPI ca instrument de masura a rezultatelor la pacientii din camine. În primul studiu au fost inclusi pacienti în toate stadiile de BA (scor MMSE: 5-26), care au primit concomitent antipsihotice în proportie mare (59% si 62% grup donepezil si placebo). Scorurile totale NPI-NH s-au îmbunatatit atât la pacientii pe donepezil, cât si la cei cu placebo, dupa saptamâna a 4-a pâna la sfârsitul studiului, dupa 6 luni. Analiza individuala a itemilor a aratat ca tratamentul cu donepezil reduce semnificativ agitatia/agresivitatea comparativ cu placebo (p=0,04). Al doilea trial, a evaluat specific eficienta donepezilului la pacientii cu BA severa (scor MMSE: 1-10). Ca si în primul studiu, utilizarea concomitenta a psihotropelor a fost foarte comuna (>80% din populatia totala studiata). La sfârsitul studiului, scorurile totale NPI s-au îmbunatatit pentru ambele grupuri de pacienti.
Desi rivastigmina nu a fost studiata într-un trial prospectiv, într-un studiu open-label de 52 de saptamâni s-a constatat ca, dupa 26 de saptamâni de tratament cu rivastigmina, 46% dintre pacienti au avut o reducere de 30% sau mai mare a scorului total NPI-NH si s-a observat o îmbunatatire semnificativa a 9 dintre cele 12 domenii individuale NPI-NH (p≤0,03
Memantina
Memantina, un antagonist N-methyl-D-aspartate, a fost aprobat de FDA pentru tratamentul BA moderata/severa în 2003. Studiile asupra monoterapiei cu memantina au aratat ca aceasta furnizeaza beneficii cognitive si functionale pacientilor în stadii avansate (tardive) de boala. Într-un studiu asupra monoterapiei cu memantina în BA moderata/severa, nu s-a observat o diferenta statistic semnificativa la pacientii tratati cu memantina fata de placebo. Într-un studiu de 6 luni a memantinei ca terapie adjuvanta, pacientii cu BA moderata/severa care au primit pe o perioada lunga donepezil (în medie 2,45 ani), au fost distribuiti în mod aleator sa primeasca fie donepezil si placebo, fie donepezil si memantina. La sfârsitul studiului, scorurile totale NPI au ramas la baseline ca severitate, la pacientii care au primit si memantina, dar au crescut fata de baseline la pacientii care au primit doar donepezil. Într-o analiza post hoc recenta a acestui trial scorurile NPI pentru agitatie/agresivitate, iritabilitate/labilitate si apetit sau modificari ale alimentatiei au fost semnificativ statistic în favoarea memantinei la sfârsitul studiului. Desi neconcluzive, aceste rezultate au sugerat ca tratamentul combinat (inhibitor + memantina) poate furniza beneficii aditionale fata de fiecare agent luat în parte, în tratamentul simptomelor comportamentale ale BA.
Alte tratamente farmacologice
Tratamentul farmacologic al simptomelor comportamentale mai severe din dementa, cum ar fi ideile delirante si halucinatiile, au inclus în mod traditional antipsihotice conventionale si atipice. Efectele adverse ale antipsihoticelor conventionale includ efecte neurologice, cardiovasculare, anticolinergice si de crestere în greutate. Efectele adverse neurologice specifice, cum ar fi diskinezia tardiva si alte tulburari de mers, pot creste riscul caderilor si a fracturilor la aceasta populatie.
O trecere în revista a tratamentelor farmacologice a simptomelor neuropsihiatrice din dementa, indica faptul ca antipsihoticele atipice (olanzapina si risperidona) prezinta cele mai bune dovezi pentru eficacitate, cu efecte adverse minime la doze mici. Majoritatea trialurilor cu antipsihotice au studiat eficacitatea la pacientii din camine sau spitalizati si, la raportare, baseline-ul NPI-NH a fost mult mai ridicat decât la inhibitorii colinesterazici sau memantina. Aceasta sugereaza ca acesti agenti sunt potriviti în mod particular problemelor comportamentale mai avansate asociate dementei. În principiu, combinatia dintre doza mica de antipsihotic atipic si fie inhibitor de colinesteraza sau memantina poate fi benefica în tratamentul simptomelor comportamentale la pacientii cu BA.
Antipsihoticele atipice prezinta un profil al efectelor adverse mai favorabil decât cele conventionale. Cu toate acestea, potentialul de exacerbare a simptomelor cognitive si functionale din BA, din cauza proprietatilor lor anticolinergice, limiteaza utilizarea acestor medicamente. Aditional, risperidona, olanzapina si aripiprazolul au avut efecte adverse cerebrovasculare în trialurile pentru dementa.
Deoarece depresia este un simptom comun la pacientii aflati în stadii precoce de dementa, terapia antidepresiva a fost utilizata în tratamentul pacientilor cu BA. Antidepresivele triciclice s-au dovedit a avea o valoare limitata la pacientii cu dementa, din cauza efectelor adverse anticolinergice asociate. SSRI-urile s-au dovedit a fi mai bine tolerate decât antidepresivele triciclice si au ajutat la elevarea simptomelor depresive la pacientii cu dementa, desi studii controlate nu au raportat beneficii clare în ce priveste simptomele neuropsihiatrice.
Un alt simptom comportamental comun al BA este agitatia. La pacientii cu BA, agitatia poate fi redusa prin tratamentul cu timostabilizatoare. Unele studii asupra carbamazepinei au indicat beneficii semnificative pentru agitatie, în timp ce alte studii au fost mai putin concluzive asupra simptomelor comportamentale. De asemenea, studii asupra sarurilor de NA (valproat) au avut rezultate mixte asupra eficientei.
Benzodiazepinele pot fi utilizate în tratamentul agitatiei la unii pacienti. Într-un trial randomizat, controlat placebo, dublu orb, care investiga eficacitatea AP atipice (olanzapina) si a lorazepamului în tratarea agitatiei asociate dementei, ambele medicamente au demonstrat o îmbunatatire semnificativa comparativ cu placebo, pe scala de agitatie la 2 ore, îmbunatatire ce s-a mentinut la 24 de ore doar pentru olanzapina. În general, s-a observat un raspuns modest la benzodiazepine, precum si alte dezavantaje, care au inclus sedarea, toleranta, riscul cazaturilor si dependenta. De aceea, benzodiazepinele pot fi utile în managementul ocazional al agitatiei nonpsihotice sau al anxietatii, dar nu sunt recomandate în tratamentul pe termen lung al simptomelor comportamentale.
Concluzii
Simptomele comportamentale din BA tind sa creasca în prevalenta si severitate, pe masura ce boala progreseaza si precipita frecvent plasarea pacientilor într-un camin. Recunoasterea si tratarea precoce a simptomelor comportamentale, nonfarmacologic si farmacologic, pot încetini progresia simptomelor. Tratamentul propice al BA poate de asemenea reduce distresul pacientilor si al îngrijitorilor si poate întârzia (temporiza) plasarea pacientului într-un camin.
Studiile au aratat ca inhibitorii colinesterazici (donepezil si galantamina) pot furniza beneficii comportamentale pacientilor cu BA usoara/moderata. În plus, tratamentul cu donepezil a demonstrat o îmbunatatire a simptomelor comportamentale la pacientii cu BA moderata/severa. Memantina, ca tratament aditional al terapiei cu donepezil pe termen lung a prezentat de asemenea beneficii la pacientii cu BA moderata/severa. Ca monoterapie, memantina s-a dovedit a fi benefica simptomelor comportamentale la pacientii cu BA usoara/moderata. Aditional inhibitorilor colinesterazici si memantinei, problemele comportamentale pot fi tratate si cu alti agenti, cum sunt antipsihoticele, antidepresivele, timostabilizatorii si benzodiazepinele. Într-adevar, multe dintre aceste medicamente sunt utilizate cu eficienta în tratarea simptomelor comportamentale din BA, mai ales la pacientii cu simptome severe.
Strategiile nonfarmacologice ramân piatra de temelie a managementului simptomelor comportamentale din BA. Cu toate acestea, când interventia farmacologica devine imperios necesara pentru problemele comportamentale, este important ca medicii sa recunoasca posibilele efecte benefice ale inhibitorilor colinesterazici, fie ca monoterapie, fie însotiti de memantina, corespunzator stadiului de boala si sa considere aceste medicamente ca optiune de prima linie în tratamentul farmacologic precoce al simptomelor comportamentale din BA.
Bibliografie selectiva
Cohen-Mansfield J. Nonpharmacologic interventions for inappropriate behaviors in dementia: a review, summary, and critique. Am J Geriatr Psychiatry 2001;9:361-81
|
