TRAMADOLUL-Proprietati farmacologice
enantiomeri, fiecare dintre ei
avand afinitati diferite pentru diversi receptori. (+)
Tramadolul este un agonist selectiv al receptorilor si
inhiba preferential recaptarea serotoninei, in timp ce (-)
Tramadolul inhiba in mod special recaptarea noradrenalinei.
Actiunea celor doi enantiomeri este atat complementara
cat si sinergica, avand ca rezultat efectul analgezic al
(+/-) Tramadolului.
Dupa administrarea orala, Tramadolul a demonstrat o
biodisponibilitate de 68% , valoarea
de varf a concentratiei serice fiind
atinsa in doua ore.
Cinetica eliminarii poate fi descrisa ca bicompartimentala, cu
un timp de injumatatire de 5,1 ore pentru Tramadol si
de 9 ore pentru derivatul M1dupa o singura doza
orala de 100 mg. Aceasta explica acumularea in doua
componente- medicamentul primar si derivatul sau care este
observata in timpul unui tratament cu doze multiple de Tramadol.
Doza zilnica
de Tramadol recomandata este de 50-100mg la fiecare 4-6 ore, cu o
doza totala maxima de 400mg pe zi. Durata efectului analgezic
dupa o doza unica de 100mg este de aproximativ 6 ore. Efectele
secundare, in special greata, sunt dependente de doza si
de aceea este mult mai probabil sa apara daca doza de incarcare
este mare. Reducerea acestei doze in timpul primelor zile de tratament
este un factor important pentru imbunatatirea
tolerabilitatii. Al 525g62f te efecte secundare includ deprimarea
respiratiei, disforie si constipatie dar, de obicei sunt mai
putin severe decat ale celorlalte opioide.
Tramadolul poate fi administrat concomitent cu alte analgezice, in
special cu cele cu actiune cu actiune periferica, in timp
ce medicamentele care deprima functia SNC pot spori efectul sedativ
al Tramadolului. De asemenea nu va fi administrat impreuna cu IMAO
si va fi evitata administrarea concomitent cu medicamente
antidepresive centrale.
Tramadolul are proprietati farmacodinamice si
farmacocinetice care fac improbabila ajungerea la dependenta.
Aceasta a fost demonstrata prin diverse studii controlate si de
supraveghere post-marketing care a relevat un numar destul de mic de
pacienti la care a aparut toleranta sau abuz de Tramadol,
ceea ce il face sigur si valoros in tratarea mai multor tipuri
de durere care nu necesita opioide puternice.
1 Activitatea analgezica
al
Tramadolului -100mg oral a fost superior
celui placebo intr-un studiu dublu orb incrucisat la voluntari sanatosi
cu durere indusa de stimularea transcutanata selectiva a nervului
sciatic. Peak-ul efectului analgezic aparut dupa administrarea
Tramadolului si acesta a persistat timp de 6 ore.
În compararea Tramadolului cu metamizolul (21) s-a demonstrat
ca efectul Tramadolului 100mg a fost superior dozelor de 500 si
1000mg metamizol, iar in doza de 50mg a fost echivalent cu
metamizolul in doza de 1000mg.Folosind stimularea electrica
cutanata, nu s-a decelat o diferenta semnificativ
statistica intre efectul analgezic al petidinei (1mg/kgc) si
cel al Tramadolului (2mg/kgc)(21).
2 Efecte asupra respiratiei
Analgezicele
opioide cu prototipul lor , morfina, cauzeaza o scadere a
sensibilitatii centrului respirator la CO2 cu
scaderea frecventei respiratorii si cresterea
concentratiei CO2 alveolar.Posibil ca descresterea ratei
respiratorii sa fie datorata unei
analgezii efective decat unei deprimari veritabile a
respiratiei.
La voluntari sanatosi (21) o doza i.v. de Tramadol de
1 sau 1,5mg/kgc a produs o deprimare a respiratiei, dependenta de
doza, mai mica decat morfina. Postoperator, o doza de
100mg Tramadol i.v. a produs efecte irelevante clinic asupra respiratiei
(21) sau a produs o reducere in functie de doza a
respiratiei, dar mai mica decat morfina (21). Si
fata de nalbufina, Tramadolul are aceeasi scadere mai
redusa a ratei respiratorii pe un lot de copii de 1 -9 ani. Efecte mai
pregnante asupra respiratiei a
avut oxicodona care a produs o deprimare semnificativa a
Sistemul descendent inhibitor are un
rol important in analgezie. Una din caile importante porneste din regiunea
periapeductala cenusie (PAG) a mezencefalului si face prima sinapsa in nucleus raphae magnus si apoi se proiecteaza la maduva spinarii.
Neurotransmitatorul eliberat in aceasta cale este serotonina. O alta cale
descendenta porneste din locus
ceruleus din punte. Neurotransmitatorul eliberat este noradrenalina,
care pare sa inhibe raspunsul dureros in maduva spinarii
printr-un mecanism alfa – adrenergic. Zona PAG, rafeul si cornul posterior
al maduvei spinarii contine o mare densitate de peptide opioide endogene si
receptori opioizi. Mecanismul prin care
analgezicele opioide inhiba perceptia durerii implica in
parte activarea cailor descendente serotoninergice si noradrenergice.
Într-un studiu recent (30), efectul
antinociceptiv al Tramadolului in testul tail-flick la soareci a
fost complet antagonizat de naloxona sugerand un mecanism de
actiune opioid. S-a legat insa cu afinitate modesta de
receptorii miu si cu afinitate slaba de receptorii kappa si
delta, valorile Ki fiind de 2.1, 57.6 si 42.7 microM,
respectiv. Deci, componenta opioida
a antinociceptiei induse de tramadol este mediata de receptorii
opioizi miu. În contrast cu
testul tail-flick la soareci antinociceptia indusa de tramadol
in testul de contorsionare la soareci, hot plate la soareci
sau hot-plate test la sobolani a
fost doar partial antagonizata
de naloxona implicand o componenta nonopioida. A inhibat in vitro recaptarea
sinaptosomala de NA si 5HT cu Ki de 0,8 la 1,0 micromol/L,
respectiv. În acelasi test morfina, codeina si
dextropropoxifenul au fost inactive la 10 micromol/l. Tramadolul la
concentratiile de 10 la 100 micromol/l nu a inhibat recaptarea dopaminei,
5-adenozinmonofosfatului sau a GABA.
În unele experiente (20),
Tramadolul a inhibat recaptarea noradrenalinei si serotoninei, in
timp ce yohimbina si ritanserina au blocat
antinociceptia produsa de
administrarea intratecala a Tramadolului dar nu a morfinei in testul
tail flick la sobolani. Efectul
analgezic al Tramadolului a fost
semnificativ scazut de yohimbina si idazoxan – antagonisti
alfa 2- si aproape complet abolit cand naloxona s-a administrat
in acelasi timp.
Enantiomerul (+) este cel
mai potent inhibitor al recaptarii serotoninei, iar enantiomerul (-) este cel mai potent inhibitor al recaptarii noradrenalinei.
Racematul si enantiomerul (+) au fost active intr-un model de durere
cronica inflamatorie (30). De asemenea, in
vitro, s-a demonstrat ca (+) Tramadol este specific pentru receptorul miu si transportorul de
serotonina, in timp ce enantiomerul (-) are o afinitate mai
mare pentru transportorul de noradrenalina(13).
La voluntari sanatosi yohimbina a scazut semnificativ
efectul analgezic al Tramadolului, iar in combinatie cu naloxonul a
abolit efectul Tramadolului pe toata perioada studiului. Aceasta
interactiune arata rolul important al modularii monoaminergice
si sinergismul cu agonismul opioid in antinociceptia
produsa de Tramadol dupa o singura doza orala (9).
A
inhibat recaptarea de serotonina in sinaptosomi purificati
din cortex frontal de sobolani si a indus eliberarea 5-HT in felii corticale frontale ,
ultima actiune fiind blocata de 6 nitroquipazina , un inhibitor
selectiv al recaptarii serotoninei, (+) -
enantiomerul fiind de cca 4 ori mai potent decat enatiomerul (-),
avand loc o interactiune a Tramadolului cu transportorul neuronal de
5HT, sistemul de recaptare intact fiind necesar pentru cresterea concentratiei
extraneuronale de Tramadol, indicand un sediu intraneuronal de actiune. (11).
A inhibat
recaptarea NA tritiate in sinaptosomi purificati
hipotalamici, enantiomerul (–) fiind
de cca 10 ori mai potent decit (+) Tramadol (12), aceasta blocare
fiind selectiva comparativ cu recaptarea dopaminei.
A crescut nivelul extraneuronal de NA in maduva spinarii prin interferarea competitiva cu mecanismele de recaptare a noradrenalinei
(34).
S-a
demonstrat ca serotonina este
responsabila pentru efectul antinociceptiv al Tramadolului in faza a
II-a a testului cu formalina si acest efect este mediat prin
receptori 5HT(2) (29).
A
inhibat competitiv functia transportorului pentru noradrenalina la nivelul situsurilor de legare a desipraminei
in celule de medulosuprarenala si probabil neuronii noradrenergici ale sistemului descendent inhibitor (40).
Eliberarea de serotonina contribuie la
efectul Tramadolului in experiente in vitro cu felii de cortex
frontal de sobolan preincubate cu [3H]5-HT. S-a demonstart ca induce eliberare de 5HT mediata de caraus
si prin exocitoza (35).
Pindololului racemic (2 mg/kg, s.c.), un beta blocant adrenergic
si un antagonist 5HT(1A/1B) care blocheaza
feed back-ului care inhiba activitatea serotoninergica
neuronala, mediata de autoreceptorii somatodendritici (5-HT)(1A) a “facut” analgezica o doza acuta
non-efectiva de Tramadol (10-40
mg/kg, i.p.) in 2 teste antinociceptive : testul placii
incalzite (soareci)
si in testul plantar (sobolani) (39). Un agonist selectiv
al 5-HT(1A) a redus efectul analgezic al Tramadolului
in ambele teste. Aceste rezultate arata implicarea receptorilor
somatodendritici 5-HT(1A) in efectul analgezic al Tramadoului.
Într-un alt studiu (1), ondansetronul
a redus efectul analgezic tramadolului, probabil prin blocarea receptorilor spinali
5-HT(3). În durerea postoperatorie ondansetronul a crescut doza analgezica de Tramadol, sugerand
faptul ca, atunci cand sunt antagonizati pentru scop antiemetic
receptorii 5-HT(3) cresc nociceptia, demonstrandu-se rolul antinociceptiv al receptorilor serotoninici subtipul 3 - 5-HT(3).
Enantiomerul (+)
este cel mai potent inhibitor al recaptarii serotoninei, iar enantiomerul
(-) este cel mai potent inhibitor al recaptarii noradrenalinei. Racematul si enantiomerul (+) au fost active
intr-un model de durere cronica inflamatorie (31).
(-) Tramadol a fost de 5 ori mai
potent de a inhiba recaptarea NA decat a serotoninei (21). Descresterea
descarcarilor spontane a NA din celulele din locus ceruleus indusa de
enantiomerul (–) al Tramadolului a fost abolita in prezenta
antagonistului receptorilor alfa-2 rauwolscina.
În testul de
contorsionare la soarece si in hot plate test, insa nu
in testul tail flick, cei 2 enantiomeri au actionat sinergic
in producerea analgeziei (31).
Alte
experimente au demonstrat ca (±) Tramadol si (-) Tramadol au avut efect antidepresiv like
la soareci, mai probabil mediat prin sistemul noradrenergic decat
prin cel serotoninergic sau opioid (38).
Într-un studiu (18)
s-a examinat efectul administrarii cronice asupra nivelului pre-si postsinaptic al monoaminelor,
la sobolani masculi Wistar. Autoradiografia cantitativa a relevat
ca legarea specifica frontocorticala a [3H]dihdroalprenolol si [3H]ketanserin a fost mai joasa la grupul tratat
cronic cu Tramadol decat la control. Tramadolul administrat cronic nu a
avut nici un efect asupra magnitudinii efluxului de NA stimulat electric sau
recaptarii in locus coeruleus (LC). Desi dexmedetomidina a
scazut efluxul NA in LC egal la grupurile cu Tramadol si
martor, desipramina a crescut efluxul NA
in LC mai mult la martor decit la sobolanii tratati cu Tramadol.
Tramadolul cronic nu a avut nici un efect asupra efluxului 5HT in nucleul
dorsal sau median al rafeului. Recaptarea 5HT la cei tratati cu Tramadol a
fost mai lenta in acesti nuclei. Un agonist al receptorilor
5-HT1A a redus efluxul de 5HT in ambii nuclei. Astfel s-a demonstrat ca Tramadolul are multe caracteristici
neurochimice pre si postsinaptice ale antidepresivelor conventionale.
S-a
investigat efectul Tramadolului asupra receptorilor muscarinici folosind oocite
de Xenopus laevis si culturi de celule de
medulosuprarenala. Tramadolul a
inhibat curentii indusi de acetilcolina in oocite ce
exprimau receptori M1. La
concentratii relevante clinic Tramadolul inhiba functia
receptorilor muscarinici. Aceasta poate
explica actiunile neuronale si efectele anticolinergice ale Tramadolului
(41).
S-a
cerecetat efectul Tramadolului pe celule cromafine din medulosuprarenala
de bovine asupra secretiei de catecolamine, cresterii
concentratiei de calciu citosolic indusa de nicotina si
modificarilor curentilor membranari si s-a investigat
efectul Tramadolului asupra receptorilor alfa 7 nicotinici
exprimati de oocite de Xenopus (42).
Tramadolul a suprimat dependent de doza secretia de catecolamine
indusa de carbacol, in timp ce nu a avut efect asupra secretiei de catecolamine indusa de veratridina sau o concentratie
mare de potasiu. Tramadolul a suprimat
cresterea concentratiei de
calciu indusa de nicotina in functie de doza. A
inhibat curentii de intrare indusi de nicotina, dar inhibitia
nu a fost afectata de naloxon. A
inhibat curentii nicotinici mediati prin receptorii alfa 7
exprimati de oocitele de Xenopus. A inhibat curentii
alfa-bungarotoxin-senzitivi si curentii nicotinic insenzitivi
in celulele cromafine medulosuprarenale bovine. În concluzie , Tramadolul a inhibat secretia de catecolamine partial prin inhibarea
functiei receptorilor nicotinici, intr-o maniera naloxon
insensibila, subtipul de receptori
alfa 7 fiind cei inhibati de Tramadol.
7
Interactiuni farmacologice
Pindololul racemic (2 mg/kg, s.c.), un beta blocant
adrenergic si un antagonist al receptorilor 5HT 1A/1B, care
intensifica raspunsul antidepresiv al SSRI datorita
blocarii feed-backului care inhiba activitatea serotoninoergica
neuronala mediata prin autoreceptorii somatodendritici 5HT1A. a
facut analgezica o doza
acuta noneficace de Tramadol (10¯40 mg/kg, i.p.) in 2 teste antinociceptive la
soareci si la un test la sobolani. În plus, un agonist
selectiv al receptorilor 5-HT1A a redus efectul analgezic al Tramadolului
in aceleasi teste. Se demonstreaza implicarea receptorilor somatodendritici 5-HT1A
in efectul analgezic
al Tramadolului (39).
S-a
comparat efectul Tramadolului in sine (75 mg) cu combinatiile Tramadol
75 mg +clonidina 150 micrograme
si Tramadol 75mg +droperidol 2,5
mg, in legatura cu efectul analgezic si efectele adverse (15),
prin implantarea de catetere epidurale preoperator in spatiile L3-L4
la pacienti cu chirurgie abdominala inferioara. Tramadolul in combinatie cu
droperidolul si clonidina a prelungit durata analgeziei, dar
droperidolul a fost o alternativa mai buna cind s-au luat
in considerare efectele adverse si proprietatile
antiemetice ale acestuia.
S-a cercetat interactiunea
antinociceptiva a Tramadolului cu doi
blocanti ai canalelor calciului (BCC) – verapamilul si nifedipina
- in experiente pe soareci, folosind testul placii
incalzite. Studiul a fost justificat, avand in vedere
datele referitoare la actiunea antinociceptiva proprie a BCC, si
mai ales actiunea potentializatoare
asupra analgeziei indusa de opioide. Rezultatele au demonstrat ca, spre deosebire de alte opioide, asocierea Tramadolului cu BCC in
dozele folosite nu a potentat efectul acestuia, producand o
scadere nesemnificativa a efectului. Lipsa unui sinergism
potentializator se poate datora faptului ca in mecanismul
complex de actiune al Tramadolului influentarea sistemului
monoaminergic antinociceptiv descendent are o pondere mai mare decat
activarea receptorilor opioizi.
S-a studiat la soareci (7) folosind testul
placii incalzite influenta unor central deprimante fenotiazinice asupra efectului antinociceptiv al
Tramadolului. Clorpromazina si levomepromazina au avut un efect
antinociceptiv propriu si au potentat statistic semnificativ efectul
analgezic al Tramadolului. Trifluoperazina,
dotata tot cu actiune antinociceptiva a intensificat efectul Tramadolului
numai in doza mai mare, iar tioproperazina practic nu a
influentat efectul Tramadolului. Prometazina a fost sinergica cu efectul analgezicului numai
cand s-a administrat in doza mai mica. Neurolepticele sedative maresc
actiunea analgezica a Tramadolului in timp ce neurolepticele
incisive manifesta o interactiune slaba sau chiar nu
influenteaza efectul antinociceptiv al analgezicului studiat. O astfel de asociere poate fi preconizata
datorita proprietatilor de trezire ale Tramadolului.
S-a cercetat(5) existenta unui sinergism intre actiunea antinociceptiva
a Tramadolului si a 2 inhibitori
selectivi ai COX2(meloxicam si rofecoxib), folosind testul
placii incalzite pe soareci. Inhibitorii COX2 au avut un efect antinociceptiv in
dozele studiate, mai ales la 60’ de la administrare, iar asocierea
celor doua antiiflamatoare cu Tramadolul
practic nu a realizat o prelungire statistic semnificativa a timpului de
reactie fata de tratamentul simplu cu analgezic.
S-a studiat de asemenea(6) la soareci
albi, folosind testul placii incalzite, efectul unor
medicamente care influenteaza neurotransmisia
monoaminergica (ciproheptadina, propranolol, pindolol, clonidina)
asupra actiunii antinociceptive a tramadolului (20, 40 mg/kgc). Ciproheptadina (5mg/kgc) si Clonidina
(100 microg/kgc) au avut efect antinociceptiv propriu si au
potentat, statistic semnificativ
efectul analgezic al Tramadolului. Propranololul
(10 si 20 mg/kgc), care in sine nu a avut efect antinociceptiv,
producand in doza mare efect letal la unele animale, a potentat in doza mai mica
efectul antinociceptiv al Tramadolului numai la 60’ de la administrare. Pindololul in doza de 1
mg/kgc a avut efect antinociceptiv propriu la 60 ‘ , dar nu apotentat
efectul Tramadolului, iar in doza de 2 mg/kgc avut efect in
ambele momente ale urmaririi. A potentat efectul Tramadolului
in doza de 20 mg/kgc la 30’ si 60’, iar al Tramadolului 40
mg/kgc numai la 60’ de la administrare.
Folosirea
concomitenta cu carbamazepina,
un inductor enzimatic, duce la
cresterea semnificativa a metabolizarii Tramadolului cu
reducerea corespunzatoare a timpului de injumatatire
cu 50%. Pot
fi necesare doze aproape duble de Tramadol
pentru efect analgezic corespunzator al acestuia daca se prescrie
concomitent cu aceasta
T1/2
de eliminare al Tramadolului si M1 a crescut cu 19 si respectiv 25%
dupa administrarea de cimetidina
400 mg, de 2 ori pe zi, timp de 3 zile. Excretia cumulativa
renala a Tramadolului a crescut cu 29% si a M1 a scazut cu 27%.
Aceste modificari nu au fost considerate clinic semnificative si
reducerea dozelor de Tramadol nu este
necesara in timpul co-administrarii cu cimetidina.
Concentratia
serica a Tramadolului poate creste in timp ce concentratia
metabolitului major M1 poate scadea cand chinidina (un inhibitor al citocromului P450 CYP2D6) si Tramadolul se prescriu concomitent.
Folosirea
concomitenta cu antidepresive triciclice (ADTc), antidepresive care
inhiba selectiv recaptarea serotoninei (SSRI) si neuroleptice poate
creste riscul de convulsii la pacienti cu factori predispozanti,
deoarece SSRI inhiba metabolizarea Tramadolului, iar ADTc, neurolepticele
si SSRI reduc pragul convulsivant al Tramadolului (37).
