Tratamentul biologic al bolilor reumatice

Tratamentul biologic al bolilor reumatice constituie principala achizitie din ultimii 10 ani. In cadrul acestui tratament, agentii anti-TNF alfa ocupa un loc principal.

Infliximabul, principalul agent anti-TNF alfa, este folosit de mai multi ani in tratamentul poliartritei reumatoide si de mai putina vreme in tratamentul altor boli reumatice (spondilita anchilozanta, artrita psoriazica) si al unor boli reumatice (boala Crohn). In afara infliximabului se mai folosesc alti doi agenti anti-TNF alfa: etanerceptul si adalimumabul.

Dintre reactiile adverse ale acestor medicamente semnalam riscul infectiilor, in special pe cel al tubercul 20320r172u ozei.

In ultimii 10 ani s-au realizat progrese semnificative in tratamentul bolilor reumatice. Sa luam ca exemplu poliartrita reumatoida (PR). in tratamentul acestei boli s-au produs modificari semnificative atat in ceea ce priveste unele conceptii asupra strategiei terapeutice, cat si in ceea ce priveste arsenalul terapeutic.

in trecutul nu prea indepartat se afirma ca poliartrita reumatoida este o boala relativ benigna, care "supara dar nu omoara", motiv pentru care tratamentul specific al bolii (tratamentul remisiv, numit si "de fond") era inceput cu intarziere, dupa 1-2 ani de la debut. inca de la inceputul anilor '90 s-a demonstrat ca PR este o boala grava, care altereaza semnificativ calitatea vietii si care micsoreaza speranta privind durata medie a vietii cu 5-10 ani. S-a demonstrat, totodata ca in primii 2 ani de evolutie a bolii se produc leziuni ireversibile. Datorita acestor constatari s-a propus ca tratamentul activ (cel specific) sa fie inceput cat mai aproape de debutul bolii, in primele 6 luni sau chiar - atunci cand este posibil - in primele 3 luni.

in ceea ce priveste arsenalul terapeutic, acesta s-a imbogatit cu noi mijloace. As semnala mai intai leflunomidul, care poate fi utilizat alaturi de metotrexat, in locul acestuia sau impreuna cu acesta, in cazul bolnavilor care nu tolereaza metotrexatul sau al celor care raspund partial la acest medicament.

Tot in aceasta perioada a existat tendinta prezenta si astazi, de a se folosi un tratament remisiv complex apeland la mai multe medicamente in acelasi timp. S-au recomandat, astfel, unele asocieri: metotrexat + sulfasalazina, metotrexat + leflunomid, metotrexat + sulfasalazina + hidroxiclorochina etc.

in ultimii 10 ani principalul progres realizat in tratamentul PR si al altor boli reumatice l-a constituit tratamentul biologic. intrucat etiologia principalelor boli reumatice (ma refer in primul rand la PR si la spondilita anchilozanta) nu este cunoscuta, pricipalele substante, in cadrul tratamentului biologic, au contribuit la ameliorarea tratmentului patogenic al acestora.

Tratamentul biologic si-a fixat drept tinta atat unele celule (limfocitul T, limfocitul B, macrofagul, celula dendritica, sinoviocitul, etc) cat si unii mediatori ai inflamatiei, in primul rand interleukina-1 (IL-1) si factorul de necroza tumorala alfa (TNF alfa). Aceasta alegere a fost determinata de faptul ca citokinele amintite au rol preponderent in aparitia si accentuarea inflamatiei din bolile reumatice.

Mecanism de actiune

Factorul de necroza tumorala alfa (TNF-alfa) are un rol esential in cadrul procesului inflamator. in primul rand el stimuleaza macrofagele in sinteza altor citokine proinflamatorii: IL-1, IL-6, IL-12, IL-15. Ori, aceste interleukine contribuie mult la intensificarea inflamatiei, mai ales IL-1 si IL-6. Aceasta din urma, este cea care stimuleaza hepatocitele sa sintetizeze markerii proteici de faza acuta ai inflamatiei, in primul rand proteina C reactiva.

in al doilea rand, TNF-alfa are o actiune importanta la nivelul endoteliului vascular, el crescand expresia moleculelor de adeziune; in acest mod, el creste permeabilitatea vasculara si provoaca o infiltratie masiva cu leucocite a focarelor inflamatorii. Tot la nivelul endoteliului TNF-alfa stimuleaza productia factorului de crestere endoteliovascular, care constituie promotorul procesului de angiogeneza, caracteristic inflamatiei din PR si din diversele spondilartropatii.

in al treilea rand, TNF-alfa stimuleaza atat fibroblastele, cat si sinoviocitele, in sinteza lor de metaloproteinaze, enzime cu rol esential in aparitia leziunilor osteocartilaginoase, care constituie substratul morfologic al eroziunilor, evidentiate prin examenul radiografic si - intr-un stadiu mai precoce - prin rezonanta magnetica nucleara.

Se pune intrebarea: cum reuseste tratamentul biologic sa contribuie la neutralizarea TNF-alfa? Ma voi referi la modul in care actioneaza infliximabul, principalul agent anti-TNF-alfa, primul intrat in practica medicala clinica din aceasta clasa de medicamente. Prin numeroase cercetari, s-a demonstrat ca infliximabul neutralizeaza atat TNF-alfa de la nivelul receptorilor solubili (actiune pe care o are si etanerceptul, un alt agent biologic), cat si pe cel de la nivelul membranelor celulelor producatoare de TNF-alfa. Cercetari recente au demonstrat ca infliximabul favorizeaza apoptoza celulelor producatoare de TNF alfa (macrofage, anumite limfocite etc), determinand o scadere semnificativa a acestei populatii.

Efect terapeutic, utilizare in clinica

Dintre agentii biologici intrati in practica medicala voi aminti numai patru. Unul dintre ei, anakinra, este folosit pentru efectul pe care il are de a neutraliza IL-1. Acest agent terapeutic este utilizat in general numai intr-o mica masura, desi primele cercetari au fost deosebit de promitatoare. El nu este folosit in tara noastra.

Principalii agenti biologici, cei care isi propun sa neutralizeze TNF-alfa, sunt: infliximabul, etanerceptul si adalimumabul.

Infliximabul este un anticorp monoclonal himeric (murin si uman), cu un mecanism complex de actiune (asa cum am aratat mai sus). El se administreaza sub forma de perfuzii, in doza de 3 mg/kg greutate corporala. in tratamentul de inductie perfuziile se realizeaza in saptamanile 0, 2 si 6, iar ulterior tratamentul se administreaza sub forma de perfuzii la intervale de 8 saptamani.

Etanerceptul, un anticorp ce actioneaza la nivelul receptorilor solubili ai TNF-alfa, se administreaza sub forma de injectii subcutanate; fiolele de 25 mg se administreaza de 2 ori pe saptamana.

Adalimumabul, un anticorp uman anti-TNF-alfa se administreaza tot sub forma de injectii subcutanate, cate 40 de mg la 2 saptamani.

Dintre acesti agenti terapeutici, infleximabul este cel mai utilizat. Pana in 2003 au beneficiat de tratamentul cu infliximab aproape 500000 de bolnavi (cifra exacta 493000); de tratamentul cu etanercept - aproximativ 150000 si de tratamentul cu adalimumab - numai 2500 de bolnavi.

Studiile clinice consacrate acestor agenti biologici au demonstrat un efect terapeutic deosebit de favorabil: ameliorari clinice si biologice semnificative la 50-60% dintre bolnavi si ameliorari partiale la inca 20%.

Un alt aspect pe care vrem sa il subliniem este cel referitor la efectul asupra eroziunilor caracteristice PR: acestea sunt intarziate, se produc mai rar la acesti bolnavi si, daca erau incipiente, se pot vindeca.

Tratamentul biologic a fost efectuat in primul rand bolnavilor cu PR, primele studii find consacrate acestei boli. La putina vreme s-a demonstrat, insa, ca agentii biologici (etanercept, adalimumabul si mai ales infliximabul) pot fi folositi cu bune rezultate si in spondiliartritatele seronegative: spondilita anchilozanta, artrita psoriazica si spondiliartrita enteropatica din boala Crohn. Etanerceptul a fost folosit, de asemenea, in artrita cronica juvenila.

Concomitent s-au efectuat studii clinice si in alte boli, majoritatea au demonstrat efecte favorabile evidente: boala Crohn (experienta cea mai mare, in aceasta boala, a fost realizata cu infliximab), psoriazisul cutanat, uveitele (care, asa cum se stie, sunt frecvente la bolnavi cu spondiliartrite seronegative, mai ales la cei cu spondilita anchilozanta).

Tratamentul biologic a mai fost folosit si in sindromul Sjogren, dermatomiozita, boala Behcet, unele vasculite, sarcoidoza. S-au comunicat unele rezultate, in multe alte boli: hepatita cronica cu virus C, sindromul SAPHO, febra periodica familiala, reticulohistiocitoza multicentrica, sindromul de activare a macrofagelor, boala de rejet, sindromul PAPA, amiloidoza, sindroamele mielodisplazice etc.

Raportul cost/eficienta

O problema mult dezbatuta in ultima vreme este cea a raportului cost/eficienta, tinand seama de faptul ca agentii biologici sunt medicamente relativ scumpe. Unele studii au demonstrat un raport cost/eficienta favorabil pentru agentii biologici, tinand seama de faptul ca acestia determina: o diminuare a suferintelor bolnavului si o ameliorare a capacitatii functionale (prin ambele se realizeaza o ameliorare a calitatii vietii), o diminuare a eroziunilor si a celorlalte leziuni articulare, evitand evolutia invalidanta a bolilor reumatice, ceea ce in PR de ex., se traduce printr-o diminuare a numarului de bolnavi, care necesita proteze articulare.

Efectul favorabil al agentilor biologici in cazul bolnavilor cu boli reumatice se traduce si prin diminuarea costurilor generate de consulturile medicale, de investigatiile de laborator, de spitalizarile repetate.

Agentii biologici diminua, de asemenea, costurile indirecte ale bolilor reumatice, costuri generate de numarul mare de zile de incapacitate temporara de munca, de proportia mare de bolnavi care se pensioneaza inainte de vreme, de scaderea capacitatii productive a acestor bolnavi.

Reactii adverse

Ca toate medicamentele active, agentii biologici sunt grevati de anumite reactii adverse. Au fost semnalate numeroase asemenea reactii, care se traduc prin riscul bolnavilor tratati cu agenti biologici de a face mai frecvent anumite boli, in comparatie cu cei netratati si anume; infectii, limfoame maligne nehodgkiniene sindroame lupoide, afectiuni demielinizante, afectiuni hematologice, afectiuni cardiovasculare, hepatita, efect negativ asupra sarcinii, sindroame autoimune, reactii locale.

Riscul infectiilor este de departe cel mai important dintre cele amintite mai sus, in primul rand fiind vorba de infectia tuberculoasa, intrucat agentii anti-TNF-alfa maresc susceptibilitatea pentru tuberculoza si reactiveaza tuberculoza latenta; aceasta reactie adversa este mai frecventa in zonele geografice in care prevalenta tuberculozei este relativ mare, asa cum este cazul si pentru tara noastra. Din aceasta cauza voi insista asupra acestei probleme. Este bine stabilit ca in cazul unui bolnav tratat cu agenti biologici aparitia tuberculozei (fie pulmonara, fie extrapulmonara, ceea ce s-a semnalat relativ frecvent) impune oprirea tratamentului biologic si efectuarea unui tratament antituberculos energic.

O preocupare a medicilor care intentioneaza sa administreze unui bolnav reumatic tratamentul cu agenti biologici (indiferent despre ce agent anti-TNF-alfa este vorba), este aceea de a depista tuberculoza latenta; pentru realizarea acestui obiectiv ei trebuie sa foloseasca: anamneza (pentru a vedea daca bolnavul provine dintr-o familie in care s-au semnalat cazuri de tuberculoza sau daca a avut contact cu un bolnav tuberculos la locul de munca), examenul fizic (pentru a depista o afectiune pulmonara, care ar putea avea o etiologie bacilara), radiografia pulmonara si intradermoreactia la PPD. in cazul depistarii unei tuberculoze latente (nediagnosticate pana in acel moment), bolnavul trebuie indrumat catre pneumolog, in vederea declansarii unui tratament antituberculos, administrarea tratamentului biologic fiind temporizata.

Efectul de a favoriza infectia tuberculoasa este comun pentru toti agentii biologici; unele studii care aratau un efect mai mic al etanerceptului decat cel al infliximabului si al adalimumabului nu au fost confirmate de alti cercetatori, care considera ca efectul de a favoriza tuberculoza este un efect de clasa prezent la toti cei 3 agenti anti-TNF alfa.

Tot in legatura cu efectul agentilor biologici de a favoriza infectiile, am vrea sa subliniem faptul ca infectiile oportuniste (listerioza si histoplasmoza) sunt relativ rare, iar infectiile bacteriene nu apar daca bolnavul este examinat cu atentie, pentru a le depista, inaintea inceperii unui tratament cu agenti biologici. Bineinteles, daca un bolnav, candidat la un tratament biologic, prezinta o asemenea infectie aceasta trebuie tratata corect si numai dupa eradicarea ei poate fi inceput tratamentul biologic.

Riscul aparitiei de limfoame maligne nehodgkiniene este prezent in cazul bolnavilor cu anumite boli reumatice cum este cazul celor cu PR. Acest risc pare sa fie mai mare daca acesti bolnavi sunt tratati cu agenti anti-TNF-alfa. |inand seama de acest risc, este necesara o monitorizare atenta a bolnavilor reumatici, in special a celor cu PR daca acestia sunt tratati cu agenti biologici. Pana in prezent nu s-a semnalat un risc mai mare al acestor bolnavi de a prezenta cancere solide, cum ar fi cancerul de san sau cel de colon.

Reactiile adverse hematologice (pancitopenia, anemia aplastica) au fost extrem de rare iar aparitia lor nu a putut fi pusa pe seama tratamentului biologic, ea putand fi determinata de comorbiditate si mai ales de tratamentul medicamentos concomitent.

Insuficienta cardiaca grava (clasele III si IV NYHA) poate fi agravata de tratamentul cu agenti anti-TNF-alfa, dar acestia nu par a influenta in sens defavorabil insuficienta cardiaca usoara. in fata unui asemenea bolnav, medicul trebuie sa ia o decizie, tinand seama de raportul risc/beneficii.

Hepatita cu virus C pare a fi influentata favorabil de tratamentul cu agenti biologici; in schimb, hepatita cu virus B poate fi agravata; din aceasta cauza, in cazul acestor boli, se contraindica tratamentul biologic.

Desi nu se stie cu certitudine daca tratamentul cu agenti anti-TNF-alfa ar avea o influenta negativa asupra sarcinii, acest tratament se opreste in momentul in care o pacienta ramane insarcinata.

Sindroamele autoimune, cum sunt cele lupus-like, sunt extrem de rare iar aparitia anticorpilor antinucleari sau a celor anticardiolipinici, la bolnavii tratati cu agenti biologici, nu are semnificatie clinica si nu impune intreruperea tratamentului.

Aspecte practice

La noi in tara in ultimii 2 ani, bolnavii cu PR au beneficiat de tratamentul cu agenti anti-TNF-alfa, si anume cu infliximab. in acest an, in urma revizuirii listei cu medicamente compensate si gratuite, se prevede extinderea indicatiilor; astfel, vor beneficia de acest tratament, si bolnavii cu artrita psoriazica.

Tot din acest an, vor putea fi utilizati 3 agenti anti-TNF-alfa, si anume: infliximab, etanercept si adalimumab.

De acest tratament vor beneficia numai o parte dintre bolnavi cu PR si cu artrita psoriazica. De ex., bolnavii cu PR trebuie sa urmeze un tratament remisiv activ, inaintea celui cu agenti biologici.

Tratamentul remisiv trebuie realizat cu cel putin 2 medicamente din acest grup, dintre care unul obligatoriu este metotrexatul, administrat in doze maximale (20 mg/saptamana), iar celalalt poate fi sulfasalazina, leflunomidul sau azatioprina. Durata tratamentului cu fiecare din aceste substante este de minimum 3 luni.

in cazul in care un anumit bolnav cu PR nu raspunde la aceste masuri terapeutice, poate fi avut in vedere tratamentul biologic. Daca se instituie acest tratament, metotrexatul trebuie administrat in continuare, intrucat s-a demonstrat ca asocierea agent anti-TNF alfa + metrotexat determina efecte terapeutice superioare celor obtinute cu agentul biologic, administrat singur.

in concluzie, utilizarea agentilor* anti-TNF-alfa reprezinta un progres important in tratamentul bolilor reumatice, mai ales in cazul PR si artritei psoriazice, dar si in cel al spondilitei anchilozante si artritei cronice juvenile.

in cadrul consfatuirii de consens care a avut loc in aprilie 2004 s-a ajuns la concluzia ca acesti agenti si-au demonstrat eficienta in bolile amintite mai sus, dar ei nu pot constitui - inca - un tratament de prima intentie, intrucat nu sunt cunoscute eventualele riscuri ale unui tratament indelungat, iar costurile pe care le determina sunt deosebit de mari.

in incheiere, ne exprimam speranta ca se vor realiza noi progrese in acest domeniu, ceea ce va contribui la ameliorarea tratamentului bolnavilor reumatici, inclusiv a celor din tara noastra.

Bibliografie selectiva

Furst DE si colab. - Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor alfa for the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis, 2004, 63, 2-12

Maini RN si colab. - Sustained improvement over two years in phisical function, structural damages and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis trated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum, 2004, 50, 1051-1065

Braun J si colab. - Two years maintenance of efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis, Ann Rheum Dis, 2004 sept 23