Tuberculoza

I. PARTEA GENERALA

CAPITOLUL I

INTRODUCERE

Tuberculoza ramane, si in secolul XXI, una din cele mai redutabile boli, cu multiple implicatii medicale si sociale. Raspandita pe intreg globul, ea are o incidenta diferita, de la 8 -12 cazuri pana la 400 -600 cazuri %000 locuitori. Daca in anii '70 incidenta tuberculozei in lume a inregistrat o continua scadere, din anii '80 se inregistreaza o micsorare a ratei scaderii si chiar o crestere a incidentei intr-o serie de tari, inclusiv in Romania. La aceasta se adauga cresterea alarmanta a multidrog rezistentei primare si secundare. Odata cu aparitia si dezvoltarea pandemiei cu HIV, infectia / boala tuberculoasa a capatat noi dimensiuni atat in ceea ce priveste incidenta cat si modalitatile de manifestare clinica si evolutie.

In fata acestei situatii OMS este nevoita sa considere, in anul 1993, ca tuberculoza reprezinta in acest moment o urgenta mondiala. In prezent, unul din 3 locuitori ai planetei este infectat cu M. tuberculosis.

Romania nu face exceptie. Dupa o scadere spectaculoasa a incidentei bolii la 55,8 %000 in anul 1985 ( fata de 482%000 in anul 1952) are loc, de la aceasta data, datorita degradarii importante a conditiilor de viata a populatiei, o crestere a incidentei bolii pana la 142,2%000 in anul 2002 (cea mai ridicata din Europa), dar si o usoara scadere in anul 2003.

Boala cu un mare polimorfism clinic si cu cele mai diverse localizari in organismul uman, tuberculoza reprezinta pentru orice medic indiferent de experienta profesionala, o adevarata "piatra de incercare". Ea este intalnita in activitatea de zi cu zi a tuturor medicilor, indiferent de specialitate, fie ca entitate clinica ce trebuie diagnosticata si tratata, fie ca o componenta (deseori majora) a diagnosticului diferential.

Lucrarea de fata abordeaza tuberculoza pulmonara secundara recidivata. Sunt reprezentate date referitoare la spectrul clinic,radiologic si bacterilogic al tuberculozei pulmonare secundare recidivate ,remarcandu-se si prin date statistice , in dinamica, privind situatia cazurilor cu tuberculoza pulmonara recidivata internate in anul 2007 in Spitalul Clinic de Pneumoftiziologie Constanta.

CAPITOLUL II

ISTORICUL TUBERCULOZEI

Tuberculoza a fost si este inca o boala larg raspandita pe intreaga suprafata a globului.Studiile arheologice si marturiile istorice sugereaza ca , initial sporadic, apoi epidemic si in final endemic, tuberculoza afecteaza specia umana de cel putin 6000 de ani. In trecut datorita extensiei sale in masa populatiei si caracterului sau practic incurabil, tuberculoza a fost considerata secole de-a randul drept un redutabil pericol social pentru care nu existau remedii eficiente.

Faptul ca tuberculoza este una dintre cele mai vechi boli care au afectat umanitatea, a fost demonstrat prin identificarea tuberculozei vertebrale la mumiile egiptene.Grecii denumeau aceasta boala phthisis ("consumare") subliniind aspectul dramatic de emaciere generala,asociat cazurilor cronice netratate.

Boala este cunoscuta din cele mai vechi timpuri.S-au gasit schelete umane din neolitic care poarta amprente tuberculoase. Recent au fost identificate in Germania micobacterii in resturi de schelete umane vechi de 5000 de ani. Astfel au fost puse in evidenta si la mumiile egiptene sau pe scheletele din epoca bronzului cu 3000 i.e.n. Documente de arta preistorice sugereaza existenta tuberculozei in Egiptul antic, in America, in scrieri chineze sau sanscrite cu multe mii de ani i.e.n. sau, mai aproape de noi, in operele lui Homer, Aristotel, Platon, Avicena. Nume celebre ca Voltaire, Paganini, Chopin, surorile Bronte, Dostoievski, Grieg, Cehov si multi altii au fost victime ale acestei boli alaturi de milioane de necunoscuti.

In timpul revolutiei indsustriale si in perioada de urbanizare corespunzatoare din secolele al saptesprazecelea si al optisprazecelea, tuberculoza a devenit o problema de proportii epidemice in Europa,cauzand cel putin 20%din totalul deceselor din Anglia si Tara Galilor in 1650. Pe Coasta de Est a Statelor Unite, rata mortalitatii anuale prin tuberculoza la inceputul secolului al nouasprazecelea a fost de 400 la 100.000 locuitori.

O trasatura caracteristica a distributiei geografice a tuberculozei este neuniformitatea.Exista o discrepanta flagranta intre situatia epidemiologica a bolii din multe tari avansate ale emisferei nordice (in special din Europa si America de Nord) si cea din tarile in curs de dezvoltare (din Africa, Asia sau Oceania).In primele, tuberculoza a inregistrat dupa al doilea razboi mondial un declin evident, considerat de multi un preambul al "eradicarii" ei, in timp ce in ultimile boala nu a incetat sa reprezinte un adevarat flagel social. In plus, in ultimii 10-15 ani s-a inregistrat in intreaga lume o tendinta la recrudescenta a tuberculozei, care afecteaza grav tarile sarace, dar se remite si in multe din tarile mai favorizate sub aspect economic.

Caracterul endemic al tuberculozei are ca substrat capacitatea de autoperpetuare a infectiei si bolii. La specia umana bolnava contagiosii difuzeaza larg infectia in jurul lor, dar aceasta ramane de regula latenta, neafectand cu nimic starea de sanatate a celor infectati. Dintre infectati o proportie redusa (in jur de 10%) fac imbolnaviri patente devenind la randul lor surse de contaminare. Se creeaza astfel cercul vicios infectie - imbolnavire - noi infecti,care poate intretine endemia virtual indefinit.

Tuberculoza este o boala ce afecteaza tote grupele de varsta, dar prioritar pe cele socio-profesionale active (15-50 de ani) ,si, in conditiile unei endemii neinfluentate de masuri profilactice si curative eficiente, devine o boala cronica, grevata de o letalitate ridicata ( pe glob circa 3 milioane de decese anual) si generatoare de pierderi economice corespunzatoare.

Sub aspect diagnostic descoperirea in timp util a cazurilor de tuberculoza intampina in practica dificultati notabile explicate prin polimorfismul derutant al manifestarilor bolii. Desi localizarea ei preponderenta este cea pulmonara ( peste 75% din cazuri) numeroase alte organe si tesuturi pot fi atinse ( pleura, ganglioni limfatici periferici, oase si articulatii, tractus urogenital s.a.) Dar, indifernt de localizare, tuberculoza imbraca o gama larga de forme clinice, unele tipice dar numeroase, altele atipice , atat prin tabloul initial, cat si prin tendinta evolutiva (de la forme asimptomatice sau torpide, pana la forme acute sau supraacute). In plus, factorul varsta imprima tabloului clinic al bolii diferente esentiale (ex: tuberculoza copilului de varsta mica fata de ftizia adultului ).

Nu intamplator tuberculoza nu lipseste din capitolul diagnosticului diferential al marii majoritati a bolilor respiratorii si al unei bune parti a celor extrarespiratorii. Iar faptul ca manifestarile clinice initiale ale bolii sunt de regula nespecifice constituie un redutabil handicap in corecta lor evaluare de catre nespecialisti si in primul rand de catre medicii din reteaua asistentei primare, care recepteaza, ca prim esalon, bolnavii de tuberculoza ca simptome.

Sub aspect terapeutic, tuberculoza a fost si este inca o boala greu curabila. Exigentele chimioterapiei antituberculoase moderne, al carei potential curativ se apropie de 100%, nu pot fi decat cu mari eforturi realizate in practica. Faptul ca tratamentul eficient are o durata cu mult mai mare decat celui aplicat in infectiile comune ( luni ,fata de zile) constituie un prim impediment, iar necesitatea imperioasa de a-l prelungi mult timp dupa disparitia orcarei manifest 818i81i ari clinice, un al doilea si probabil cel mai important.

Trasaturile particulare mai sus mentionate au determinat la inceputul secolului nostru, cand prevalenta tuberculozei se afla in Europa si in intreaga lume la un nivel foarte inalt, desprinderea din trunchiul medicinei interne a unei noi specialitati, Ftiziologia, al carei obiect era studiul tuberculozei, nu numai ca entitate clinica, dar si ca realitate epidemiologica, reclamand masuri sistemice de prevenire si combatere la scara comunitara. Dupa al doilea razboi mondial, prin extensie la intreaga patologie respiratorie, ftiziologia a devenit Pneumoftiziologie sau, in multe tari, Pneumologie. Tuberculoza nu a incetat insa sa reprezinte o preocupare de prim plan a specialitatii, vizand in mod special tarile in curs de dezvoltare.

La scara internationala coordonarea luptei antituberculoase pe planul difuzarii cercetarii stiintifice si aplicatiile practice ale acesteia au fost asumate inca din primele decenii ale secolului XX de Uniunea internationala contra tuberculozei.

Dupa al doilea razboi mondial si-a inceput activitatea, in cadrul ONU, "Organizatia Mondiala a Sanatatii"care, prin sectorul sau de tuberculoza si in stransa colaborare cu Uniunea Internationalpa Contra Tuberculozei, constituie la ora actuala autoritatea de referinta privind evaluarea si promovarea luptei antituberculoase pe intregul glob.

CAPITOLUL III

IMPORTANTA PROBLEMEI

Anatomopatologic, tuberculoza se caracterizeaza prin prezenta celulelor limfoide, epitelioide si gigante a zonelor de cazeificare organizate intr-o arhitectura specifica.

Tuberculoza pulmonara, cea mai frecventa localizare, are un mare polimorfism clinic, radiologic, patogenic si evolutiv. Clasic, boala imbraca caractere distincte la copil si la adult. Introducerea chimioterapiei antituberculoase a schimbat multe conceptii despre tuberculoza, care poate fi definita astazi ca o boala tratabila, vindecabila si prevenibila. Chiar dupa ce a fost tratata adecvat tuberculoza ramane insa un eveniment important in istoricul medical al unui bolnav.

Este de subliniat faptul ca tuberculoza nu trebuie considerata numai o boala a individului, ci si a comunitatii in care traieste acesta. Boala cu raspandire in masa, tuberculoza va continua sa se mentina ca o mare problema de sanatate publica inca multa vreme de acum inainte. Numai intelegera interactiunii complexe care se stabileste intre individul bolnav si mediul sau social si cultural va furniza cheia realizarii in practica a unui control adecvat al tuberclozei.

Tuberculoza netratata sau incorect tratata are o fatalitate importanta.

Prevalenta infectiei este reprezentata de numarul persoanelor infectate (cu reactia la tuberculina pozitiva) la 100 de indivizi testati.

Prevalenta infectiei masoara rezervorul persoanelor infectate intr-o populatie.La acestia vor apare imbolnavirile TB post-primare, prin reactivare endogena.Aproximativ1/3 din populatia globului sunt infectati cu Mycobacterium tuberculosis; majoritatea celor infectati provin din tarile subdezvoltate sau in curs de dezvoltare.

Incidenta infectiei (riscul anual de infectie) indica procentul din populatia neinfectata care se infecteaza pe parcursul unui an.

Incidenta infectiei depinde de prevalenta surselor de infectie:cazurile de tuberculoza pulmonara bK(+) la microscopie. Riscul de infectie poate fi estimate indirect, din sursele de prevalenta a infectiei in populatia infantila. La nivel mondial, riscul anual de infectie este estimat la 1%, ceea ce inseamna aproximativ 38 milioane de noi infectii pe an.

Incidenta tuberculozei (rata de notificare, sau rata de inregistrare) exprima numarul de cazuri de imbolnavire (cazuri noi si recidive) care se inregistreaza in cursul unui an intr-o populatie.Se exprima la 100.000 de locuitori.

Este important calcularea separata a incidentei cazurilor noi si a recidivelor. Incidenta cazurilor noi cu localizare pulmonara bK(+) la microscopie este un indicator epidemiometric deosebit de important.

Prevalenta TB reprezinta numarul total de cazuri noi si retratament intr-o populatie la un anumit moment.

Din punct de vedere epidemiologic o importanta dosebita o au cazurile cu microscopie pozitiva, inalt contagioase, numarul acestora putand da relatii despre calitatea tratamentului si a declaratiei cazurilor intr-un teritoriu.

Incidenta si prevalenta se calculeaza cand se analizeaza atat infectia cat si morbiditatea , iar in conditiile actuale este important sa se analizeze si prvalenta co-infectiei cu HIV,precum si frecventa infectiei multidrog-rezistente la cazurile noi.

Mortalitatea exprima numarul de decese care survin in cursul tratamentului antituberculos pe parcursul unui an.

Fatalitatea este procentul pacientilor care decedeaza din cauza tuberculozei din totalul cazurilor de tuberculoza intr-o anumita perioada.

Atat mortalitatea ,cat si fatalitatea sunt indicatori prin care se poate aprecia eficienta detectarii si a tratarii cazurilor de TB intr-un program.

Tuberculoza este un exemplu clasic de boala cauzata de un agent patogen, fata de care organismul reactioneaza prin raspuns imun de tip celular. O trasatura caracteristica a evolutiei clinice a tuberculozei este distinctia dintre infectie si boala. De obicei leziunile primare se vindeca complet; totusi, cativa bacili pot ramane dormanti in leziuni, putand constiui sursa endogena pentru un nou episod. Progresia spre boala se poate semnala in 10% din cazuri, in primii 2 ani (6-24 luni)de la expunere dupa mai multi ani.

Principala sursa de infectie este reprezentata de persoana bolnava de tuberculoza, de regula localizata pulmonar, care elimina bacili tuberculosi ( cel mai frecvent prin tuse si expectoratie, dar si prin vorbit, stranut etc.). Dintre bolnavi, cei mai contagiosi sunt aceeia care elimina cantitati mari de bacili, evidentiabili prin examenul microscopic direct.

O sursa de infectie lasata netratata, va infecta, in medie intre 10 si 15 persoane in fiecare an. Doar 5-10% dintre cei infectati cu TB se vor imbolnavii pe parcursul intregii lor vieti.

Alte posibile surse de infectie tuberculoasa sunt: bolnavii cu tuberculoza extra respiratorie, care elimina produse patologice infectate in jurul lor, animale bolnave eliminatoare de micobacterii tuberculoase (tip uman, bovin sau atipice ), cadavrele celor decedati de tuberculoza, in care micobacteriile pot ramane virulente timp de 5-6 luni, etc.

In general, bolnavul bacilifer cunoscut care a inceput tratament antituberculos este mai putin contagios pentru persoanele din jur decat bolnavul necunoscut.

Calea de transmitere arogena reprezinta modalitatea cea mai importanta de patrundere a germenilor in organism, celalalte cai avand un rol cu totul exceptional.

Frecventa mai mare a contaminarii si imbolnavirilor de tuberculoza sunt in directia relatiei cu : numarul cazurilor "sursa" in comunitate; realizarea unui contact cu aceste cazuri: durata contactului, distanta la care se realizeaza contactul, gradul de contagiozitate a sursei (extinderea leziunilor, intensitatea tusei,etc.); factorii de mediu inconjuratori - concentratia bacililor in aer ( ventilatia, filtrarea si iradierea sunt factori care fac mai mica aceasta concentratie ).

Alte cai de transmitere a tuberculozei, putin importante din punct de vedere epidemiologic sunt: calea de infectie digestiva prin consumarea de alimente infectate (lapte sau produse lactate nesterilizate ), calea cutanata sau mucoasa (piele, faringe, amigdale, nas, conjunctive ) care se produc de regula la nivelul unor solutii de continuitate sau calea intra-uterina (contaminarea trans-placentara a fatului de catre mama bolnava de tuberculoza ).

TUBERCULOZA IN ROMANIA

In Romania endemia tuberculoasa a inregistrat dupa al doile razboi mondial acelas curs descendent caracteristic tarilor europene, atribuit in parte cresterii progresive a nivelului de trai in parte introducerii si aplicarii la scara generala a chimioterapiei specifice. Scaderea marcata a indicatorilor epidemiometrici a fost continua pana in 1985. Dupa 1985, tuberculoza, la fel ca alte boli influentate de degradarea continua a nivelului de trai , a inceput sa inregistreze o crestere progresiva, crestere considerabil accentuata dupa 1990 astfel incat in Romania endemia a atins in ultimii ani un nivel apropiat de cel al tarilor in curs de dezvoltare.

Incidenta globala a tuberculozei a fost in continua scadere, de la 492,7%000 cazuri noi (inclusiv recidivele) in1950 la 55,8%000 in 1985. Dupa anul 1985 incidenta incepe sa creasca mai intai in ritm relativ lent ( pana in 1989 -1990 ) apoi mult mai rapid ajungand la 70,0%000 in 1990 si la 102,6%000 in anul 1995. In 1996 incidenta s-a ridicat la peste 107%000. Acest fenomen a propulsat in 1995 Romania pe primul loc in Europa si in primele 21 tari din lume.

Distributia incidentei pe judete a fost si este in prezent foarte inegala. Astfel in 1997 in 25 de judete incidenta depaseste 100%000 iar in 7 judete (Ilfov, Giurgiu, Calarasi, M.Bucuresti, Constanta si Timis ) trece de 120%000. Exista insa si judete care se situeaza sub 70%000 (Covasna 32,8; Harghita 48,9; si Sibiu 64,1 ).

Incidenta gobala a baciliferilor prezinta inca din 1972, de cand exista informatii pertinente, o tendita neta la crestere (38%000 in 1972 - 1976, 39,8%000 in 1980, 47,8%000 in 1990, 63,1%000 in 1995 ).

Incidenta cazurilor noi a evoluat paralel cu cea globala dar la un nivel ceva mai scazut ajungand de la 492,7%000 in 1950, la 50,7%000 in 1985, pentru a creste ulterior pana la 95%000 in 1995.

Pe sexe riscul de imbolnavire a fost pe intreaga perioada analizata mai mare la barbati decat la femei (1,4/1 in 1964 si 2,4 in !955).

Pe grupe de varsta este de remarcat ca intre 1965 si 1995 curba de supramorbiditate juvenila s-a depasit de la 20 - 24 ani (1965) la 35 - 40 ani (la barbati 35 - 49 ani in 1965 , iar la femei 20 -25 in 1995). Incepand de la varsta de 15 ani incidenta cazurilor noi prezinta o crestere foarte accelerata pentru ca dupa depasirea incidentei maxime sa se observe dupa 50 ani o scadere relativ rapida a valorilor inregistrate (in 1995, 29%000 dupa 75 ani fata de valoarea maxima de 162,3%000 la 35 - 40 ani).

Incidenta tuberculozei la copii (0 - 4 ani) pornind de la 33,8%000 in 1960 scade mai rapid decat celalalte varste ajungand in 1986 la 7,4%000 (valoarea minima inregistrata)pentru a creste ulterior, relativ lent ajungand in 1995 la 21,0%000.

Incidenta pe medii a cazurilor noi de tuberculoza a fost mai crescuta in urban decat in rural in intervalul 1955 - 1965. In 1966 are loc incrucisarea curbelor incidentei cu valori mari in rural. Ulterior, ramanand in rural superioare celor din urban, valorile incidentei in cele doua medii se apropie simtitor (in 1995, 93,8 %000 in urban si 96,3%000 in rural).

Incidenta tuberculozei aparatului respirator a prezentat in ultimile decenii o dinamica similara cu cea a incidentei globale. Valorile inregistrate au fost :149,8%000 in 1964 si 59,9 in 1990 cu o rata medie de scadere de 2,4%. In 1995 s-a sjuns la 90,2%000 valoare cu 50% mai mare decat cea din 1990 (cazuri noi).

Incidenta baciliferilor a crescut de la 24,3%000 in 1968 la 57,0%000 in 1995, crestere la care a contribuit si ameliorarea continua a investigatiei bacteriologice pentru BK.In intervalul amintit confirmarea bacteriologica a crescut de la 26,8% din totalul tuberculozei pulmonare la 90,6% in 1985 pentru a scadea apoi la 71,0% in 1995.

Distributia pe sexe si grupe de varsta a tuberculozei aparatului respirator este mult diferita la barbati si la femei. Astfel la barbati in 1995 se constata stergerea varfului de supramorbiditate juvenila (20 - 25 ani) inregistrat in trecut si deplasarea incidentei maxime la grupa 30 - 54 ani in timp ce la femei se mentine varful de incidenta de la 20 - 25. Raportul barbati/femei al incidentei este de 1,5/1 in 1964 si 2,8/1 in 1990. Incidenta pe medii a cazurilor de tuberculoza respiratorie a evoluat in timp analog incidentei globale a tuberculozei. In 1965, 22,7% din totalul bolnavilor cu tuberculoza respiratorie erau cavitari. Ulterior acest procent a fost 46,0 in 1985 si 36 in1995.

Incidenta pleureziilor tuberculoase a scazutde la 36%000 in 1960 la 4,2%000 in 1985 pentru a creste in anii urmatori ajungand la 9,8%000 in 1995. Timp de 21 ani (1960 - 1981) pleureziile au reprezentat intre 15 si 13% din totalul tuberculozelor respiratorii declarate. Au rmat o scadere (7,9% in 1989 ) considerata in mare parte falsa (prin nedeclararea cazurilor) si apoi o crestere la 11,4% in 1990 si 10,9% in 1995. Riscul de imbolnavire este aproape dublu la barbati fata de femei; in grupa 20 - 24 ani a fost si continua sa prezinte incidenta maxima.

Incidenta recidivelor a fost in 1961 de 15,5%000 (5,2% din totalul cazurilor inregistrate) apoi s-a redus lent pana in 1985 (5,1%000) Ramanand stationara pana in 1994 dupa care a crescut pana la 7,6% in 1995. Marea majoritate a recidivelor (98,7) s-au inregistrat la bolnavii cu tuberculoza respiratorii. Recidivele sunt mult mai putin frecvente la femei (12,7%000 la barbati si numai 2,8%000 la femei in 1995 ). Incidenta maxima se inregistreaza la grupa de varsta 50 - 54 ani apoi scade accentuat la grupele varstnice. Confirmarea bacteriologica in recidive a fost in 1995 de 84,7%.

Prevalenta instantanee a tuberculozei este considerata ca apropiata de valorile reale incvepand din 1957 cand s-a inregistrat un nivel de 1552%000. A urmat o scadere continua pana in 1970 (627,3%000 ), apoi dupa o stagnare, la cativa ani o noua scadere semnificativa, care mentine prevalenta pana in 1989 la valori mai mici de 200%000. In ultimii ani prevalenta a inceput sa creasca atingand in 1994, 300,4%000. Prevalenta baciliferilor a fost de 39,5%000. Densitatea surselor de infectie (baciliferi) ridicata in1948 - 1950 (81 la 100 km2) s-a redus in 1981 - 1982 la 6,7 la 100 km2 apoi a crescut progresiv atingand 10,8% in 1995.

Prevalenta si incidenta infectiei sunt indicatori care reflecta cu un mare grad de fiabilitate stadiul acut si tendinta de extindere s-au limitare a problemei tuberculozei. Obtinuti prin prelucrarea rezultatelor testarilor tuberculinice la anumite grupe de varsta diagnosticul infectiilor naturale este nesigur in tarile in care se practica vaccinarea BCG cum este si tara noastra, desi la copii vaccinati la nastere alergia devine practic nesemnificativa la 7 ani.

Pentru a distinge infectia naturala de cea vaccinala unii autori (Caiciu si Colab ;1985) au propus sa se considere drept infectii naturale doar cazurile cu reactii de cel putin 10 mm diametru cu indicatii palmer I sau II si dupa formula:

Pi=[(Nr. Reactii.>/=Palmer I - II ) x 100 /Nr. Copii testati ]x1,1

Dupa alti autori prevalenta infectiei la 6 ani variaza in anii 80 intre 2,1% si 5,7%. La 14 ani intre 1936 - 1938 se inregistrau valori de 50 - 72% iar in 1964 - 1969 , de 28 - 38%. Mai recent ( 1990 - 1991 ) s-au raportat valori mult inferioare celor din deceniile anterioare: 6,73%. La 19 -21 ani date din 1989 indica o prevalenta de 26,5%. Cat despre riscul de infectie s-a aratat ca inca 1974 -1975 si 1990 -1995 valorile inregistrate au prezentet scaderi semnificative.

Datele disponobile sugereaza ca in Romania mortalitatea prin tuberculoza a oscilat pana in 1930 intre 320 si 200 decese la 100 000 locuitori,cu o crestere evidenta in anii primului razboi mondial. Din 1930 pana in 1946 mortalitatea s-a situat intre 200 si 170%000 locuitori cu un nou croset ascendent datorat celui de al doilea razboi mondial. Din 1952 -1953 se observa o scadere rapida a mortalitatii atribuite generalizarii chimioterapiei cu Isoniazida si aplicarii asociatiilor acesteia in perioada chimioterapiei clasice. Dupa 1970 ritmul scaderii mortalitatii se accelereaza din nou, datorita introducerii regimurilor chimioterapice cu Rifampicina si Etambutol la bolnavii cronici. In intervalul 1980 -1984 mortalitatea stationeaza la valori in jur de 3,7%000 apoi incepe sa creasca atingand 11,4% in 1955.

Letalitatea tuberculoasa a scazut pana in 1980 la 0,4% pentru a creste ulterior pana la 0,7% in 1955. Mortalitatea in tuberculozele respiratorii este mult mai ridicata decat in cele extrarespiratorii, doar 2,5% din totalul deceselor prin tuberculoza fiind datorate localizarilor extrarespiratorii in 1955.

In ultimile patru decenii mortalitatea prin tuberculoza, care in era peantibiotica greva cu prioritate grupele tinere, s-a deplasat spre varstele mai mari. In urma cu 30 -40 ani curba distributiei mortalitatii pe grupe de varsta avea un caracter bimodal, cu un varf la 0 -4 ani si un al doile la 55 -54 ani, in 1990 curba avea un aspect unimodal cu un varf la 45 - 54 ani.

Chimiorezistenta bacililor tuberculozei este invariabil rezultatul chimioterapiei defectuos prescrise si/sau aplicate. De aceea monitorizarea ei furnizeaza un valoros indicator de performanta al programelor antituberculoase.

Potrivit recomandarilor OMS si UICTMR chimiorezistenta trebuie evaluata prin anchete nationale perodice, folosind esantioane reprezentative de bolnavi si tehnici sanitare si confidente de testare a chimiosensibilitatii bacilare.

In Romania au fost organizate in ultimile decenii trei astfel de anchete, 1979, 1986, 1985 cu o metodologie identica si indeplinind in linii mari (1979 si 1986) sau integral (1995) exigentele forurilor internationale.

Ultima ancheta (1995) a evidentiat o frecventa a rezistentei primare la cel putin un medicament antituberculos la 10,0% din cazuri. Asociata sau nu cu alte rezistente H-rezistenta a fost prezenta la 7,8% din cazuri, R-rezistenta la 3,5% si S-rezistenta la 5,2%. 2,8% din cazuri prezentau o "multirezistenta" (rezistenta la cel putin doua medicamente majore : H si R). Rezistenta secundara a fost inregistrata la 36,6% din cazurile investigate. Cea mai frecventa a fost H-rezistenta asociata sau nu cu alte rezistente (31,5%), urmata de S si R-rezistenta (ambele 17,2%). Multirezistenta a fost observata la 15% din cazurile investigate.

Frecventa rezistentei s-a aflat intr-o evidenta corelatie cu anamneza terapeutica :10,0% la cazurile noi inca netratate, 20 - 24% in recaderile precoce dar si in cele tardive (la readmisi in evidenta) dupa tratamentul initial, 47 - 49% in esecurile retratamentelor si in cazurile cronice. De subliniat este proportia ridicata a conservarii chimiosensibilitatii germenilor in insuccesele chimioterapiei initiale (63 - 80) dar si in cele ale retratamentelor (51 - 72%).

Fata de anchetele anterioare ( 979 si 1986), ancheta din 1995 a evidentiat intre altele cresterea semnificativa a R-rezistentei si multirezistentei initiale fata de nivelul din 1986. O evolutie asemanatoare a inregistrat si in cazul rezistentei secundare.

Fig.nr.1. Morfologia microscopica a bacililor tuberculosi

Mediul de izolare cel mai larg raspandit, curent folosit si in tara noastra, este medilul solid Loewenstein-Jensen, in compozitia caruia intra, in afara elementelor nutritive fundamentale (saruri minerale, glicerol si aminoacidul asparagina), ou, fecula (amidon) de cartofi si verde malachit (indicator de pH ).Un alt mediu solid cu ou, current folosit in tara noastra, este mediul "Tebeglut", comercializat de de Institutul"Dr.I.Cantacuzino", mediu in care sursa de azot este reprezentata de acidul glutamic si ale carui calitati sunt practic echivalente cu ale mediului Loewenstein-Jensen.

Conditiile optime de dezvoltare ale bacililor tuberculosi sunt 33-38 grade Celsius si pH 7-7,5. Aerobioza este obligatorie.

Cresterea bacililor tuberculosi este foarte lenta. Din acest motiv primele colonii punctiforme incep sa apara pe medii solide cu ou dupa 10-15 zile si nu devin colonii mature decat dupa 3-4 saptamani. Bacilii bovini si tulpinile disgonice de bacili umani cresc si mai greu , dezvoltarea coloniilor necesitand pana la 2 luni de incubare.

Pe mediul Loewenstei-Jensen, coloniile de M. tuberculosis au aspect de colonii uscate, proeminent, rugoase (tip R. eugonic),de culoare galbuie, iar cresterea lor este luxurianta, acoperind deseori intreaga suprafata a mediului (fig.nr.2).

Fig.2. Dezvoltarea pe medii de cultura

Coloniile de M. bovis sunt de regula netede, plate, de culoare albicioasa, iar cresterea lor mai putin viguroasa (tip S disgonic). Actiunea chimioterapiei specifice determina insa frecvent disgonia culturilor de bacili umani, iar tulpinile bovine pot prezenta uneori cresteri eugonice.

Dispunerea germenilor in colonii, studiate pe frotiuri colorate prin tehnica Ziehl-Nielsen,difera de la o specie micobacteriana la alta. In coloniile de M. tuberculosis cu virulenta intacta, bacilii se dezvolta deseori in benzi serpuitoare ("corzi, serpentine"), fenomen mediat dupa unii autori de "cord-factor"(glicolipid din peretele bacilar), care detrmina adeziunea longitudinala a celulelor in cursul multiplicarii. Pe mediile solide cu ou, bacilii din colonii sunt greu dispensabili astfel incat dispunerea lor in benzi este relativ frecvent mascata de gruparea lor in mici gramezi, fara alti bacili dispensabili pe frotiu. La M.bovis, gruparea in gramezi este de asemenea obisnuita, dar fomarea corzilor este practic intodeauna absenta. Corzile serpentine pot fi observate si la unele specii de micobacterii"atipice", dar la aceste specii exista concomitent si numerosi bacili dispersati pe frotiu.

CAPITOLUL IV

IDENTIFICAREA M. TUBERCULOSIS

a)        Procesele tuberculoase depistate in stadiul exudativ necazeificat se resorb de multe ori pana la restitutio ad integrum.

b)        Tuberculozele exudative cazeificate se vindeca prin proliferarea tesutului de granulatie, care se transforma mai intai fibros, apoi se impregneaza cu saruri de calciu, sau uneori se osifica. Se realizeaza in aceste cazuri noduli cazeofibrosi cu diametrul de pana la 1 sau chiar 2 cm, rotunzi, rar unici, mai frecvent dispersati pe fostul teritoriu bolnav, izolati sau conglomerati, la care se adauga deseori leziuni secundare in vecinatate, sau segmentele pulmonare adiacente. Cand nodulii cazeofibrosi depasesc in diametru 2 cm si sunt costituiti din straturi concentrice grupate in jurul unei mase cazeoase alcatuiesc asa-zisul tuberculom, leziune constatata tot mai frecvent in ultimul timp, ca rezultat al utilizarii tuberculostaticelor.

c)    Cand in procesul fibrocazeos apar caverne, vinecarea se obtine mai greu, iar sechelele produse de acestea se insotesc foarte adeseori de procese paralezionale, cum sunt dilatatiile bronsice si emfizemul. Astfel, cavernele recente, nu prea mari de volum, tratate cu tuberculostatice se pot resorbi de multe ori pana la restitutio ad integrum. In aceste cazuri, peretele cavitar se subtiaza prin eliminarea masei cazeificate, volumul cavitatii se micsoreaza progresiv, iar parenchimul pulmonar sanatos din jur ii ocupa locul. Parte din aceste leziuni si multe din cavernele mai vechi, tratate madical corect, de asemenea se pot vindeca prin retractie si organizarea de cicatrice fibroase, albicioase, sidefii (pe sectiune), mici, de aspect liniar sau stelat, cu margini neregulate. Cand cicatricele astfel constituite sunt mai mari de volum, ele pot sa mai pastreze in structura lor resturi de cazeum, de obicei steril sau foarte sarac in BK, izolat de restul parenchimului pulmonar prin procesul cicatriceal. Prognosticul indepartat al acestor cicatrici fibroase este in functie de importanta cazeumului rezidual, de bogatia lui in bacili, de rezistenta generala a organismului si de conditiile de mediu. In consecinta, cu cat cicatraicea constituita pe locul unei cavitati este mai mica, mai retractata si cu aspect mai stelat, ea este cu mai multa probabilitate alcatuita numai din tesut fibros pur cicatriceal, care reprezinta o forma de vindecare perfecta si invers, cu cat aceasta este mai voluminoasa are tot mai multe sanse de a contine cazeum, produs cu mare potential de reactivare.

Cavernele mari, vechi cu pereti organizati, oprite in evolutia lor si partial cicatrizate prin tratament medical corect, se pot incadra intr-unul din urmatoarele tipuri de vindecare :

_ caverna cronica, mai redusa ca volum, prezinta obisnuit un perete neregulat (alcatuit din tesuturi fibroase cu celule gigante, antracoza si capilare de neoformatie), tapetat la interior cu o membrana cazeoasa subtire nesecretanta, avand dispersate ici colo portiuni de epiteliu pornit de la bronhia de drenaj. In jurul acestor cavitati vechi se constata aproape todeauna zone de emfizem si retractii fibroase secundare, cu alterari ale sistemului bronhic din vecinatate.

_ caverna curatita (deterjata), constatata mai ales dupa introducerea hidrazidei in terapia tuberculozei, constituie un stadiu mai avansat al formei precedente, in sensul ca peretele cavitar mai putin gros este captusit la interior de o membrana subtire neteda, cu zone epitelizate mai intinse, uneori cu resturi cazeoase neevacuate, care se prezinta sub forma unui lichid, clar, opalescent sau laptos;

_ caverna buloasa, de volum variabil, este formata dintr-un perete subttre, aproape transparent, moale, cu tendinta la alipire, neted, usor rozat sau violaceu la interior, acoperit cu epiteliu bronhic, sau cu tesut de colagen de grosime variabila. In interiorul cavernei se afla uneori cordaje care amintesc de aspectul cavitaatilor cardiace. Concomitent se pot pune in evidenta, mai ales pe tomografii si pe piese de exereza, una sau mai multe bronhii de drenaj.

cand bronhia de drenaj se inchide printr-un proces inflamator sau o stenoza cicatriceala, se realizeaza "caverna plina", care rezulta din autoblocarea cavernei cu secretii, procese de granulatie si proliferare fibroasa.

Tot in cadrul proceselor vindecate clinic, mai trebuie enumerati nodulii fibrosi cu dimensiuni in jurul unui cm, bronhopiocelui si tuberculomul unuic sau multiplu. Aceste leziuni trebuie supravegheate atent fiindca, printr-o eventuala erupere a masei cazeoase lichefiata in bronhii, ele pot constitui punctul de plecare al unor diseminari bronhogene severe.

Vindecarea procesului tuberculos, spontan sau consecutiv diferitelor metode de tratament medico-chirurgical este de foarte multe ori insotita si de alterari nespecifice ale parenchimului pulmonar sanatos din jur, cum sunt:

_ sclerozele bronhice, tranzitorii sau definitive, insotite sau nu de atelectazii si dilatatii bronsice,vizibile la examenul bronhoscopic si pe bronhograme;

_ scleroze de intindere si de gravitate variabile, acompaniate de importante tulburari functionale ventilatorii si circulatorii;

_ emfizem in jurul leziunilor tuberculoase cicatrizate si la distanta in teritoriul sistemului bronhic alterat, care de asemenea influenteaza defavorabil functia pulmonara.

Din cele expuse rezuta ca vindecarea proceselor fibrocazeoase cavitare intinse imbraca aspecte cicatriceale complexe; noduli cazeofibrosi, imagini buloase de volum variabil, modificari nespecifice supraadaugate etc, care pot interesa un lob, sau chiar un plaman intreg, realizand in acest din urma caz "plamanul distrus", in care tulburarile anatomice si functionale, asociate cu remanierile difuze parenchimatoase suprima toata activitatea fiziologica a respectivului plaman.

Vindecarea procesului tuberculos, spontana sau secundara unui tratament, trebuie apreciata prin:

_ disparitia simptomeleor generale si functionale pulmonare, respectiv de intoxicatie tuberculoasa;

_ absenta constanta a BK din produsele patologice insamantate repetat pe medii de cultura, sau inoculate la cobai si

_ pe regresiunea procesului tuberculos din parenchimul pulmonar pana la restitutio ad integrum, sau constituirea de opacitati cicatriceale fibroase sau fibrocalcare, nemodificate in timp la examenul radiologic dinamic (in special, tomografic).

Procesul tuberculos pulmonar poate fi considerat vindecat clinic numai cand criteriile mentionate raman nemodificate cel putin 2 ani, timp in care bolnavul desfasoara o munca sociala normala. Bolnavii cu scleroze pulmonare pot rezista mai ales in anotimplul umed, oboseala la efort fizic, expectoratie mucoasa si mici hemoptizii, simptome lipsite de importanta cand nu se insotesc de semne clinice, radiologice sau biologice de evolutivitate.

CAPITOLUL VI

Forme particulare topografice ale tuberculozei pulmonare reactivate

Sunt cele cu localizari in lobul inferior si mijlociu sau in lingula - in total sub 10%, sunt mai frecvente la femei (19,5%) decat la barbati (2,8%), fiind in general forme cavitare, mai moderate, fara aspecte deosebite de evolutie. Localizarea in segmentul anterior al lobului superior este mai rara.

"Granulia ftiziogena"

Este TBC miliara care evolueaza inspre o ftizie imediata sau tardiva. Exista si alte forme acute diseminative care din cauza raritatii lor si a absentei BK din sputa pot sa ramana nediagnosticate intra vitam. Pot fi considerate de asemenea ca forme particulare pentru raritatea lor pneumonia cazeoasa si bronhopneumonia TBC ("forme istorice") cu evolutie grava la imunodepresati, ameliorabile prin chimioterapie.

CAPITOLUL VII

METODE DE DIAGNOSTIC POZITIV IN TUBERCULOZA PULMONARA

Cheia diagnosticului de tuberculoza este un indice inalt de suspiciune. Diagnosticul nu este dificil la un pacient cu risc crescut , ca de exemplu in cazul unui alcoolic fara locuinta care se prezinta cu simptome tipice si un aspect radiologic toracic clasic,ce arata infiltrate in lobii superiori cu prezenta cavernelor. Pe cealalta parte, diagnosticul poate fi usor trecut cu vederea la pacientii din azilele de batrani sau la adolescentii cu un infilterat focal.

Frecvent, diagnosticul este suspicionat prima oara atunci cand radiogarafia toracica a unui pacienet evaluat pentru simptome respiratorii este anormala. Daca pacientul nu prezinta alte afectiuni medicale care sa produca complicatii cu favorizarea imunosupresiei, radiografia toracica poate indica imaginea tipica de infiltrate in lobii superiori, cu prezenta cavernelor. Cu cat intarzierea intre debutul simptomelor si diagnostic este mai mare, cu atat probabilitatea de descoperire a bolii cavitare este mai mare. Pe de alta parte, pacientii cu imunosupresie, inclusiv cei cu infectie HIV, pot prezenta aspecte "atipice" pe radiografia toracica - de ex.,infiltrate in regiunile inferioare, fara formare de caverne.

VII.1 DIAGNOSTICUL BACTERIOLOGIC

Examenul microscopic al BAAR

Un diagnostic prezumtiv este bazat de obicei pe identificarea BAAR la examenul microscopic al unei probe diagnostice, cum ar fi un frotiu efectuat din sputa expectorata sau dintr-un fracment tisular (de exemplu, un fracment bioptic dintr-un ganglion limfatic). Majoritatea laboratoarelor moderne ce prelucreaza un numar mare de probe diagnostice utilizeaza coloratia auramina-rodamina si examenul microscopic cu fluorescenta. Metoda mai traditionala - examenul prin microscopie optica a probelor colorate prin coloratie Kinyoun sau cu fuscina bazica Ziehl-Neelsen - este satisfacatoare, desi necesita mai mult timp. La pacientii cu suspiciune de tuberculoza pulmonara trebuie furnizate laboratorului trei probe de sputa, preferabil recoltate dimineata, pentru efectuarea frotiului pentru BAAR si a culturilor micobacteriologice.Daca se obtine un fracment tusular, este de o importanta critica ca portiunea de proba din care se intentioneaza sa se realizeze cultura sa nu fie tinuta in formaldehida.

Cultura micobacteriana

Diagnosticul definitiv depinde de izolarea si de identificarea M.tuberculosis intr-o proba diagnostica - in majoritatea cazurilor, o proba de sputa obtinuta de la un pacient cu tuse productiva. Probele trebuie inoculate intr-un mediu cu ou sau pe baza de agar (de ex., Lowenstein - Jensen sau Middlebrook 7H10) si incubate la 37 grade Celsius in atmosfera de CO 5%. Deoarece majoritatea speciilor de micobacterii, inclusiv M. tuberculosis, au crestere lenta, pot fi necesare 4 -8 saptamani inainte de detectarea cresterii. Desi M. tuberculosis poate fi identificat prezumtiv pe baza timpului de crestere si a pigmentatiei si morfologiei coloniilor, s-au utilizat in mod traditional diverse teste biochimice, pentru a stabilii specia tulpinilor micobacteriene izolate. In laboratoarele actuale, utilizarea mediilor lichide, cu detectarea radiometrica a cresterii si identificarea tulpinilor izolate prin probe pentru acizii nucleici, au inlocuit metodele traditionale de izolare pe medii solide si de identificare pe teste biochimice. aAceste metode noi au scazut timpul necesar pentru izolare si stabilirea speciei la 2-3 saptamani.

Testarea sensibilitatii la medicamente (Antibiograma bK)

In general, tulpina de M. tuberculosis izolate initial trebuie testate pentru sensibilitate la medicamentele principale utilizate in tratament: izoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida si streptomicina. In plus, testele de sensibilitate la medicamente sunt obligatorii atunci cand pacientul nu raspunde la terapia initiala, sau prezinta o recadere dupa incheierea tratamentului. Testarea sensibilitaatii poate fi efectuata direct (utilizand proba clinica) sau indirect (pe culturi micobacteriene), pe mediu solid sau lichid. Rezultatele sunt obtinute cel mai rapid prin testarea directa a sensibilitatii pe mediu lichid, cu un timp mediu de obtinere a rezultatelor de 3 saptamani. In testarea indirecta pe mediu solid, rezultatele pot sa nu fie disponibile 8 saptamani sau mai mult.

VII.2 DIAGNOSTICUL RADIOLOGIC

Suspiciunea initiala de tuberculoza pulmonara este frecvent bazata pe aspectul anormal al radiografiei toracice la un pacient cu simptome respiratorii. Desi tabloul "clasic"este cel al bolii localizate la nivelul lobului superior cu infiltrate si caverne, in fapt poate fi intalnit orice aspect radiologic - de la un film normal sau un nodul solitar, la infiltrate alveolare difuze la un pacient cu ARDS. In epoca SIDA, nici un aspect radiografic nu poate fi considerat patognomic. Radiografia toracica singura nu poate confirma diagnosticul de tuberculoza. Este insa un argument important in cazurile care sunt BK negative la examenul microscopic. In general, se considera ca o radiografie normala la un pacient fara simptome IDR+ exclude tuberculoza. Trebuie sa fim insa atenti la pacientii ce au o imunodepresie (cunoscuta sau nu) - in special cei infectati cu HIV. Acesti pacienti pot avea o radiografie normala sau "subnormala" fara leziuni evidente, o IDR negativa si totusi sa faca forme grave de tuberculoza, cu diseminare hematogena multiviscerala. Dupa cum se stie leziunile clasice de tuberculoza sunt date atat de dezvoltarea locala a BK dar mai ales de reactia inflamatorie a organismului. De asemenea interpretarea leziunilor la pacientii cu imunosupresie este mai dificila, tuberculoza putand avea aspecte necaracteristice: localizari bazale unice, localizari ganglionare bilaterale etc. Diagnosticul este cu atat mai dificil cu cat la acesti pacienti examenul microscopic este frecvent negativ chiar in formele diseminate.

VII.3 DIAGNOSTICUL BIOLOGIC

Intradermoreactia la PPD este cel mai larg utilizata in screening-ul infectiei tuberculoase cu M. tuberculosis. Testul are o valoare limitata in diagnosticul tuberculozei active, datorata sensibilitatii si supecificitatii sale reduse. Interpretarea rezultatului IDR: se ia in considerare zona de induratie si nu de eritem. O reactie este considerata pozitiva daca zona de induratie este de 10 mm sau mai mult. Cu cat aceasta zona este mai mare cu atat reactia este mai pozitiva - ceea ce nu inseamna automat boala, ci doar o reactie alergica mai puternica.

Interpretarea rezultatelor trebuie facuta cu precautiune la pacientii imunodeprimati, in special la cei cu infectie HIV. La aceasta categorie de pacienti limita de pozitivitate a testului trebuie considerate a fi mai redusa (5 mm). Reactiile fals-negative sunt frecvente la pacientii imunodeprimati si la cei cu tuberculoza agresiva. Reactiile pozitive sunt obtinute uneori cand pacientii au fost infectati cu M. tuberculosis, dar nu au boala activa, si atunci cand persoanele respective au fost sensibilizate prin infectii cu micobacterii netuberculoase sau vaccinate BCG. In absenta unui istoric de vaccinare BCG, un test cutanat pozitiv poate furniza un argument suplimentar pentru diagnosticul tuberculozei in cazurile cu culturi negative.

VII.4 Teste adjuvante de diagnostic

Un numar de metode au fost propuse ca adjuvante ale diagnosticului de laborator standard. Metoda cea mai temeinic investigata este diagnosticul serologic, bazat pe dectectarea anticorpilor impotriva unei diversitati de antigene micobacteriene. Totusi, testele efectuate cu majoritatea antigenelor-tinta au o valoare predictiva redusa atunci cand sunt efectuate la o populatie cu o probabilitate de boala presupusa a fi scazuta. Testele ce au ca scop detectarea antigenului micobacterian prin metode serologice nu au fost in general suficient de sensibile incat sa fie utile. Mai promitatoare sunt testele ce utilizeaza metode biochimice si alte metode, pentru a detecta moleculele ce pot fi prezente in cantitati mici in probele diagnostice. Un exemplu de test ce poate fi de oarecare utilitate, este detectarea acidului tuberculostatic prin cromatografie gaz-lichid a LCR-ului pacientilor cu meningita tuberculoasa.

Una dintre tehnicile de diagnostic cele mai promitatoare implica amplificarea si detectarea segmentelor specifice de AND prin reactia de polimerizare in lant (PCR). PCR poate fi de utilitate maxima in diagnosticul formelor paucibacilare de tuberculoza pulmonara sau extrapulmonara.

Descoperirea cazurilor de tuberculoza pulmonara secundara presupune recunoastere in multitudinea manifestarilor clinice si paraclinice ale bolilor respiratorii a celor care apartin in mod specific tuberculozei.

Netratata ftizia incipienta poate evolua: regresiv - spre rezorbtia si cicatrizarea leziunilor; stationar - pe intervale variate de timp (saptamani, luni sau chiar ani) dar ca leziuni in stare activa ; si progresiv - spre liza si excavarea centrelor de necroza cazeoasa urmata de extensia lor pe cale bronhogena, realizand tabloul ftiziei manifeste.

Tuberculoza pulmonara secundara se poate manifesta clinic variat; intalnim debuturi acute si debuturi progresive.

Debutul progresiv este cel mai frecvent. Se caracterizeaza printr-un ansamblu de semen generale si functionale a caror vechime este greu de stabilit. Simptomatologia generala (febra, transpiratii nocturne, frisoane, fatigabilitate, anorexie, pierdere in greutate) nu este specifica tuberculozei, insa asocierea mai multor elemente intr-o zona cu incidenta crescuta a tuberculozei este sugestiva. Dintre semnele functionale gasim frecvent tusea uscata sau cu expectoratie minima, dispnee de efort si dureri toracice cu localizari variate, uneori cu caracter pleural, secundare proceselor inflamatorii la acest nivel. Intensitatea acestor elemente semiologice creste progresiv. Nu exista nici o legatura intre debutul real al bolii si debutul simptomatologiei clinice (fie ca este vorba de semene generale sau pulmonare). Uneori intre aceste doua elemente existand un interval de timp de mai multe luni.

Debutul acut poate fi de tip pneumonic sau de tip pseudo-gripal. Intensitatea simptomelor in cazul debutului pneumonic este in general mai redusa iar semnele biologice pot lipsi.

Uneori debutul bolii se face printr-un incident evocator care va motiva consultatia din partea bolnavului. Poate fi vorba de o hemoptizie, un pneumotorax "spontan" sau de o laringita.

Hemoptizia, desi nu este specifica tuberculozei trebuie considerata evocatoare mai ales daca survine la un pacient tanar, cu factori de risc, ce provine dintr-o zona cu incidenta crescuta a tuberculozei. Indiferent de volumul initial de sange exteriorizat, nici o hemoptizie nu trebuie considerata "benigna". Potentialul evolutiv al unei hemoptizii este mare si o sputa hemoptoica se poate transforma rapid intr-o hemoptizie cataclismica. In toate cazurile se impune internarea. Hemoptizia impune un bilatt complet pentru gasirea cauzei, deoarece traduce de obicei o patologie severa.

Pneumotoraxul spontan este din ce in ce mai rar intalnit si este rezultatul unei tuberculoze extinse, neglijate mult timp.

Laringita bacilara este rara si este si ea apanajul tuberculozelor neglijate, extinse.

Tusea cronica cu expectoratie mai mult sau mai putin abundenta este una din manifestarile clasice ale tuberculozei. Trebuie sa stim sa perseveram in cautarea de bacilli acid-alcolo-rezistenti la examenul direct, la cazurile cu simptomatologie clinica si radiologica evocatoare, chiar daca 4-5 determinari anterioare au fost negative.

CAPITOLUL VIII

TRATAMENTUL TUBERCULOZEI PULMONARE

Chimioterapia tuberculozei a devenit posibila prin descoperirea streptomicinei la mijlocul anilor 1940. Studiile clinice randomizate au indicat faptul ca administrarea streptomicinei la pacientii cu tuberculoza cronica a redus mortalitate si a condus la vindecare intr-un numar de cazuri. Totusi, monoterapia cu streptomicina a fost frecvent asociata cu dezvoltarea rezistentei la streptomicina, insotita de esecul tratamentului. Odata cu descoperirea acidului para-amino-salicilic (PAS) si a izoniazidei, a devenit o axioma faptul ca vindecarea tuberculozei necesita administrarea concomitenta a cel putin doi agenti la care microorganismul sa fie sensibil. Mai mult, studiile clinice mai vechi au demonstrat ca a fost necesara o perioada mai lunga de tratament - adica 12-24 luni - pentru a preveni recurenta tuberculozei.

Introducerea rifampicinei la inceputul anilor 1970 a initiat era chimioterapiei eficiente cu durata scurta, cu o durata a tratamentului mai mica de 12 luni. Descoperirea faptului ca pirazinamida, care a fost utilizata pentru prima data in anii 1950, amplifica potenta regimurilor cu izoniazida rifampicina, a condos la utilizarea unei cure de 6 luni cu acest regim de 3 medicamente, ca tratament standard.

VIII.1 Medicamente

Cinci medicamente majore sunt considerate agenti de prima linie in tratamentul tuberculozei: izoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutolul si streptomicina. Primele 4 sunt administrate de obicei oral, sunt bine absorbite, cu concentratii serice maxime la 2-4 ore si eliminare aproape completa in 24 ore. Acesti agenti sunt recomandati pe baza activitatii lor bactericide (capacitatea de a reduce rapid numarul microorganismelor viabile), a activitatii de sterilizare (capacitatea de a omori toti bacilii si astfel de a steriliza organismul afectat, masurata prin capacitatea de a preveni recaderile) si a ratei saczute de inducere a chimiorezistentei.

Datorita unui nivel scazut al eficientei si a gradului mai ridicat de intoleranta si toxicitate, unele medicamente din linia a doua sunt utilizate doar pentru tratamentul pacientilor cu tuberculoza rezistenta la medicamentele din prima linie. In acest grup sunt incluse medicamentele injectabile, cum sunt kanamicina, amikacina si capreomicina si agenti cu administrare orala: etionamida, cicloserina si PAS. Recent, antibioticele chinolonice au fost adaugate acestei liste; desi ofloxacina este in general recomandata, sparfloxacina si levofloxacina au fost mai active in studiile experimentale.

Alte medicamente din linia a doua includ clofazimina, amitiozona. Derivatii de rifampicina cu actiune prelungita sunt de asemenea in evaluare pentru tratamentul tuberculozei, incluzand rifabutinul, care este utilizat pentru profilaxia bolii cu CMA la pacientii cu SIDA si este probabil activ impotriva unor bacilli tuberculosi cu rezistenta de nivel scazut la rifampicina, si rifapentin, ce poate fi eficient atunci cand este administrat doar o data pe saptamana.

VIII.2 Regimuri terapeutice

Regimurile terapeutice cu durata scurta sunt impartite intr-o faza initiala sau bactericida si o faza de continuare sau sterilizare. In timpul fazei initiale, majoritatea bacililor tuberculosi sunt omorati, simptomele dispar si pacientul devine necontagiosi. Faza de continuare este necesara pentru a elimina bacilii "persistenti" semidormanti.

Regimul terapeutic de electie in aproape toete formele de tuberculoza, atat la adulti cat si la copii, consta intr-o faza initiala de 2 luni, cu administrare de izoniazida, rifampicina si pirazinamida, urmata de o faza de continuare de 4 luni, cu administrare de izoniazida si rifampicina. Cu exceptia pacientilor la care, pe baza datelor epidemiologice, pare improbabila o infecte initiala cu o tulpina chimiorezistenta, trebuie introdus etambutolul (sau streptomicina) in regimul terapeutic in primele doua luni,sau pana devin disponibile rezultatele testarii sensibilitatii la medicamente.Tratamentul este administrat cel mai frecvent zilnic pe toata durata curei, desi regimurile intermitente (fie de trei ori pe saptamana pe toata durata curei, fie o faza initiala de administrare zilnica urmata de un tratament cu administrare de doua ori pe saptamana in timpul fazei de continuare) produc aceleasi rezultate. La pacientii cu tuberculoza pulmonara cu culturi din sputa negative, durata tratamentului poate fi redusa la un total de 4 luni. Piridoxina (10-25 mgzi) trebuie adaugata regimului terapeutic administrat pacientilor cu risc de deficienta a acestei vitamine (de ex.,alcoolici, personae malnutrite, femei gravide si care alapteaza si pacienti cu afectiuni ca insuficienta renala cronica, diabetul si infectia HIV sau SIDA, care sunt de asemenea asociate cu neuropatia).

Lipsa de aderenta a pacientilor la regimurile terapeutice este recunoscuta pe plan mondial ca cel mai important impediment in calea vindecarii. Mai mult, in cazul tulpinilor de micobacterii ce infecteaza pacientii care nu respecta regimul prescris, exista in mod special o probabilitate mai mare de a se dezvolta o chimiorezistenta dobandita. Atat factorii ce privesc pacientul, cat si factorii ce privesc persoana ce administreaza medicamentul pot afecta complianta.

In plus fata de masurile specifice ce se adereseaza necompliantei, mai sunt utilizate alte doua abordari strategice: observarea directa a tratamentului si aprovizionarea cu medicamente in formule combinate. Deoarce este dificil de estimat care pacienti vor fi complianti la tratamentul recomandat, toti pacientii trebuie sa aiba tratamentul supravegheat direct, mai ales in timpul fazei intensive. Supravegherea creste proportia pacientilor care efectueaza un tratament complet si scade foarte mult posibilitatea de recadere si de dobandire a chimiorezistentei. Sunt disponibile produse combinate (izoniazida rifampicina si izoniazida rifampicina pirazinamida), care sunt insistent recomandate ca mijloace de scadere la minimum a posibilitatii unei erori de prescriptie si a dezvoltarii chimiorezistentei (ca urmare a tratamentului cu un singur agent). In unele forme ale acestor produse combinate, biodisponibilitatea rifampicinei a fost gasita ca fiind sub standard.

VIII.3 Monitorizarea raspunsului la tratament

Evaluarea bacteriologica este metoda perfecta de monitorizare a raspunsului la tratament in tuberculoza. La pacientii cu boala pulmonara trebuie efectuata lunar o examinare a sputei, pana cand culturile devin negative. In regimurile recomandate de 6 luni, mai mult de 80% dintre pacienti vor avea culturi din sputa negative la sfarsitul lunii a doua de tratament. La sfarsitul celei de-a treia luni, aproape toti pacientii trebuie sa prezinte culturi negative. La unii pacienti, mai ales cei cu boala cavitara extensiva si un numar mare de microorganisme, conversia frotiului BAAR poate urma conversiei culturilor. Acest fenomen se datoreaza probabil expectoratiei si vizualizarii microscopice a bacililor morti. Atunci cand culturile din sputa pacientului raman pozitive la 3 luni sau peste aceasta perioada, esecul tratamentului si rezistenta la medicamente trebuie suspectate.

La sfarsitul tratamentului trebuie prelevata o proba de sputa pentru a confirma vindecarea. Daca efectuarea de culturi micobacteriene nu are valoare practica, atunci monitorizarea prin examen microscopic al frotiului BAAR trebuie efectuata la 2, 5 si 6 luni. Prezenta frotiurilor pozitive dupa 5 luni trebuie considerate un indiciu al esecului terapeutic.

Monitorizarea raspunsului la tratament prin radiografii toracice seriate nu este recomandata. Modificarile radiologice pot raman in urma raspunsului bacteriologic si nu au o sensibilitate inalta. Totusi, efectuarea unei radiografii toracice la sfarsitul tratamentului poate fi utila in scop comparativ, in cazul in care pacientul dezvolta simptome de tuberculoza recurenta. Dupa incheierea tratamentului nu se recomanda urmarirea in continuare nici prin examenul sputei, nici prin radiografii toracice. Totusi, pacientii trebuie instruiti sa se prezinte imediat pentru evaluare medicala in cazul in care apar orice simptome ale tuberculozei recurente.

In tipul tratamentului, pacientii trebuie monitorizati pentru toxicitatea medicamentoasa. Reactia adversa cea mai frecventa si mai importanta este hepatita. Pacientii trebuie educati cu grija in ce priveste semnele si simptomele hepatitei medicamentoase (de ex., urina hipercroma, inapetenta) si terbuie instruiti sa intrerupa tratamentul imediat si sa se adreseze medicului curant, daca apar aceste simptome. Desi monitorizarea biochimica nu este recomandata de rutina, la toti pacientii adulti trebuie sa se efectueze o evaluare bazala a functiei hepatice (de ex., masurarea nivelurilor transaminazelor hepatice si ale bilirubinei serice). Pacientii cu varsta mai inaintata, cei cu antecedente de boala hepatica, cei ce consuma zilnic alcool trebuie monitorizati mai indeaproape, in mod special cu masurarea repetata a aminotransferazelor in timpul fazei initiale a tratamentului. Pentru pacientii cu hepatita simptomatica si pentru cei cu cresteri marcate ale aspartat aminotransferazei, tratamentul trebuie oprit, iar medicamentele trebuie reintroduse treptat, cate unul, dupa ce functia hepatica a revenit la normal.

Reactiile de hipersensibilitate necesita de obicei intreruperea administrarii tuturor medicamentelor si provocare prin reintroducerea lor, pentru a determina care dintre agenti este vinovat. Datorita diversitatii raspunsurilor disponibile, desensibilizarea nu este de obicei necesara, desi este posibil de realizat. Hiperuricemia si atralgiile produse de pirazinamida pot fi tratate de obicei prin adminidtrarea de acid acetilsalicilic, tratamentul cu pirazinamida trebuie totusi interupt daca pacientul dezvolta artrita gutoasa. Persoanele care dezvolta trombocitopenie autoimuna secundara administrarii de rifampicina trebuie sa nu mai primeasca medicamentul in continuare. In mod similar, aparitia nevritei oprice produsa de etambutol si lezarea nervului optic prin administrarea de streptomicina sunt indicatii pentru intreruperea permanenta a acestor medicamente. Alte manifestari frecvente ale intolerantei la medicamente, cum sunt pruritul si tulburarile gastrointestinale, pot fi de obicei tratate fara intreruperea tratamentului.

VIII.4 Tratamentul esecului terapeutic si al recaderilor

Esecul tratamentului trebuie suspectat atunci cand culturile din sputs ale pacientului raman pozitive dupa 3 luni, sau atunci cand frotiurile BAAR raman pozitive dupa 5 luni. In tratarea acestor pacienti, este imperativ ca tulpina curent izolata sa fie testata pentru sensibilitate la agentii de prima si a doua linie. Atunci cand se estimeaza ca rezultatele testarii sensibilitatii vor deveni disponibile in mai multe saptamani, modificarile regimului terapeutic pot fi amanate pana in acel moment. Totuss, daca starea clinica a pacientului se deterioreaza, poate fi indicata o modificare mai precoce a regimului terapeutic. O regula de baza in acesta ultima situatie este de a adauga intodeauna unui regim care a esuat, mai mult de un medicament: trebuie cel putin doua si preferabil trei medicamente ce nu au fost utilizate niciodata. Pacientul poate continua sa ia izoniazida si rifampicina simultan cu acesti noi agenti, in functie de rezultatele testelor de susceptibilitate.

Tulpinile micobacteriene ce infecteaza pacientii care prezinta o recadere dupa un tratament care aparent a avut rezultate au o probabilitate mai mica de a avea chimiorezistenta dobandita decat cele de la pacientii la care tratamentul a esuat. Totusi, daca regimul administrat initial nu contine rifampicina (si astfel nu este un regim de scurta durata), probabilitatea de rezistenta la izoniazida este mare. Rezistenta dobandita este rara in cazul tulpinilor de la pacientii care prezinta o recadere dupa incheierea unei cure scurte de tratament. Totusi, este prudent sa se inceapa tratamentul tuturor recaderilor cu toate cele cinci medicamente din prima linie, in functie de rezultatele testarii sensibilitatii.

VIII.5 TRATAMENTUL TUBERCULOZEI CHIMIOREZISTENTE

Tulpinile de M. tuberculosis rezistente la un singur medicament rezulta din mutatii punctiforme spontane in genomul micobacterian, care apar la rate scazute dar predictibile. Deoarece nu se inregistreaza rezistenta incrucisata intre medicamentele utilizate in mod curent, probabilitatea ca o tulpina sa fie rezistenta la doua medicamente este produsul probabilitatilor de rezistenta la fiecare medicament, si astfel ea este scazuta. Dezvoltarea tuberculozei chimiorezistente este invariabil rezultatul monoterapiei - adica lipsa prescriptiei de catre medic a cel putin doua medicamente la care bacilii tuberculosi sa fie sensibili, sau a faptului ca pacientul nu a luat terapia prescrisa in mod curent.

Tuberculoza chimiorezistenta poate fi fie primara, fie dobandita. Rezistenta primara la medicamente este cea aparuta la o tulpina ce infecteaza un pacient care nu a fost tratat anterior. Rezistenta dobandita se dezvolta in timpul curei de tratament cu un regim inadecvat. O atentie speciala s-a acordat tuberculozei rezistente la izoniazida rifampicina sau celei multichimiorezistente (MCR). Tuberculoza chimiorezistenta poate fi prevenita prin aderenta la principiile unui tratament corect: includerea a cel putin doua medicamente bactericide la care microorganismul este sensibil (in practica, in faza initiala se administreaza frecvent patru medicamente) si verificarea realizarii complete de catre pacient a tratamentului prescris.

Desi regimul de 6 luni este foarte eficient la pacientii cu boala intial rezistenta la izoniazida, este prudent sa se prelungeasca tratamentul la 9 luni si sa se includa etambutol pe toata durata tratamentului. In boala cu rezistenta de nivel inalt la izoniazida, izoniazida probabil ca nu contribuie la o evolutie favorabila si poate fi exclusa din regim. Tuberculoza MCR este mai dificil de tratat decat boala produsa de catre un microorganosm sensibil la medicamente, in special deoarece rezisteta la alte medicamente din prima linie, alaturi de cea la izoniazida si rifampicina, este frecventa. Pentru tulpinile rezistente la izoniazida si rifampicina pot fi eficiente preparatele combinate cu etambutol, pirazinamida si streptomicina (sau, pentru cele ce prezinta si rezistenta la streptomicina, alt agent injectabil, cum ar fi amikacina), administrate timp de 12-18 luni si cel putin 9 luni dupa conversia culturilor din sputa. Pentru pacientii cu bacilli rezistenti la toti agentii din prima linie, vindecarea poate fi obtinuta cu o combinatie de trei medicamente alese dintre etionamida, cicloserina, PAS si ofloxacina, plus un medicament ales dintre amikacina, kanamicina si capreomicina. Durata optima a tratamentului pentru tuberculoza nu este cunoscuta; totusi, pacientii sunt tratati de obicei pana la 24 de luni. Deoarece tratamentul pacientilor cu tuberculoza MCR este complicat atat de factori medicali cat si de factori sociali, ingrijirea acestor pacienti trebuie limitata la specialisti si la programele de control al tuberculozei. Pentru pacientii cu boala localizata si rezerva pulmonara suficienta, lobectomia sau pneumectomia pot conduce la vindecare.

CAPITOLUL IX

PROFILAXIE

Cel mai bun mod de a prevenii tuberculoza este diagnosticarea rapida a cazurilor contagioase, cu administrarea unui tratament adecvat pana la vindecare. Strategiile aditionale includ vaccinarea BCG si chimioterapia profilactica.

IX.1 Vaccinarea BCG

Vaccinul BCG a fost produs dintr-o tulpina atenuata de M. bovis si a fost administrat pentru prima data in 1921. Sunt disponibile mai multe tipuri de vaccinuri BCG pe plan mondial; toate deriva din tulpina originala, dar variaza ca eficacitate.

Vaccinul BCG este sigur si arareori cauzeaza complicatii grave. Raspunsul tisular local incepe la 2-3 saptamani dupa vaccinare, cu formare de cicatrice si vindecare in 3 luni. Efectele secundare - cel mai frecvent aparitia unei ulceratii la locul vaccinarii si limfadenita regionala - apar la 1-10% dintre persoanele vaccinate. Unele tulpini de vaccine BCG (cele forte: ex.Pasteur, vaccinul danez) au produs osteomielita la un caz dintr-un million de doze administrate, desi aceasta problema este limitata aproape exclusiv la persoanele cu imunitate afectata, ca la cei cu infectie HIV. Vaccinarea BCG induce alergie, respect reactivitate la PPD. Prezenta sau dimensiunea reactiei la testul cutanat la PPD dupa vaccinare nu prezice gradul de protectie realizat.

Vaccinul BCG este recomandat pentru utilizarea de rutina la nastere in tarile cu o prevalenta inalta a tuberculozei. In mod curent, vaccinarea este reconamdata doar la sugarii si copii cu reactie negative la PPD care au un risc crescut prin expunerea intima si prelungita la contactul cu pacienti cu tubercuoza MCR si care nu pot lua izoniazida in scop profilactic, precum si la sugarii si copii din grupurile in care rata infectiilor noi cu M. tuberculosis depasesse 1% pe an.

IX.2 Chimioterapia profilactica

O componenta majora a controlului tuberculozei implica administrarea izoniazidei la persoanele cu tuberculoza latenta si un risc inalt de boala activa. Aceasta interventie se bazeaza pe rezultatele unui numar mare de studii clinice randomizate, controlate placebo, ce demonstreza ca o cura de 6-12 luni de izoniazida reduce riscul dezvoltarii tuberculozei active la persoanele infectate cu 90% mai mult. In absenta reinfectiei, efectul protector se crede ca dureaza toata viata. Mai recent, studii clinice limitate au mai aratat ca profilaxia cu izoniazida reduce rata tuberculozei intre persoanele infectate cu HIV.

In majoritatea cazurilor, candidatii pentru profilaxie sunt identificati prin testarea cutanata la PPD a grupurilor de indivizi cu risc inalt. La unele persoane, reactivitatea la PPD diminua in timp, dar poate fi reactivata printr-un al doilea test cutanat, administrat la o saptamana sau mai mult dupa primul (adica testare in doua trepte). Pentru persoanele care efectueaza o testare cutanata periodica la PPD, ca personalul sanitar si persoanele internate in institutii de ingrijire pe termen lung, un rapel al testului in conditiile unui rezultat initial negativ poate impiedica o clasificare gresita a persoanelor cu efect "booster"(=efect al unei alergii postvaccinale produse de revigorarea memoriei imunitare) ca fiind persone ce au inregistrat viraj la PPD.

Unele persone cu test PPD negativ pot deveni candidate pentru profilaxie. Astfel, sugarilor si copiilor care au venit in contact cu cazuri contagioase, trebuie sa li se administreze izoniazida in scop profilactic si trebuie sa li se repete testul cutanat 2 sau 3 luni dupa aceea contactul se incheie. La cei la care rezultatele testelor tuberculinice raman negative, trebuie sa li se intrerupa profilaxia. Persoanele infectate cu HIV care au un test cutanat negativ la PPD si care au un risc crescut de dezvoltare a tuberculozei, pot primi tratament profilactic chiar daca sunt anergici. Pot fi excluse persoanele cu anergie reala la PPD daca la testarea cu alte antigene ce provoaca hipersensibilitate de tip intarziat raspund pozitiv. Exista unii autori recomanda ca toti contactii infectati cu HIV ai cazurilor contagioase sa fie considerati candidate pentru profilaxie.

Izoniazida se administreaza intr-o doza de 5 mgkgzi (pana la 300 mg) pentru 6-12 luni; cura mai lunga este recomandata pentru persoanele cu infectie HIV/SIDA si la cei cu radiografii toracice patologice dar nu de tip activ-evolutiv.

Contraindicatiile profilaxiei cu izoniazida includ prezenta bolii hepatice active. Deoarece reactia adversa majora la acest medicament este hepatita toxica medicamentoasa, persoanele cu un risc crescut de toxicitate (de ex.:varsta peste 35 ani, consumul zilnic de alcool, antecedente de boala hepatica) trebuie sa fie evaluate initial si apoi, lunar, sa fie monitorizati prin controlul transaminazelor. Toti pacientii trebuie educati cu atentie in ceea ce priveste hepatita si instruiti sa anunte medicul daca apar simptomele sugestive. Mai mult, pacientii trebuie examinati si chestionati lunar asupra efectelor adverse pe durata tratamentului si la fiecare vizita trebuie furnizata o provizie de medicamente care sa nu acopere necesarul pentru mai mult de o luna.

Poate fi mult mai dificil sa se asigure complianta la un regim profilactic zilnic timp de 6 luni decat la un regim terapeutic 2+4 luni pentru tuberculoza activa. Ca si in cazurile active, furnizare de stimulente pot fi de asemenea utila.