Antipsihoticele
atipice: progres si probleme
Lucian
C. Alexandrescu*
Se implinesc in jur de 10 ani de cand antipsihoticele
atipice au inceput sa fie folosite si la noi in tara. Poate ca este momentul sa
ne oprim o clipa si sa incercam sa aruncam o privire - daca se poate - detasata
asupra acestei categorii de medicamente, sa ne straduim sa deslusim in ce
consta progresul pe care l-au adus in tratamentul medicamentos al psihozelor si
care sunt problemele terapeutice noi pe care le implica. Articolul de fata este
unul mai putin obisnuit, in sensul ca foloseste date din literatura (in cea mai
mare masura accesata prin intermediul Internetului) si citeaza referintele
bibliografice corespunzatoare, dar nu se bazeaza pe cercetari proprii si, in
interpretarile pe care le face, lasa un loc considerabil opiniilor personale
ale autorului, bazate pe experienta si informatiile acestuia, opinii cu care
alti colegi pot, desigur, sa nu fie de acord. De asemenea, autorul incearca sa
reduca la minimum utilizarea cifrelor. Cifrele au rost atunci cand au rost.
Daca nu fac decat sa ilustreze semnificatia statistica la nivelul p=0,05 a unei
diferente absolute mici (de ex., de numai 10-15%) intre lotul de lucru si cel
martor, atunci ele nu au decat o relevanta clinica discutabila si, probabil, de
cele mai multe ori, mai mult incurca practicianul decat sa il ajute. La
sfarsitul lunii martie 2003 la Colorado Springs a avut loc Congresul
International asupra Cercetarii Schizofreniei. Printre altele, la acest congres
au fost prezentate, in cadrul sesiunii de postere, rezultatele unui studiu
dublu-orb de 28 de saptamani, cu doza flexibila, care a comparat direct
eficacitatea a doua antipsihotice atipice moderne: olanzapina si ziprasidonul.
Studiul a confirmat pe baza de dovezi, probabil pentru prima oara, un fapt
important pe care medicii care au lucrat cu neuroleptice clasice (cum ar fi
haloperidolul sau clordelazinul) il stiu bine, dar pe care doar il banuiau, nu
numai prin deductie logica, ci si in urma observatiilor clinice din practica de
zi cu zi, psihiatrii care au prescris antipsihotice atipice in ultimii 5-10
ani: antipsihoticele atipice nu sunt "egale" intre ele, nu sunt
identice, interschimbabile fara rasunet clinic semnificativ. Din punctul de
vedere al profilului efectelor secundare, diferentele dintre antipsihoticele
atipice sunt destul de evidente: clozapina este sedativa, risperidona tinde sa
aiba efecte adverse de tip extrapiramidal, olanzapina induce uneori crestere in
greutate.
Aceste diferente sunt destul de bine cunoscute. In privinta eficacitatii
lucrurile nu sunt insa la fel de clare. Destul de putini medici au avut ocazia
sa lucreze suficient de mult cu cele mai multe dintre antipsihoticele atipice
existente.
De multe ori, rezultatele obtinute cu primul antipsihotic atipic prescris
pacientului, chiar daca nu sunt dintre cele mai bune, tind sa fie considerate
"destul de bune" si sa fie acceptate ca un fel de maximum terapeutic
ce se poate obtine la bolnavul dat. Inca in prea putine cazuri se incearca si un
al doilea sau, la nevoie, un al treilea antipsihotic atipic. Unul din
obstacolele din calea acestor incercari (incercari aproape de la sine intelese
in cazul neurolepticelor clasice) este costul si, legat de acesta,
dificultatile administrative ale modificarii prescriptiei.
Costul este insa si principalul argument al optimizarii prin incercari a
terapiei patologiei schizofrenice: daca oricum se vor cheltui multi bani,
atunci acesti bani sa fie cheltuiti in modul cel mai eficient posibil iar
bolnavul sa fie tratat cu acel produs antipsihotic atipic care ii ofera cel mai
mare beneficiu clinic posibil. Studiul despre care vorbeam mai sus a fost
efectuat de catre un grup de cercetatori condus de catre JM Kane (Kane
et al., 2003).
La studiu au participat 548 de pacienti cu schizofrenie (criteriile diagnostice
ale DSM-IV), dintre care 277 au fost tratati cu olanzapina (10 mg pana
la 20 mg/zi) iar 271 au fost tratati cu ziprasidona (80 mg
pana la 160 mg/zi). Raspunsul clinic a fost definit prin scaderea cu
cel putin 30% a scorului total al Scalei Sindromului Pozitiv si Negativ
(PANSS).
Pacientii tratati cu olanzapina au terminat studiul (59,6% fata de 42,4%) si au
raspuns favorabil la tratament (58,6% fata de 42,5%) in proportii mai mari
decat cei tratati cu ziprasidona. Pe parcursul celor 28 de saptamani ale
studiului, pacientii tratati cu olanzapina si-au mentinut raspunsul favorabil
fara sa recada in proportie semnificativ mai mare decat cei tratati cu
ziprasidona (81,6% in comparatie cu 62,8%), iar reducerile dozelor din cauza
efectelor secundare au predominat in grupul tratat cu ziprasidona (26,9% fata
de 14,8%).
Pacientii tratati cu ziprasidona au necesitat tratament asociat cu
benzodiazepine (53,5%) si cu anticolinergice (15,5%) in proportii semnificativ
mai mari decat in cazul olanzapina (40,4% si, respectiv, 7,2%). O serie de
efecte adverse au fost mai frecvente in grupul tratat cu ziprasidona decat la
pacientii tratati cu olanzapina: agravarea psihozei (4,4% vs. 1,4%), insomnie
(22,1% vs. 6,9%), varsaturi (9,2% vs. 4,0%), anorexie (2,6% vs. 0,4%), distonii
(2,2% vs. 0,0%) si hipotensiune (1,8% vs. 0,0%).
Efectele adverse cele mai frecvente care au aparut mai des in grupul tratat cu
olanzapina au inclus cresterea poftei de mancare (7,2% 12212u2022m vs. 2,6%) si cresterea
in greutate (12,6% vs. 1,8%). Inca din 2001, in Psychiatric News, Rosack arata
ca "Chestiunea complexa a eficacitatii, sigurantei si tolerabilitatii este
cunoscuta ca 'efectivitatea'unui medicament". Antipsihoticele atipice au o
aceeasi activitate farmacologica principala, dar mecanismele lor de actiune,
inca incomplet intelese, difera marcat. In aceeasi publicatie, Jeffrey
Lieberman, profesor de psihiatrie la Universitatea Carolina de Nord, spune:
"[Antipsihoticele atipice] permit modificari si imbunatatiri semnificative
ale vietii pacientilor, ca si ale vietii familiilor. Dar [aceste medicamente]
nu sunt toate egale; fiecare este unic din punct de vedere farmacologic si, in
consecinta, are mecanisme de actiune, eficacitate, efecte secundare si probleme
de tolerabilitate usor diferite. Dar nu exista insa date pentru a putea cu
adevarat sa spunem ca unul este 'mai bun' decat altul - pur si simplu nu stim
aceasta inca".
Este greu ca profesorul Lieberman sa fie suspectat de subiectivism, dat fiind
ca este conducatorul studiului CATIE, al Institutului National de Sanatate
Mintala din SUA, studiu al carui scop este tocmai determinarea efectivitatii
(in sensul precizat mai sus) diferitelor medicamente antipsihotice. Progres Se
pare ca, astfel, spirala istoriei terapiilor psihotrope a mai parcurs un
ciclu... Asa cum, cu 10-15 ani in urma, nici un psihiatru nici nu se gandea sa
afirme ca haloperidolul si trifluoperazina, flufenazina si flupentixolul,
clordelazinul si tioridazinul - pentru a nu da decat cateva exemple - ar fi
identice din punct de vedere clinic, iata ca si olanzapina si ziprasidona si,
cu siguranta, si celelalte antipsihotice atipice, nu sunt "la fel"
din punctul de vedere al rezultatelor clinice la pacientul dat.
Exista diferente obiective, in mare parte conditionate genetic, legate de
farmacodinamica, farmacocinetica si profilul efectelor secundare ale fiecarui
produs, iar diferentele de structura (arhitectura) chimica se traduc prin
diferente ale profilului afinitatii fata de receptorii neurotransmitatorilor
cerebrali implicati in fiziopatologia inca si acum insuficient cunoscuta a
schizofreniei. Oricum, principiul individualizarii tratamentului (din punctul
de vedere al agentului folosit si al dozelor prescrise) in functie de contextul
bio-psiho-social al bolnavului isi pastreaza si in era antipsihoticelor atipice
importanta majora pe care a avut-o dintotdeauna in psihiatrie. Aici se impune
insa o mentiune. Dupa cum se stie, in psihiatrie se folosesc de multa vreme
"echivalentele in clorpromazina" ale diferitelor neuroleptice
clasice. Notiunea de echivalenta este insa numai conventionala, o forma comoda
de comparare a potentei relative (a dozelor) diferitelor preparate. Ea nu
implica identitatea, intersanjabilitatea clinica a produselor respective.
Recent, Woods (2003) a propus dozele de echivalenta fata de clorpromazina si
pentru cateva dintre antipsihoticele atipice cele mai raspandite.
Autorul a extras studiile care au folosit doze fixe de antipsihotice, folosind
urmatoarele surse: MEDLINE, bibliografiile rapoartelor identificate,
meta-analizele si revistele literaturii, revistele Cochrane ale literaturii,
materialele detinute de catre Food and Drug Administration si volumele de
rezumate de la reuniuni stiintifice dintre 1997 si 2002.
Rezultatele pe care le-a obtinut sunt urmatoarele: dozele echivalente cu 100
mg/zi clorpromazina sunt 2 mg/zi risperidon, 5 mg/zi olanzapina, 75 mg/zi
quetiapina, 60 mg/zi ziprasidon si 7,5 mg/zi aripiprazol. Subliniem inca o data
ca echivalenta se refera la doze, si nu la efectele clinice ale produselor
respective. Se pare ca acestea reprezinta dozele zilnice minime active ale
antipsihoticelor enumerate (nu am avut la dispozitie decat rezumatul
articolului citat). In momentul de fata antipsihoticele atipice sunt unanim
recunoscute ca tratamente de prima linie ale schizofreniei.
Practic toate ghidurile, recomandarile, normele de asistenta cat de cat
respectabile din lume recomanda folosirea in prima instanta a antipsihoticelor
atipice (cu exceptia clozapinei care, din cauza riscului de
agranulocitoza/grannulocitopenie pe care il prezinta, este antipsihotic de a
doua linie, indicat numai in cazurile rezistente la tratament). Singura
concesie care se mai face neurolepticelor clasice se refera la recomandarea
acestora la acei pacienti in ale caror antecedente terapeutice se evidentiaza
tratamentul cu neuroleptice clasice si raspunsul bun la acest tratament, adica
un raspuns comparabil cu acela care se obtine, de regula, cu antipsihotice
atipice.
Domeniul interventiilor de urgenta (administrarea injectabila) si acela al
preparatelor depozit (cu durata de actiune prelungita), domenii care au
apartinut, pina nu de mult, in exclusivitate neurolepticelor clasice, fac si
ele subiectul invaziei antipsihoticelor atipice, ca urmare a aparitiei recente
a unor forme farmaceutice noi ale atipicelor.
Merita mentionata si aparitia formelor de administrare dispersabile, indicate
in primul rand la pacientii care nu vor sau nu pot sa inghita tabletele,
acestea sfaramandu-se foarte repede in contact cu saliva din cavitatea bucala,
astfel incat ingestia medicamentului este usoara si inevitabila.
Antipsihoticele atipice includ (in ordinea aproximativa a aparitiei) clozapina,
risperidona, olanzapina, aripiprazolul, quetiapina, sertindolul si ziprasidona.
Sunt in curs de aprobare o serie de produse noi. Utilizarea antipsihoticelor
atipice este deosebit de larga: spectrul psihozelor schizofrenice, tulburarea
bipolara, depresiile psihotice, autismul si tulburarile de dezvoltare, precum
si - pe o scara mai limitata - deliriumul, comportamentul agresiv, tulburarile
de personalitate si tulburarea de stres post-traumatic.
Este bine cunoscut faptul ca toate antipsihoticele atipice au un cost simtitor
mai ridicat decat acela al neurolepticelor clasice. Cum se explica larga lor
acceptare de catre medici, reflectata atat de recomandarile ghidurilor
terapeutice actuale cat si de importanta extindere a utilizarilor acestor
medicamente, uneori chiar in afara indicatiilor lor aprobate (din prospect)? Pe
de o parte, in unele tari medicii nu sunt chiar atat de supusi constrangerilor
legate de costuri ca in alte tari, cu atat mai mult atunci cand, ca in cazul
atipicelor, costurile pot fi justificate. Recomandarile din ghidurile
terapeutice se bazeaza pe dovezi (evidence based medicine), iar datele
studiilor de cercetare arata ca antipsihoticele atipice sunt cel putin la fel
de eficiente ca neurolepticele clasice si mult mai bine tolerate ca acestea.
Nu poate fi trecut cu vederea nici rolul promovarii mai mult (de regula) sau mai
putin intense a produselor din partea companiilor farmaceutice care produc
antipsihotice atipice. "Secretul" acceptarii ridicate a
antipsihoticelor atipice din partea medicilor sta in caracterul aparte al
eficacitatii acestor medicamente. Orice psihiatru care a vazut chiar si numai
2-3 pacienti cu un raspuns clinic cu adevarat bun la atipice devine adeptul
acestor antipsihotice si sustinatorul faptului ca ele imbunatatesc calitatea
vietii pacientilor, indiferent de claritatea cu care instrumentele de masurare
a calitatii vietii pot sau nu sa o dovedeasca si indiferent de
"costul" in termeni financiari ai calitatii vietii. In ultimele 8-9
luni, in calitate de membru al comisiei pentru aprobarea atipicelor din
spitalul in care lucrez, am avut ocazia sa vad sute de persoane care solicita
astfel de aprobari. Uneori vine un apartinator, de multe ori - chiar bolnavul.
Stim cu totii cum "arata" un pacient cu schizofrenie. Ei bine, acum
nu mai putem sa fim siguri. In cursul secundariatului am invatat cu totii despre
asa-numitul Praecox Gefuhl pe care il inspira bolnavii de schizofrenie. Se pare
ca cel putin unii pacienti cu schizofrenie, tratati cu antipsihotice atipice,
nu il mai inspira (probabil ca este necesar un contact mai indelungat, dar
aceasta nu este decat o supozitie). Pacientii par "normali". Nu (mai)
atrag atentia in nici un fel negativ.
Termina facultatea, isi iau licenta, merg la mai multe interviuri si, pe
actuala piata a muncii, obtin si mentin un loc de munca, uneori munca cu
publicul, care este deosebit de solicitanta si de decompensatoare pentru
persoanele cu afectiuni din spectrul schizofreniei. Mai mult, unii pacienti
locuiesc impreuna cu membri ai familiei care au emotii exprimate crescute. In
manualul de psihiatrie al profesorului V. Predescu, din 1989, se mentioneaza ca
prezenta in grupul de conlocuire a unor persoane cu emotii exprimate crescute
poate sa anihileze efectul favorabil al neurolepticelor clasice.
Am vazut recent un caz de acest fel in care tratamentul cu un antipsihotic
atipic a dus la un fenomen de "dubla contabilitate" ciudat si (dupa
cate stiu) inca nedescris in literatura: bolnavul se comporta regresiv,
raspundea monosilabic, vag (evaziv) sau conformist in prezenta mamei sale, dar
atunci cand venea neinsotit se transforma dintr-un pacient cu schizofrenie
defectual intr-un specialist, e drept, introvert si cu o redusa capacitate de
relationare sociala, dar altfel functional din toate punctele de vedere, din
domeniul in care lucra (ceva legat de calculatoare). Cu alte cuvinte, se pare
ca antipsihoticele atipice pot sa influenteze favorabil chiar si unii pacienti
expusi contactelor cotidiene cu persoane cu emotii exprimate crescute (cat de
interesant ar fi un studiu pe aceasta tema!), lucru care, in mod evident, se
situa in afara posibilitatilor neurolepticelor clasice. Vedem din ce in ce mai
frecvent pacienti care nu mai sunt ostili fata de administrarea medicatiei,
care insista sa le fie prescrisa in continuare sau care semnaleaza psihiatrului
faptul ca au inceput sa aiba semne premonitorii ale unei recaderi (cateodata
chiar si atunci cand noi am omis sa-i atentionam in aceasta privinta...).
Uneori (rar), pacientii sau familia solicita informatii despre noile
antipsihotice si intreaba "mie de ce nu-mi dati de-astea"? Cu alte cuvinte,
acceptarea antipsihoticelor atipice nu este doar apanajul medicilor, ci si al
pacientilor si al familiilor lor. Nu numai in limitele psihiatriei, ci in
intreaga practica medicala situatiile de acest fel sunt rare: hipertensivii,
coronarienii, tiroidienii sau ulcerosii dau dovada adeseori de o lipsa
ingrijoratoare de cultura a sanatatii.
Doar in privinta osteoporozei lucrurile par sa stea ceva mai bine, probabil in
urma prezentarii frecvente a subiectului in mediile de comunicatie. Ce anume
au, sau n-au, antipsihoticele atipice in comparatie cu neurolepticele clasice?
Neurolepticele clasice actioneaza in principal asupra simptomelor pozitive ale
schizofreniei. Din punctul de vedere al rationamentului care a stat la baza
dezvoltarii lor, sunt tributare ipotezei dopaminice a etiopatogeniei
schizofreniei. Din punctul de vedere al selectivitatii actiunii asupra
neurotransmitatorilor sau asupra subdiviziunilor receptorilor diferitilor
neurotransmitatori cerebrali, ele sunt neselective - acestea erau, de altfel,
notiuni cel putin vagi in perioada in care au fost lansate principalele produse
neuroleptice clasice (cum ar fi clorpromazina, haloperidolul, levomepromazina,
tioridazina, trifluoperazina si toate celelalte). Antipsihoticele atipice tin
seama de cateva progrese importante in cunoasterea fiziopatologiei psihozelor:
s-a stabilit ca fiecare neurotransmitator are receptori de mai multe tipuri, cu
configuratii spatiale diferite si cu functii cerebrale distincte, adesea din
domenii foarte diferite.
Acest lucru a dus la crearea unor antipsihotice selective, care reduc
simptomele pozitive fara a induce si alte fenomene - extrapiramidale,
anticolinergice, de suprasedare, hiperprolactinemice, etc. Alaturi de
selectivitatea dopaminica, selectivitatea serotoninergica a antipsihoticelor
atipice a asigurat - probabil - efecte nu numai asupra simptomelor pozitive, ci
si asupra sindromului schizofrenic negativ. In prezent se accepta ca
antipsihoticele atipice au o actiune cvadrupla: asupra simptomelor pozitive,
asupra sindromului negativ, asupra tulburarilor afective si asupra unor
tulburari cognitive care insotesc schizofrenia. Este de presupus ca tocmai
aceasta actiune cvadrupla este aceea care face ca antipsihoticele atipice sa
intruneasca acceptarea cvasiunanima nu numai a medicilor psihiatri, ci si a
pacientilor suferinzi de schizofrenie si a familiilor acestora. Pur si simplu,
mecanismul de actiune al atipicelor este mai comprehensiv in mod mai adecvat
sau, altfel spus, antipsihoticele atipice incearca sa restabileasca, in cazul
schizofreniei, mai mult din ceea ce este disfunctional, perturband mai putin
din ceea ce este functional. Este ca si cum centrala termica nu ar face mai
cald in mod egal in toata locuinta, ci doar in camerele in care este prea frig,
lasand in pace temperatura din debara si/sau pivnita (adica, mutatis mutandis,
fara sa genereze efecte secundare extrapiramidale sau anticolinergice).
Probleme Tabloul pe care l-am infatisat mai sus corespunde adevarului, insa nu
reda tot adevarul. Antipsihoticele nu au doar calitati, ci si inconveniente.
Nici un medicament nu este lipsit de neajunsuri, iar medicamentul care nu are
nici un fel de efecte secundare nu detine, de regula, nici actiuni utile.
Antipsihoticele atipice ridica probleme in ambele domenii care caracterizeaza
medicamentele - eficienta (absoluta si relativa) si siguranta in administrare.
In privinta sigurantei in administrare, retin atentia in mod deosebit
chestiunile legate de efectele secundare extrapiramidale (EPS) si diskinezia
tardiva (DT), agranulocitoza, hiperprolactinemie, cresterea in greutate,
efectele adverse cardiace (prelungirea intervalului QTc), efectele metabolice -
diabetul zaharat (DZ) si dislipidemiile. Ne vom opri, pe rand, asupra tuturor
acestor probleme. Din punctul de vedere al eficacitatii absolute, clozapina
este singurul antipsihotic atipic care a si-a demonstrat repetat superioritatea
in comparatie cu neurolepticele clasice. Tocmai de aceea, in prezent, clozapina
este indicata la pacientii cu schizofrenie cu rezistenta demonstrata la
tratament. In mod normal, un medicament care expune la riscul de agranulocitoza
nu ar fi admis in practica clinica. Totusi, datorita eficientei ei, clozapina
este aprobata in toate tarile care conteaza, cu conditia efectuarii
controalelor periodice ale numarului de granulocite, in conformitate cu schema
recomandata de firma producatoare. In eventualitatea (frecventa!) a
nerecomandarii acestor controale, in cazul unui accident psihiatrul respectiv
raspunde profesional si penal si nu are nici o scuza. "Lasa, ca merge si
asa" a devenit un fel de slogan national, dar sa nu uitam ca intelepciunea
poporului roman a generat si zicala "te fereste pan'te nimereste".
Daca clozapina nu ar expune la riscul de agranulocitoza si daca profilul
efectelor ei secundare ar fi mai moderat (suprasedare, hipotensiune, crestere
in greutate etc), probabil ca ea, si nu olanzapina, ar fi antipsihoticul atipic
cel mai prescris din lume. Eficacitatea relativa (comparativa) a
antipsihoticelor atipice curente se poate determina obiectiv prin studii
comparative (head to head). Din punct de vedere subiectiv, fiecare prescriptor
de atipice isi formeaza propriile pareri, in functie de experientele clinice
avute cu fiecare antipsihotic atipic. Aici joaca un rol important imaginea pe
care si-a facut-o fiecare psihiatru despre ceea ce inseamna un succes
terapeutic.
Ca psihiatri, ne putem simti, cel putin uneori, disconfortati de un pacient cu
schizofrenie care, in urma tratamentului cu atipice, este sau a devenit activ,
asertiv, isi cunoaste si isi sustine interesele, incearca - eventual - sa se
desprinda de relatia cvasisimbiotica, sufocanta, hiperprotectoare, cu unul
dintre parinti. Multi dintre noi am capatat un adevarat reflex in a considera
ca un antipsihotic fara efecte secundare semnificative nu poate fi cu adevarat
eficient, reflex care, pe cat se pare, tinde sa se transmita de la o generatie
de psihiatri la alta. Unii medici prefera ca pacientii lor cu schizofrenie sa
fie macar putin "incorsetati" de pseudoparkinsonismul medicamentos,
ca sindromul negativ sa fie inca semnificativ clinic iar pacientul sa fie, pe
scurt, mai docil.
Paradoxal, in acest fel antipsihoticele cu efecte extrapiramidale (EPS) mai
mari (dar, fiind vorba de atipice, oricum mai mici decat EPS generate de
neurolepticele clasice) vor fi preferate, in timp ce produsele care induc EPS
numai la doze mai mari sau de loc vor fi evitate, pentru ca rezultatele lor
clinice mai bune sunt disconfortante pentru medic. Sa nu uitam ca efectele
extrapiramidale majore ale Majeptilului (tioproperazina) au fost considerate
acceptabile in Romania (dar si in multe alte tari europene), in timp ce in SUA
ele nu au permis aprobarea in practica a medicamentului (ne amintim inca de
"imbatabila" asociere Majeptil + Levomepromazina, imbatabila nu numai
ca eficienta clinica pentru acele timpuri, ci si ca povara a efectelor
secundare pentru bolnav). Cu alte cuvinte, unii psihiatri vor tinde sa prefere
un "antipsihotic atipic" care seamana mai mult cu neurolepticele
clasice, si nu unul cu adevarat atipic - care le va inspira mai putina
incredere pentru ca are mai putine efecte secundare. Vreau sa subliniez ca nu
spun acest lucru in sens negativ. Niste neuroleptice de tip incisiv noi si
eficiente, cu EPS prezente, dar mai reduse decat in cazul neurolepticelor
clasice, si cu un profil general superior al celorlaltor efecte secundare nu
pot constitui decat un progres, un lucru bun, medicamente care merita sa fie
prescrise si pe care eu insumi le prescriu fara sa ezit atunci cand consider ca
este in beneficiul bolnavului.
De asemenea, nu trebuie sa uitam ca, in cazul risperidonului cel putin,
cresterea lenta a dozelor, in conformitate cu recomandarile producatorului,
reduce EPS la minimum. In privinta diskineziei tardive (DT), pana in prezent
din literatura nu se poate desprinde vreun risc deosebit din partea vreunuia
din antipsihoticele atipice. Dimpotriva, produsele mai active (cum ar fi
clozapina, olanzapina si chiar risperidonul si altele) pot sa reduca
manifestarile DT, chiar daca numai temporar. De altfel, este interesant faptul
ca, in ultimii - sa zicem - 5 ani, s-ar parea ca in literatura apar mai putine
publicatii despre DT decat acum 15 sau 20 de ani. Sa fi contribuit, printre
altele, si antipsihoticele atipice la acest fenomen? Revenind la chestiunea
eficacitatii comparative a antipsihoticelor atipice si la studiile head to
head, trebuie mentionata o constatare care isi face loc din ce in ce mai
frecvent in comentariile din paginile literaturii de specialitate.
Aceste studii sunt mult mai utile pentru practica atunci cand nici unul din
producatorii medicamentelor comparate nu are nici o legatura cu sponsorizarea
studiului, cu protocolului studiului sau cu vreunul dintre investigatori.
Totusi, cele mai multe studii comparative directe sunt studii sponsorizate de
producatori. Pentru iesirea din acest impas exista cateva solutii. Prima, si
cea mai evidenta, sunt studiile comparative independente. Ele sunt insa
costisitoare si necesita un mare (aproape incredibil) volum de munca iar, pe de
alta parte, chiar si cel mai impartial studiu stiintific strict nu furnizeaza
decat date de eficacitate si de toleranta obtinute intr-un mediu de cercetare,
artificial, "aseptizat", care este departe de realitatea
tratamentelor cu antipsihoticele respective in practica clinica obisnuita:
pacienti strict selectionati (varsta, intensitate a patologiei psihiatrice,
patologie concomitenta etc), limite stricte ale cresterii/descresterii dozelor
sau ale medicatiilor asociate, rezultate exprimate in termenii semnificatiilor
statistice si nu in aceia ai semnificatiei clinice, un timp indelungat acordat
fiecarui subiect al studiului etc., etc.
A doua solutie ar fi meta-analizele atente ale cercetarilor deja publicate, cu
o metodologie stricta si impartiala. Dezavantajele sunt setul relativ redus al
datelor disponibile in toate studiile analizate si metodologiile inca prea
diferite dupa care s-au efectuat studiile initiale. A treia solutie si,
probabil, cea mai de perspectiva in pofida dificultarilor de logistica pe care
le ridica, este desfasurarea de studii in conditii "naturale", adica
studii strict observationale, neinterventioniste, care nu fac decat sa
consemneze conducerea tratamentului cu antipsihotice de catre un mare numar de
medici, in cadrul practicii lor de zi cu zi, fara ca protocolul studiului sa
prevada vreo interventie specifica din afara practicii uzuale a fiecaruia
dintre medicii participanti.
Studiile naturaliste ofera rezultatele cele mai apropiate de realitate, dincolo
de subiectivismul (in general neintentionat) al comparatiilor directe
sponsorizate si de artificialitatea mediului trialurilor terapeutice de
cercetare. Lucru foarte important, studiile naturaliste arata modul in care
practica psihiatrica accepta si aplica (sau nu accepta si nu aplica, ci
amendeaza sau corecteaza) recomandarile din manuale, articole sau din ghidurile
terapeutice mai mult sau mai putin oficiale, surprinzand practica reala dincolo
de teorii, ambitii, opinii sau interese. Pentru a face o comparatie nu lipsita
de actualitate in Romania anului 2004, studiile observationale sunt
echivalentul unui sondaj cu privire la rezultatele unor alegeri. Dar culegerea
datelor nu se face punctual, la iesirea din sectia de votare, intreband
alegatorul, ci undeva in chiar urnele de votare, prin analizarea buletinelor de
vot. Intr-un studiu observational, fiecare prescriptie sau modificare a
prescriptiei, toate progresele, accidentele sau complicatiile terapeutice, sunt
consemnate sistematic, in dinamica, pe masura ce se produc. Hiperprolactinemia
este un efect secundar al multor neuroleptice clasice, ale carui consecinte
sunt in mare masura neglijate, pana in momentul in care devin manifeste clinic.
Nivelurile prolactinei la pacientii cu schizofrenie netratati nu difera de cele
ale subiectilor de control. Masurarea nivelului prolactinei nu este o
investigatie de rutina, iar multe dintre consecintele hiperprolactinemiei se
manifesta numai dupa mai multi ani de tratament, astfel ca sunt mai greu de
sesizat de catre medic. Blocarea dopaminei din tractul tubero-infundibular duce
la cresterea eliberarii de prolactina. Fiind mult mai selective neuro-anatomic
decat neurolepticele clasice, antipsihoticele atipice nu ar trebui sa produca
hiperprolactinemie.
La ambele sexe cresterile prolactinemiei rezulta in descresterea libidoului,
hirsutism, osteoporoza sau descresteri ale densitatii osoase, galactoree,
ginecomastie sau angorjarea sanilor. La femei pot sa apara tulburari ale
ciclului menstrual, amenoree, tulburari ale functiei ovarelor si sterilitate.
La barbati apar disfunctii erectile, tulburari ale ejacularii si scaderea
spermatogenezei (Nasrallah si Korn, 2003). Aceiasi autori
citeaza studiul lui David et al. (2000), care au cercetat
cresterile prolactinemiei sub olanzapina (5-20 mg/zi), haloperidol (5-20 mg/zi)
si risperidon (4-12 mg/zi). Cresterile prolactinemiei au fost mari in cazul
risperidonei (45-80 ng/mL), intermediare pentru haloperidol (in medie 17
ng/mL), mici (si tranzitorii) pentru olanzapina (1-4 ng/mL) si nu au fost
legate de doza. Potrivit lui Kinon et al. (citati tot de Nasrallah si
Korn), prevalenta hiperprolactinemiei la femeile tratate cu
risperidona a fost 88% (46% sub neuroleptice clasice) iar prevalenta
tulburarilor ciclului menstrual a fost 48%.
De asemenea, cresteri ale prolactinemiei urmate de consecinte clinice care au
impus schimbarea tratamentului se semnaleaza si in cazul amisulpridului.
Amisulpridul este un produs folosit de multa vreme, dar caruia i s-au
evidentiat mai recent proprietati de antipsihotic atipic (situatie relativ
asemanatoare cu aceea a flupentixolului). In prezent asistam la o adevarata
epidemie mondiala a excesului in greutate.
Aproximativ 60% din locuitorii Statelor Unite sunt supraponderali, iar 25%
sufera de obezitate. Chiar si in absenta tratamentului, rata obezitatii tinde
sa fie mai mare la pacientii cu schizofrenie si la cei cu tulburare bipolara (Nasrallah
si Korn, 2003).
Acest lucru poate sa se datoreze auto-ingrijirii deficitare, nutritiei
necorespunzatoare si sedentarismului. Antipsihoticele atipice tind sa induca
mai multa crestere in greutate decat neurolepticele clasice. Autorii citati
anterior prezinta date ale mai multor studii, din care se desprinde faptul ca
clozapina si olanzapina induc cele mai mari cresteri in greutate, dar ca acestea
pot sa apara si in cazul altor antipsihotice atipice.
Astfel, intr-unul din studii cresterea medie in greutate dupa un an de
tratament cu clozapina a fost de 7% din greutatea initiala, in comparatie cu
numai 15 la cei tratati cu haloperidol, iar 58% din cei tratati cu clozapina au
crescut in greutate cu cel putin 10% din greutatea initiala. Intr-o
meta-analiza a unui numar de 81 de studii, cresterea medie in greutate a
pacientilor tratati timp de 10 saptamani cu clozapina a fost de 4,45 kg, in
timp ce pentru olanzapina a fost de 4,15 kg, iar pentru risperidona de 2,92 kg.
In cazul ziprasidonei, cresterea medie in greutate a fost de numai 0,04 kg. Cu
toate ca, in general, datele existente sunt destul de variabile, se poate
retine cresterea frecventa in greutate a pacientilor tratati cu clozapina sau
cu olanzapina, cel putin in cazul olanzapinei constatandu-se tendinta de
plafonare a cresterii in greutate dupa aproximativ 9 luni de la inceperea
tratamentului. Fenomenul poate fi prevenit prin avertizarea pacientilor si prin
instituirea, eventual - cu ajutorul unui nutritionist, a unui program dietetic
si de exercitii fizice. Multi pacienti nu sunt deranjati de cresterea in
greutate dar, mai ales in cazurile severe, poate sa fie indicat ca, in cele din
urma, sa se faca o evaluare in vederea schimbarii antipsihoticului, pentru ca
obezitatea are consecinte nefavorabile asupra sanatatii somatice. In ultimii
ani se discuta foarte mult despre efectele adverse cardio-vasculare ale
antipsihoticelor atipice (si ale altor psihotrope). Cea mai mare atentie o
suscita prelungirea intervalului QT, prin efecte de tip chinidinic ale unor
antipsihotice asupra cordului. Prelungirea la mai mult de 450 msec a
intervalului QTc (QT corectat in functie de frecventa cardiaca) expune la riscul
aparitiei unei aritmii ventriculare polimorfe cunoscute sub denumirea de
torsade de pointes, "rasucirea varfurilor", cu un aspect
electrocardiografic de rasucire a morfologiei complexelor QRS in jurul liniei
izoelectrice.
Aceasta este o aritmie rapida, cu o rata ventriculara intre 200 si 240 batai pe
minut si, de regula, este tranzitorie, dar in unele cazuri poate sa evolueze
catre fibrilatie ventriculara si, in consecinta, moarte subita. Modificarile
electrocardiogramei (de tipul prelungirii QT) au loc la peste 50% din pacientii
tratati cu 100-300 mg tioridazin/zi si la peste 70% din cei tratati cu 150-900
mg tioridazin/zi, ceea ce a condus la modificarea corespunzatoare a etichetarii
acestui neuroleptic. Brown et al. (2004) arata ca, in 1996, 16 din cei 2194
pacienti care au participat la trialuri clinice ale sertindolului au decedat
din cauze cardiace. Intr-un studiu prospectiv randomizat citat de Brown et al.
(n= 183), prelungirile medii ale intervalului QTc au fost de 38,5 msec pentru
tioridazin, 20,6 msec pentru ziprasidona, 14,5 msec pentru quetiapina, 10,0
msec pentru risperidona, 6,4 msec pentru olanzapina si 4,7 msec pentru
haloperidol. Constatarile de felul celor de mai sus au dus la neintroducerea
sertindolului pe piata americana iar supravegherea post-marketing a atras
retragerea acestui medicament de pe piata eutopeana. In cazul ziprasidonei, in
aprilie 2002 FDA impreuna cu producatorul medicamentului au elaborat o lista a
agentilor a caror asociere cu ziprasidonul este contraindicata specific:
dofetilid, sotalol, chinidina si alte antiaritmice din clasa Ia si III,
mesoridazin, tioridazin, clorpromazina, droperidol, pimozid, sparfloxacina,
gatifloxacina, moxifloxacina, halofantrin, meflochin, pentamidina, trioxid de
arsenic, levometadil acetat, dolasetron mesilat, probucol si tacrolimus.
Potrivit lui Brown et al., pacientii la risc fata de prelungirea intervalului
QTc sunt cei cu comorbiditate cardiaca (inclusiv insuficienta cardiaca), cu
antecedente de aritmie sau de infarct miocardic sau cu istoric familial de
moarte subita din cauze cardiace. Riscurile pot sa fie crescute de diabetul
zaharat, hipercolesterolemie, hiperglicemie, fumat, hipertensiune, precum si de
tulburarile electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie) si de asocierea diureticelor.
De asemenea, particularitatile individuale (determinate genetic) pot sa
afecteze metabolizarea medicamentelor in organism, in sensul prelungirii
timpului de metabolizare ("metabolizatorii lenti") sau in sensul
modificarii metabolismului in cazul asocierii cu alte medicamente care
afecteaza sistemul enzimatic hepatic Citocrom P450. Persoanele cu sindromul
QT-ului lung (tulburare autosomala dominanta cu frecventa populationala de
1:5000) sunt predispuse la torsade de pointes. Riscurile sunt crescute, de
asemenea, in cazul dozelor mari de antipsihotice, cele mai multe efecte adverse
cardiace fiind legate de doza.
In sfarsit, modificarile activitatii autonome parasimpatice si simpatice, din
cadrul bolilor psihice, pot sa contribuie la modificarile QTc. Prelungirea
intervalului QT in cazul sertindolului si al ziprasidonei impune respectarea
stricta a indicatiilor si contraindicatiilor specifice ale acestor agenti.
Lungimea intervalului QT nu este o investigatie de rutina in practica
obisnuita, iar torsade de pointes este (din fericire) o tulburare relativ rara.
Totusi, gravitatea ei potentiala face ca problemele legate de prelungirea
intervalului QT sa figureze printre cele mai importante efecte secundare ale
unora, dar nu ale tuturor (Ames et al., 2002) antipsihoticelor
atipice.
O ultima chestiune care mi se pare ca merita prezentata este aceea a posibilei
legaturi dintre cazurile noi de diabet zaharat si antipsihoticele atipice.
Problema este deosebit de vasta si suscita foarte mult interes in prezent. FDA
a cerut recent (Pierson, 2003) ca sase dintre cele mai
utilizate antipsihotice atipice (olanzapina, risperidona, clozapina,
aripiprazol, quetiapina, ziprasidona) sa fie prevazute cu o atentionare cu
privire la riscul crescut de hiperglicemie si diabet. Reglementarea emisa de
FDA a urmat unui studiu de mari proportii (peste 20.000 pacienti cu
schizofrenie) efectuat de Administratia Veteranilor din SUA. In comparatie cu
riscul de diabet al pacientilor tratati cu neuroleptice clasice, in cazul
tratamentului cu quetiapina riscul a fost de 3,34 ori mai mare, pentru
risperidon a fost de 1,49 ori (cu 49%) mai mare iar pentru olanzapina a fost de
1,27 ori mai mare.
Chestiunea este deosebit de studiata in prezent si face subiectul a foarte
numeroase publicatii in literatura. De altfel, cea mai mare parte a
referintelor acestui articol se refera la relatia dintre diabet si
antipsihoticele atipice. Parcurgerea macar a unora dintre aceste articole va
ajuta cititorul sa-si constituie o imagine a stadiului de cunoastere atins
deocamdata. Din pacate, o problema aparent simpla (ce ar putea fi mai usor
decat sa se determine cate cazuri noi de diabet apar in cursul tratamentului cu
antipsihotice?) se dovedeste a nu fi nici pe departe asa. In primul rand, in
momentul de fata ne gasim intr-o adevarata epidemie mondiala de diabet.
Cazurile noi se numara cu zecile de milioane. In al doilea rand, se stie de
multa vreme ca pacientii cu schizofrenie sunt expusi unui risc de diabet
simtitor mai mare (de 5-6 ori) decat populatia generala. Este firesc ca, pe
parcursul tratamentului cu antipsihotice (de fapt, pe parcursul unui tratament
de durata cu orice fel de medicament), un anumit numar de pacienti cu
schizofrenie sa faca diabet. Se pare (Sowell, 2003) ca 30%
dintre acestia sunt pacienti cu factori de risc diabetic existenti inca inainte
de instituirea tratamentului antipsihotic (antecedente familiale de diabet,
hiperglicemii sporadice, obezitate etc) si ca eventuala crestere in greutate de
pe parcursul tratamentului antipsihotic nu influenteaza riscul de diabet.
Chiar daca FDA a numit sase antipsihotice atipice ca "principali
suspecti", datele din literatura sunt destul de contradictorii, iar pentru
agentii mai recent introdusi in practica sunt inca insuficiente. Lucrurile sunt
foarte departe de a se reduce la o simpla comparatie a incidentei diabetului
sub tratament antipsihotic cu incidenta din populatia generala cu
caracteristici similare (varsta, sex etc). In acest sens, mi s-a parut foarte
interesanta relatarea lui Begany (2003) cu privire la doua studii ale
profesorului Bellnier, de la universitatea Buffalo, primul fiind prezentat la
Conferinta Anuala a Asociatiei Psihiatrice Americane din 2003, iar cel de-al
doilea - la a Sasea Conferinta Anuala a Colegiului Farmacistilor Psihiatrici si
Neurologici. Primul studiu este o revizie retrospectiva a unui numar de 569 de
pacienti cu schizofrenie sau cu tulburare bipolara, selectati randomizat dintre
bolnavii spitalizati pentru o tulburare mintala intre 1940 si 1950, deci,
inainte de era neuroleptica. In intervalul respectiv 21% dintre bolnavi au avut
diabet, 29% au fost hipertensivi si 28% au fost supraponderali. In populatia
generala ratele acestor conditii au fost 2%, 15,5% si, respectiv, 22%.
Autorul studiului emite ipoteza potrivit careia, pe langa sedentarism,
malnutritie si santatatea generala deficitara, in absenta tratamentului
antipsihotic medicamentos acesti bolnavi ar fi putut avea o hipercortizolemie
semnificativa secundara stresului psihosocial, care ar fi putut sa contribuie
la riscul de boala metabolica.
Cel de-al doilea studiu compara subiectii primului studiu cu o cohorta egala
numeric formata din pacienti spitalizati pentru schizofrenie sau tulburare
bipolara la un spital psihiatric de stat intre 1999 si 2002 si tratati cu
antipsihotice atipice.
Rata diabetului a fost de numai 10% iar hipertensiunea s-a constatat la 16%
dintre bolnavi, cu toate ca proportia celor supraponderali a fost 69%, mai mult
decat dubla fata de cea din anii '40. Singura interpretare rezonabila a acestor
doua studii este aceea ca, departe de a induce sau de a agrava diabetul,
medicamentele antipsihotice protejeaza pacientii cu schizofrenie sau tulburare
bipolara impotriva tulburarilor metabolice, in timp ce boala mintala in sine ar
trebui considerata un factor de risc primar pentru diabetul zaharat de tip 2.
La capatul acestei prezentari trebuie sa confruntam realitatea: chiar daca
antipsihoticele atipice nu se dovedesc a fi medicamente minune si nu se pot
prescrie fara o analiza risc/beneficii cat se poate de atenta, in conditiile
investigarii corespunzatoare prealabile si a urmaririi active pe parcursul
terapiei, pacientii pot sa profite in continuare de beneficiile reale si
importante pe care le ofera aceasta clasa de medicamente.
Pacientilor trebuie sa li se asigure acces la toate aceste produse, iar medicii
psihiatri trebuie sa fie informati si sa se informeze cat mai complet despre
fiecare antipsihotic atipic, pentru a putea decide in cunostinta de cauza care
vor fi acelea pe care le vor prefera in practica zilnica.
REFERINTE
1. Ames D, Camm J, Cook P, Falkai P, Gury C, Hurley R, Johnson G, Piepho R,
Vieweg V. Minimizing the risks associated with significant QTc prolongation in
people with schizophrenia: a consensual statement by the Cardiac Safety in
Schizophrenia Group. Encéphale 28, 6(Pt 1):552-62, Nov-Dec 2002. Australasian
Psychiatry 12, 2:115-24, June 2002.
2. Barak Y, Alzenberg D. Effects of Olanzapine on lipid abnormalities in
elderly psychotic patients. Drugs & Aging, 20, 12:893-6, 2003.
3. Barclay L, Vega Charles. Joint panel urges increased surveillance for
adverse effects of antipsychotic drugs. Medscape,
https://www.medscape.com/viewarticle/467951 29 Feb 2004.
4. Begany T. Antipsychotic therapy: Is there a link to diabetes? Neuropsychiatry
Reviews 4, 6, July 2003.
5. Brown CS, Farmer RG, Soberman JE, Eichner SF. Pharmacokinetic factors in the
adverse cardiovascular effects of antipsychotic drugs [Review Article]. Clin
Pharmacokinetics 43, 1:33-56, 2004.
6. Etminam M, Streiner DL, Rochon PA. Exploring the association between
atypical neuroleptic agents and Diabetes Mellitus in Older Adults.
Pharmacotherapy 23, 1:1411-5, 2003.
7. Feldman PD, Hay LK, Deberdt W, Kennedy JS, Hutchins DS, Hay DP, Hardy TA,
Hoffmann VP, Hornbuckle KDVM, Breier A. Retrospective cohort study of Diabetes
Mellitus and antipsychotic treatmen in a geriatric population in the United
States. J Am Med Directors Assn, 5, 1:38-46, January/February 2004.
8. Kane JM, Berg PH, Thakore J, Naber D, Gattaz WF, Cavazzoni P, Walker DJ,
Roychowdhury SM, Earley W, Breier A. Olanzapine versus ziprasidone: results of
the 28-week double-blind study in patients with schizophrenia. International
Congress on Schizophrenia Research, March 29 - April 2, 2003; Colorado Springs,
CO.
9. Love RC, Mackowick M, Carpenter D, Burks EJ. Expert consensus-based
medication-use evaluation criteria for atypical antipsychotic drugs. Am J
Health-Syst Pharm 60:2455-70, Dec 1 2003.
10. Lilly Press Release, May 19, 2003. Risk factors for diabetes in people with
schizophrenia mirror those of general population.
https://www.apria.com/resources/1,2725,494-37582,00.html
11. Nasrallah HA, Korn ML. A rational approach to antipsychotic
pharmacotherapy. Medscape CME Activity. https://www.medscape.com/viewprogram/2675
12. Ollendorf DA, Joyce AT, Rucker M. Rate of new-onset diabetes among patients
treated with atypical or conventional antipsychotic medications for
schzophrenia. Medscape General Medicine 6(1). Posted 20.01.2004.
https://www.medscape.com/viewarticle/466800 13. Pierson R. New FDA warning on
anti-psychotics. 17.09.2003.
https://reuters.com/newsArticle.jhtml|?type=healthNews&storyID=3463276 14.
Rosack, J. Drug Makers Go to War Over Side-Effect Claims. Psychiatry News 36,
15:17ff, 3 Aug 2001 https://pn.psychiatryonline.org/cgi/content/full/36/15/17
15. Sowell MO. Factors for diabetes during clinical trials of antipsychotics.
Abstract NR 273, 156th Annual Meeting of the American Psychiatric Association,
San Francisco, CA, May 17-22, 2003.
16. Subramaniam M, Chong SA, Pek E. Diabetes Mellitus and Impaired Glucose
Tolerance in Patients With Schizophrenia. Can J Psychiat, 48:345-7, June 2003.
17. Trieschmann M et al. New onset diabetes in Parkinsonian patients on
long-term Quetiapine. Poster 28, 128th Meeting of the American Neurological
Association, San Francisco, CA, October 18-22, 2003.
18. Woods SW. Chlorpromazine equivalent doses for the newer atypical
antipsychotics. J Clin Psychiatry 64, 6:663-7, June 2003. 19. Zhao Z, Tunis SL,
Loosbrock DL. Risk of Diabetes for Individuals with Schizophrenia Treated with
Antipsychotics. Presentation at ISPOR 7th Annual International Meeting,
Arlington, VA, May 19-22, 2003.
|
