Retardul mintal (rm)

RETARDUL MINTAL (RM)

Retardul mental (RM) reprezinta o problema importanta a practicii medicale fiind o afectiune cronica, frecventa (2-3% din populatie), cu efecte negative asupa societatii, sanatatii publice, bolnavului si familiei sale. De asemenea, RM are o pondere majora in activitatea serviciilor de genetica medicala, solicitate sa stabileasca cauzele bolii pentru a determina corect riscul de recurenta si, atunci cand este posibil, posibilitatile de preventie.

A. DATE GENERALE: DEFINITIE, CLASIFICARE, PREVALENTA

Retardul mintal (RM) reprezinta o perturbare semnificativa a abilitatilor cognitive si adaptative, cu debut sub 18 ani. Aceasta definitie a fost propusa de American Psychiatric Association (1994) si include trei criterii:

Reducerea semnificativa sub medie a functiei intelectuale (QI sub 70); nivelul de inteligenta se poate determina prin performanta pacientului la teste cognitive standardizate (Wechsler, Stanford-Binet sau QI); coeficientul de inteligenta – QI – este raportul dintre varsta mentala si varsta cronologica, multiplicat cu 100; QI are in populatie o distributie normala (continua) Gaussiana, cu 828d34i o medie populationala =100 si o deviatie standard sigma = 15.

Limitarea semnificativa a functiei adaptative evaluata in raport cu comportamentul specific pentru o anumita varsta si abilitatea de a raspunde la solicitarile vietii zilnice:

sugar /copil mic intarziere de dezvoltare ;

prescolar: incapacitate de auto-ingrijire, utilizare a limbajului si comunicare, comportament adecvat;

scolar: dificultati de invatare (gandirea abstracta);

adolescent / adult: imposibiltatea independentei economice si a integrarii satisfacatoare familiale si sociale

Deficitul cognitiv si adaptativ se produce inaintea varstei de 18 ani.

Clasificarea RM se poate face pe baza mai multor criterii. În opinia noastra cunoasterea lor, definirea clara si folosirea lor adecvata sunt foarte importante.

Dupa severitate, pe baza nivelului QI, se pot deosebi doua forme majore de RM:

RM usor (QI=70-50) este produs cel mai frecvent de un mediu familial / cultural deficitar; afecteaza mai mult categoriile sociale defavorizate si, datorita mediului familial deficitar, riscul de recurenta este relativ mare; cauzele biomedicale sunt rare (pana la 20%) si cel mai frecvent multifactoriale; pacientii sunt educabili, pot fi absorbiti in activitati simple si au un grad relativ de independenta;

RM sever (QI sub 50), poate fi subdivizat in: moderat (50-35), sever (35-20) sau profund (< 20); este mai rar consecinta mediului familial deficitar si are o distributie identica la toate categoriile sociale; cauzele biomedicale sunt de doua ori mai frecvente ca in RM usor (pana la 50%); necesita ingrijiri in institutii speciale; riscul de recurenta este mai mic.

În legatura cu clasificarea RM dupa severitate, trebuie subliniate doua aspecte importante in practica: (1) pentru acordarea sfatului genetic este mai putin importanta estimarea nivelului RM si mult mai utila prezenta unei diferente calitative atunci cand se compara inteligenta pacientului cu cea a parintilor sau fratilor lui; (2) aceeasi cauza poate produce grade diferite de RM.

Exista si o clasificarea educationala a bolnavilor RM, care deosebeste trei categorii: educabili –   pot invata la scoala lucruri simple, dar nu progreseaza dincolo de nivelul clasei a V-a; antrenabili – pot deprinde masurile de ingrijire zilnica, dar foarte putini vor invata sa citeasca si sa scrie; neantrenabili – sunt total dependenti si necesita ingrijire pe termen lung, deobicei intr-un cadru institutionalizat.

Dupa fenotip, se pot deosebi doua forme de RM:

RM nespecific sau izolat, fara alte manifestari fizice (dismorfii, anomalii congenitale) sau neurologice, neuroimagistice;

RM specific sau sindromic asociat cu alte manifestari fenotipice.

Dupa cauze, RM poate fi impartit in trei categorii:

RM produs de mediu: cuaze infectioase, agenti chimici (alcoolismul), factori nutritionali, imunologici etc

RM de cauze genetice: boli monogenice (de exemplu, retardul mental legat de X – RMLX dar si alte forme) sau cromosomice (10% RM usor si 30% RM sever);

RM idiopatic: forme cu determinism posibil multifactorial

Mai multe studii etiologice ample au stabilit ca RM – ca perturbare a formarii si functionarii creierului – poate fi produs de cauze genetice sau negenetice dar in circa 50% din cazurile de RM etiologia ramane necunoscuta, fiind probabil multifactoriala (RM idiopatic). Acest procent este in regresie continua datorita acumularii cunostintelor si perfectionarii metodelor de investigatie cromosomice, moleculare si neuroimagistice; de exemplu, aplicarea metodelor de citogenetica moleculara a dus la identificarea unor leziuni submicroscopice telomerice in 4-6% din cazurile considerate a fi RM idiopatic.

Cauzele de mediu ale RM sunt reprezentate de diferite agresiuni (traume – hemoragii intracraniene, hipoxia; agenti toxici – in special alcoolismul matern; infectii cu citomegalovirus, rubeola, toxoplasma etc; carente nutritionale) care actioneaza pre-, peri- sau postnatal. Complicatiile prematuritatii si agresiunile externe explica 10% din formele de RM usor si 20% din RM sever.

Cauzele genetice raspinzatoare de producerea RM sunt reprezentate de anomalii cromosomice si mutatii monogenice, transmise mendelian; ereditatea multifactoriala a fost implicata in explicarea RM idiopatic pornind de la premiza implicarii unor gene multiple precum si a unor factori de mediu in determinismul functiilor cognitive.

Anomaliile cromosomice sunt cea mai frecventa cauza de RM sever, intalnindu-se la circa 40% din acesti pacienti; ponderea anomaliilor cromosomice la bolnavii cu RM usor este insa de numai 10%. Sindromul Down sau trisomia 21 reprezinta 2/3 dintre anomaliile cromosomice asociate cu RM. Restul cazurilor sunt reprezentate de trisomii sau monosomii partiale, unele submicroscopice, decelabile numai prin tehnicile de citogenetica moleculara. Exemple de microdeletii cromosomice asociate cu RM sunt sindroamele Prader-Willi si Angelman, ca si sindromul Williams-Beuren. O atentie particulara se acorda in prezent anomaliilor subtelomerice, identificate la 5,1% din bolnavii cu RM considerat idiopatic; incidenta acestora este insa mai crescuta (6,8%) la pacientii cu RM moderat-sever (Flint J. si Knight S., 2003). Circa jumatate din cazuri sunt reprezentate de deletii de novo, iar jumatate de anomalii de structura neechilibrate ce rezulta prin segregarea unor anomalii cromosomice echilibrate existente la unul dintre parinti; aceasta ultima categorie are un risc mai mare de recurenta comparativ cu celelalte anomalii cromosomice. Mutatiile monogenice au fost identificate in 5-10% din formele de RM usor si 20-25% in cazurile cu RM sever (Hamel si Smeets, 1997). În afara unor boli metabolice (1-5% din RM), tulburari de dezvoltare (holoprosencefalia) sau boli neuromusculare (distrofia musculara Duchenne[3]), in aceasta categorie sunt incluse in aceasta categorie se includ numeroase sindroame cu anomalii congenitale multiple (ACM) asociate cu RM (ACM/RM sau, in limba engleza, MCA/MR).

În afara formelor familiale de RM sindromic sau specific exista alte cazuri de RM cu transmitere mendeliana care nu asociaza alte anomalii (fizice, neurologice) si constituie RM nespecific sau nesindromic. Un grup particular de RM determinat monogenic este retardul mental legat de X sau RMLX, la care ne vom referi in mod special in cele ce urmeaza.

Sindromul X fragil reprezinta cauza cea mai frecventa de RM ereditar, avand o prevalenta de 1 la 4000 de barbati si 1 la 7000 de femei cu RM usor sau moderat; aceste valori sunt probabil subestimari ale fenomenului real. În anumite populatii frecventa este mult mai mare, probabil printr-un efect de fondator

Clinica. Fenotipul baietilor afectati se caracterizeaza prin achizitia tardiva a limbajului, anomalii de comportament (hiperactivitate sau autism) si semne clinice evocatoare: fata alungita, cu fruntea inalta, urechile mari si cu reliefuri sterse, macro-orhidie postpubertara (volum testicular mai mare de 40ml). Semnele clinice nu sunt nici suficient de specifice si nici suficient de constante pentru a permite un diagnostic

Genetica. Studiul cromosomilor permite in numeroase cazuri (dar nu intotdeauna) evidentierea unui situs fragil situat spre capatul distal al bratului lung al cromosomulului X, in regiunea Xq27.3 si numit FRAXA . Acest situs (sensibil la folati) poate fi evidentiat folosind medii de cultura sarace in acid folic sau continand antifolati sau alti inhibitori ai sintezei ADN.

Sindromul X fragil prezinta un mod de transmitere recesiv legat de X dar cu anumite particularitati: existenta de barbati normali transmitatori ale caror fiice normale au un risc crescut de a avea copii, baieti si fete, afectati. Penetranta bolii variaza in interiorul aceleiasi familii si creste in generatii succesive (anticipatie)

Mutatiile in sindromul X fragil

Mutatiile care determina sindromul X fragil sunt expansiuni instabile ale unei repetitii a trinucleotidului CGG, situat in portiunea 5‘UTR a exonului 1 al genei FMR1 (vezi capitolul 6.B.1.4). Repetitia CGG este polimorfica in populatia normala, la indivizi diferiti putandu-se gasi intre 6 si 50 de repetitii. Exista doua tipuri de mutatii.

Mutatii complete – prezente la bolnavi cu RM (barbati si femei !), care prezinta expansiuni mari de la 230 la peste 1000 CGG; acestea determina aparitia situsului fragil pe Xq. Mutatiile se asociaza cu o metilare anormala a repetitiilor CGG si ale secventelor din vecinatate, fenomen care inactiveaza transcrierea genei FMR1, producand absenta proteinei corespunzatoare (FMRP) si fenotipul caracteristic sindromului

Premutatiile – se gasesc la barbatii transmittori normali si la majoritatea femeilor  «conductoare», sanatoase (fara RM) si heterozigote. Premutatiile sunt expansiuni moderate, intre 60 si 200 CGG, nemetilate. Se estimeaza ca in populatia generala una din 500 de femei este purtatoare unei premutatii!!!

Trecerea de la premutatii la mutatii complete nu survine decat pe cale materna, fiind un eveniment post-zigotic limitat la ovogeneza. De regula, prin transmisie materna se produce o crestere a taliei premutatiei la fiecare generatie; amploarea fenomenului este variabila si impredictibila (s-a stabilit ca femeile cu 60 CGG au un risc mic de a avea copii cu RM, dar daca numarul de CGG creste peste 80 riscul este de 70%). Daca insa premutatia este prezenta la un barbat, ea se va transmite ca atare la toate fiicele (care vor fi conductoare normale). În cazuri rare (1%) este posibila si reversia de la mutatie completa la premutatie, prin transmitere materna.

Functiile proteinei FMRP

Proteina FMRP codificata de catre gena FMR1 este exprimata in numeroase tesuturi, dar este abundenta in mod particular la nivelul neuronilor. FMRP este asociata cu poliribosomii implicati activ in translatie, fiind o componenta a subunitatii ribosomale mari. FMRP, precum si ARNm codificat de FMR1 se gasesc de asemeni la nivelul ribosomilor din dendritele postsinaptice. În sfarsit, FMRP contine semnale de localizare nucleara si de export extranuclear, fiind capabila sa oscileze intre nucleu si citoplasma. Toate aceste caracteristici sugereaza implicarea proteinei in transport si in reglarea translatiei unor tipuri tinta de ARN, etapa critica in procesele de invatare si memorizare.

Manifestari fenotipice asociate premutatiilor

Circa 20% dintre femeile purtatoare ale unor premutatii FMR1 prezinta menopauza precoce (inainte de 40 de ani) comparativ cu 1% din femeile populatiei generale. Insuficienta ovariana nu este insa prezenta la femeile cu mutatii complete (care asociaza o reducere de 50% a functiei proteinei). Dimpotriva, acest fenotip pare sa fie rezultatul unui “castig de functie” intrucat barbatii cu premutatii (55-192 repetitii CGG) prezinta o crestere de peste cinci ori a nivelului de transcriptie a FMR1. Studii recente au aratat de asemeni ca pana la 20% din barbatii cu premutatii pot prezenta un sindrom de neurodegenerare progresiva care debuteaza la 50-60 de ani si este caracterizat prin deficite ale memoriei, manifestari parkinsoniene, reducerea sensibilitatii la nivelul extremitatilor inferioare, ataxie si atrofie cerebrala generalizata.

Diagnosticul de certitudine se bazeaza pe evidentierea mutatiilor prin tehnica Southern blot, care evidentiaza expansiunea si starea ei metilata sau nemetilata. Aceasta metoda permite detectia fiabila a persoanelor cu risc de transmitere, precum si diagnosticul prenatal. Indicatiile metodei sunt:

La baieti: un retard important in achizitia limbajului, un RM inexplicabil, o simptomatologie de tip autist sau un istoric familial de RM (atentie: absenta fenotipului evocator sau a istoricului familial de RM – nu permite in nici un caz excluderea diagnosticului);

La fete: un retard mental usor in contextul unei anamneze familiale pozitive

Un diagnostic precoce (posibil si prin folosirea unui test rapid pe baza de anticorpi monoclonali fata de proteina FRMP) urmat de un studiu familial aprofundat (prin Southern blot si PCR) este o actiune esentiala pentru a evita nasterea altor bolnavi in aceeasi familie (pentru depistarea femeilor purtatoare)

Sfatul genetic in familiile cu sindrom X fragil este delicat datorita modului complex de transmitere; actiunea necesita un diagnostic molecular (vezi subcapitolul 15.D). Diagnosticul prenatal este posibil dar pune o problema dificila la fetusii feminini cu mutatie completa care au un risc de numai 60% de a dezvolta boala. Prezenta unor manifestari clinice la purtatorii premutatiilor (atat barbati cat si femei) poate complica si mai mult sfatul genetic.