ALCOOLI

ALCOOLI

1.1. GENERALITATI

1.1.1. DEFINITIE . NOMENCLATURA . CLASIFICARE .

Alcoolii sunt compusi hidroxilici in care gruparea functionala hidroxil (-OH) este legata la un atom de carbon saturat, in stare de hibridizare sp3 . In alcooli gruparea -OH poate fi legata de o catena saturata, de partea saturata a catenei unei alchene, sau de catena laterala a unei hidrocaburi aromatice. Alcooli au formula generala : R-OH. [ 9 ]

Numele alcoolilor se formeaza adaugand sufixul ol la denumirea hidrocarburii cu acelasi numar de atomi de carbon : CH₃-OH (metanol); CH₃-CH₂-OH (etanol); etc. O nomenclatura mai veche denumeste radicalul cu sufixul ic , precedat de cuvantul alcool : CH₃-OH (alcool metilic); CH₃-CH₂-OH (alcool etilic); etc. [ 9 ]

Deoarece gruparea hidroxil poate ocupa, intr-o catena cu trei sau mai multi atomi de carbon pozitii diferite, generand astfel izomeri de pozitie, este necesar ca in numele alcoolilor sa se arate si indicii de pozitie :

- CH₃-CH₂-CH₂-CH₂-OH (1-butanol);

- CH₃-CH₂-CH-CH₃ (2-butanol);etc.

OH

Daca alcoolul contine mai multe grupe hidroxil (-OH),se indica numarul si pozitia acestora :

- CH₂-CH₂ (1,2 etandiol / glicol);

| |

OH OH

- CH₂-CH-CH₂ (1,2,3 propantriol/ glicerina)

| | |

OH OH OH

Alcoolii pot fi clasificati in general dupa trei mari criterii :

a) dupa natura radicalului hidrocarbonat din care face parte atomul de carbon saturat purtator al gruparii functionale, in :

- alcooli saturati: CH₃-CH₂-CH₂-OH (alcool n propilic);

- alcooli nesaturati : CH₂=CH-CH₂-OH (alcool alilic);

- alcooli aromatici : C₆H₅-CH₂-OH (alcool benzilic) ;

b) dupa numarul gruparilorfuctionale in :

- alcooli monohidroxilici : CH₃-CH₂-OH (alcool etilic);

- alcooli di(poli)hidroxilici : CH₂-CH₂ (1,2etandiol / glicol);

| |

OH OH

c) dupa natura atomuluide carbon saturat care poarta gruparea functionala in :

- alcooli primari :CH₃-CH₂-CH₂-OH (alcool n propilc );

- alcooli secundari :CH₃-CH-CH₃ (alcool izopropilic / 2-propanol );

|

OH

OH

|

- alcooli tertiari : CH₃-C-CH₃ ( alcool tertbutilic );

|

CH₃

1.1.2. PROPRIETATI FIZICE

Alcooli inferiori sunt lichizi, cei superiori sunt solizi. Au densitatea mai mica decat a apei , dar superioara hidrocarburilor corespunzatoare .Punctede topire si de fierbere anormal de ridicate comparativ cu alte functiuni organice ( punct de fierbere : ex. : etanol : 65 ^oC , monoclormetan : -24 ^oC, metilamina : -6 ^oC , ). Acest fapt se explica prin coexistenta legaturilor de hidrogen intre moleculele de alcool care se asociaza ca si in cazul apei, formand agregate de diferite marimi . Formarea legaturilor de hidrogen intre moleculele de alcool si moleculele de apa explica dizolvarea alcoolilor inferiori in apa , solubilitatea scazand cu marirea radicalului hidrocarbonat si crescand cu inmultirea numarului de grupari hidroxil . [ 9 ]

1.1.3. PROPRIETATI CHIMICE

Comportamentul chimic al alcoolilor este determinaat de prezenta gruparii functionale hidroxil, a carei reactivitate este mai mare la alcooli inferiori ai seriei.

Metalele alcaline reactioneaza cu alcoolii formand alcoxizi sau alcoolati (hidroxizi alcalini in care hidrogenul este inlocuit cu un radical organic ), ex. :

CH₃-CH₂-OH + Na ------> CH₃-CH₂-ONa + 1/2H₂ .

Alcoxizii sunt compusi puternic ionizati, ionul alcoxil fiind o baza mai tare decationul hidroxil pe care il poate deplasa din apa refacand alcoolul initial, ex. :

CH₃-CH₂-ONa + H₂O ----------> CH₃-CH₂-OH + Na OH .

- Eliminarea apei din alcooli are loc in doua moduri in functie de conditiile de lucru :

a) in prezenta H₂SO₄ la cald, alcoolii eliminand apa intramolecular, formand alchene : CH₃-CH-CH₃ ---------> CH₃-CH=CH₂ + H₂O

|

OH

b) daca H₂SO₄ estein cantitate mica, eliminarea apei se face intermolecular, rezultand eteri :

C₂H₅-OH +HO-C₂H₅ ----------> C₂H₅-O-C₂H₅ + H₂O

( eterii sunt substante lichide, volatile, cu mirosuri caracteristice, au proprietatea de adizolva multe substante si sunt utilizate ca solventi ) .

- Reactia de esterificare,este reactia alcoolilor cu acizii, cu acizii minerali formeaza esteri anorganici, ( CH₃-OH + HOSO₃H -----> CH₃-OSO₃H + H₂O ) , iar cu acizii organici (acizii carboxilici ) rezulta esteri organici, ( CH₃-COOH + C₂H₅-OH CH₃-COOC₂H₅ + H₂O ),

- Reactia de oxidare a alcoolilor decurge diferit, in functie de natura alcoolului si de agentul folosit. Daca agentul folosit este dicromat de potasiu (K₂Cr₂O₇) si acid sulfuric (H₂SO₄) reactia de oxidare este blanda, daca agentul folosit este permanganatul de potasiu (KMnO₄) si acidul sulfuric (H₂SO₄), reactia de oxidare se desfasoara energic. Alcooli tertiari sunt rezistenti la actiunea agentilor oxidanti, in conditii energice dau mai multi acizi .[ 9 ]

1.1.4. METODE DE OBTINERE

- Hidroliza derivatilor halogenati ,favorizata de prezenta bazelor :

CH₃-Cl + NaOH ----------> CH₃-OH + NaCl

( H₂O )

- Aditia apei la alchene este oreactie ce decurge in prezenta de acid sulfuric , se formeaza in prima etapa sulfati acizi de alchil care prin hidroliza formeaza alcooli :

CH₂=CH₂ + HOSO₃H ----------> CH₃-CH₂-OSO₃H + HOH ----------> CH₃-CH₂-OH + H₂SO₄;

Toti omologii superiori ai etenei dau, prin aditia apei ,alcooli secundari,deoarece radicalul acid (-OSO₃H ) se aditioneaza la atomul de carbon cel mai sarac in hidrogen (regula lui Marcovnicov) .[ 26 ]

- Hidrogenarea compusilor carbonilici, este o metoda generala de obtinere a alcoolilor: a) din aldehide se obtin alcooli primari :

CH₃-C= O + H-H ------------- CH₃-CH₂-OH

Ni

H

b) din cetone se obtin alcooli secundari :

CH₃-C=O + H-H ------------ CH₃-CH-OH

| Ni |

CH₃ CH₃

Aceste reactii decurg ca aditii ale hidrogenului la dubla legatura carbon-oxigen, caracteristica compusilor carbonilici inconditii catalitice (Ni sau Pt )ori cu sisteme reducatoare (sodiu si alcool ). [ 9 ]

1.2. ALCOOLUL METILIC

1.2.1. NOMENCLATURA . OBTINERE .

Metanolul (alcoolul metilic ), este primul termen al seriei : CH₃-OH . Se prepara industrial din gazul de sinteza la 300-400 oC si 250 de atmosfere in prezenta unui catalizator de oxid de zinc si de crom :

CO + 2H₂ -------- ----- ------ ----------- CH₃-OH; (350 oC; 250 atm, ZnO, Cr₂O₃ )

deasemenea se mai obtine si prin distilarea distructiva uscata a lemnului .[ 9 ]

1.2.2. PROPRIETATI FIZICE . UTILIZARI . 1.2.2.1. PROPRIETATI FIZICE

Metanolul este un lichid volatil , arepunctul de fierbere 65 ^oC , incolor, cu miros caracteristic, arde usor cu flacara albastrue. Are putere calorica mare (cca. 7000 kcal/ kg ) ,formeaza prin ardere produsi nepoluanti ,este mai ieftin ca benzina si usor de obtinut,astfel are sanse sa devina carburantul viitorului.

1.2.2.2. UTILIZARI

Metanolul este utilizat ca solvent, lichid antigel, solvent pentru lacuri si vopsele, aditivi, denaturarea etanolului, este continut insolutiile pentru fotocopiere, in tipografie,, in industria de pielarie si matase artificiala, in solutii pentru lustruirea mobilei.

1.2.3. METABOLISM SI TOXICITATE

1.2.3.1. TOXICITATE

Doza letala este de 15-30 ml. Sau intre 50-100 ml,din solutia de 40% . Atunci cand exista semne clinice de intoxicatie concentratia de alcool metilicdin sange variaza intre 10- 100 mg/ dl.

Metanolul reprezinta un exemplu de toxic care isi are agresivitatea chimica ca o consecinta a metabolizarii si respectiv al genezei de aldehida formica si de acid formic. Dupa cum s-a observat oxidarea metanolului sub actiunea alcooldehidrogenazei la aldehida formica este limitanta de vitaza, a doua etapa de metabolizare a metanolului din formaldehida in acid formic sub actiunea aldehid dehidrogenaza se desfasoara foarte rapid ,oxidarea acestuia din urma la dioxid de carbon si apa ,este dependenta de acidul folic si este de asemenea mai inceata . Ca urmare a acestor elemente acidul formic se acumuleaza in tesuturi , acest proces determinand acidoza metabolica, care se coreleaza mai bine cu toxicitatea clinica,decat cu concentratia plasmatica a metanolului.

In intoxicatiile severe acidul lactic se acumuleaza ca urmare a inhibitiei respiratiei mitocondriale si a hipoxiei produse de formiati . ( Voicu A.V si colab. ) [68]

Oxidarea metanolului de asemenea scade raportul NAD/NADH cu predominenta glicolizei anaerobe si cresterea consecutiva a productiei de lactat . Toate aceste modificari contribuie la scaderea concentratiei serice de bicarbonat cu cresterea consecutiva a hiatusului anionic . (Voicu A.V si colab. ) [68]

1.2.3.2. METABOLISM

Cea mai frecventa cale de patrundere in organism a alcooluli metilic este calea digestiva, dar poate patrunde si prin inhalatie si chiar transcutanat.

Absortia digestiva a metanolului este rapida si completa, atingand valori maxime plasmatice in 30 - 60 minute. Absortia transcutana si respiratorie este de asemenea si ea semnificativa. Distributia estesimilara cu cea a alcoolului etilic cu un volum aparent de distributie de0,6 - 0,7 l/kg. Legarea sa de proteine este neglijabila . Principala cale de eliminare dinorganism este cea metabolica, respectiv 90-95 % , conversia metabolica a metanolului este facuta in mai multe etape sub actiunea unor anumite enzime la fiecare etapa :

- prima etapa se desfasoara sub actiunea alcool dehidrogenazei hepatice (CH₃-OH ----- ----- --------- ----- ------ HCOH (aldehida formica); obtinandu-se

(alcool dehidrogenaza )

aldehida formica;

- a doua etapa se desfasoara sub actiunea aldehid dehidrogenazei hepatice ( HCHO ----- ----- --------- ----- ------ HCOOH ( acid formic ) ; obtinandu-se

( aldehid dehidrogenaza )

acid formic;

- in a treia etapa acidul formic se oxideaza sub influenta acidului folic ( HCOOH ----- ----- -------------- CO₂ + H₂O ) ; obtinandu-se apa si dioxid de carbon.

( acid folic )

Este important de retinut si ca viteza de metabolizare ametanolului reprezinta a zecea parte din cea a etanolului acesta din urma fiind metabolizat preferential de catre alcool dehidrogenaza . Eliminarea pe cale respiratorie si urinara reprezinta doar 5-10 %, din eliminarea totala. Eliminarea se face dupa o cinetica de ordinul I , timpul de injumatatire plasmatic al alcoolului metilic este, de aproximativ 3 ore la concentratii serice joase, in conditii de intoxicatie medie de 14-20 ore, iar in forme grave de 24-30 ore, administrarea de etanol prelungeste timpul de injumatatire al metanolului la 30-35 ore. ( Voicu A. V si colab.) [68]

1.2.4. INTOXICATIA ACUTA CU METANOL

1.2.4.1. MANIFESTARI CLINICE ALE INTOXICATIEI

Debutul este variabil si poate fi tardiv . Absenta semnelor si simptomelor imediat dupa ingestie nu este echivalenta cu absenta toxicitatii

In general in intoxicatia cu metanol exista o perioada de latenta de cca. 12-24 h.Aceasta perioada poate fi prelungita in cazul coingestiei de etanol care intarzie instalarea simptomelor prin inhibitie competitiva, avand afinitate mult mai mare pentru alcool dehidrogenaza.

La debut se constata oserie de simptome limitate la S.N.C., ochi,tract gastrointestinal.

Astfel la nivelul S.N.C.se descriu :

cefalee;

vertij; 

letargie si confuzie in intoxicatiile medii;

edemul cerebral este relevat de convulsii;

in intoxicatiile severe se instaleaza coma.

Toxicitatea oculara se manifesta deobicei la15-19 ore de la ingestie si consta in : 

• vedere estompata ( " in ceata " );
• scadera acuitatii vizuale;
• fotofobie cu senzatie de "camp de zapada " ;
• reducerea campului vizual;
• pupile fixe si dilatate;
• edem retinian; 
• hiperemia discului optic;
• puncte luminoase miscatoare .

Chiar in conditiile unei terapii adecvate , in 25% dintre intoxicatiile severe persista tulburarile vizuale cepot merg pana la orbire.

Gastrointestinal poate apare : fenomene iritative cu greata, voma si dureri abdominale.

In intoxicatiile severe tardiv se poate produce scaderea functiei miocardice, bradicardie si soc, deasemenea se poate instala si insuficienta renala . ( Voicu A. V si colab. ) [68]

1.2.4.2. MANIFESTARI PARACLINICE ALE INTOXICATIEI

Precoce se poate determina o hiperosmolalitate serica asociat cu semne ale unei intoxicatii etanol-like , fiind comfirmat prin determinarea metanolului seric , de obicei mai mare de 6 mmol/ L , concentratia sangvina a metanolului poate furniza elemente de prognostic si sugestii pentru masuri terapeutice adecvate :

concentratie sangvina metanol sub 20 mg% ,nu are simptome speciale;

concentratie sangvina metanol peste 20 mg% , prezinta simptome S.N.C. ;

concentratie sangvina metanol peste 100 mg % , prezinta si simptome oculare ;

concentratie sangvina metanol 100-200 mg % ,determina deces fara tratament ;

la o concentratie a metanolului de peste 50 mg% se impune hemodializa .

Metanolul produce si o crestere semnificativa a hiatusului osmolal ( pentru fiecare mililitru de metanol la suta de mililitri de sange hitusul osmolal creste cu 0,34 miliosmoli).(Voicu A. V si colab. ) [68]

Mai tarziu se evidentiaza o profunda stare de acidoza (mortalitatea se coreleaza mai degraba cu ea decat cu concentratia metanolului in sange ), cu un deficit anionic mare, de bicarbonatul seric ce este redus si un nivel sangvin crescut metanolului sau formiatului .

Examenul fundului de ochi releva diverse grade de afectare. Prognosticul afectarii vizuale se coreleaza cu gradul acidozei. Tulburarile vizuale fiind o caracteristica a acestei intoxicatii. Se pare ca afectarea nervului optic se produce prin acumularea formaldehidei la nivelul retinei.[40]

1.2.4.3. TRATAMENT

Stabilizarea vizeaza in special respiratia, deoarece metanolul produce deprimarea S.N.C. si posibila apnee. Se administreaza la toti pacientii obnubilati glucoza, naloxona, tiamina si se recolteaza probe de sange pentru dozarea metanolului si determinarea modificarilor de echilibru acido-bazic. (Voicu A. V si colab. ) [68]

Decontaminarea gastrointestinala se recomanda la toti pacientii , in primele doua ore este indicata spalatura gastrica. . Carbunele activat nu este eficient pentru adsorbtia alcoolilor . Antidotismul se bazeaza pe doua posibilitati , prima se refera la administrarea de etanol care este oxidat preferential in raport cu metanolul blocandu-se astfel geneza metabolitilor toxici ai metanolului: formaldehida si acidul formic .Concentratia eficienta aetanolului este de 100-150 mg% , pentru a realiza completa blocare a formarii metabolitilor toxici .Concentratia eficienta de etanol se poate calcula astfel : 0,6- 0,8 g/kg urmata de o doza de intretinere de 125- 130 mg/kg/ora pentru a se realiza si mentine o concentratie sangvina de 100 mg%. Indicatiile administrarii etanolului sunt : la concentratii ale metanolului de peste 20 mg%. (Voicu A. V si colab. ) [68]

A doua posibilitate antidotica este reprezentata de un inhibitor al alcool dehidrogenazei,respectiv: 4-metilpirazol (4-MP) / fomepizol , care in doza de 20 mg/kg blocheaza formarea metabolitilor sai toxici, pentru 24ore .

Acidul folic actioneaza drept cofactor pentru oxidarea completa a acidului formic, la dioxid de carbon si apa si se administreaza in doza de 50 mg la 4 ore interval . Acidul folic poate fi substituit cu congenerul sau superior leucovorin (acid folinic ). (Voicu A.V si colab. ) [68]

Terapia de sustinere se adreseaza corectarii acidozei metabolice prin administrarea de bicarbonat de sodiu ,putand fi necesara o cantitate mare. Alcalinizarea urinii creste eliminarea acidului formic. Adaosul de tiamina si folat cresc metabolizarea acidului formic. Se monitorizeaza si corecteaza tulburarile electrolitice , hepatice, renale, se dozeaza metanolul si etanolul din sange pentru masuri terapeutice corelate. Convulsiile se trateaza cu diazepam . (Voicu A. V si colab. ) [68]

1.3. ALCOOLUL ETILIC

1.3.1. NOMENCLATURA . OBTINERE .

Etanolul ( alcoolul etilic ), este al doilea termen al seriei : CH₃-CH₂-OH. Se cunoaste si se prepara din cele mai vechi timpuri. Se obtine industrial fie prin aditia apei la etena , aditia are loc in prezenta de acid fosforic, pe suport de oxid de aluminiu drept catalizator, la temperatura de 250-300 ^oC si presiune de 70-80 de atmosfere:

CH₂=CH₂ + H-OH ----- ----- --------- ----- ----- CH₃-CH₂-OH

Etena (250-300 ^oC, 70-80 atm. ) etanol

Se mai poate obtine si prin fermentatia alcoolica a zaharidelor . In cazul sucurilor dulci din fructe sau a melasei (deseu de la fabricarea zaharului ) ,fermentatia are loc direct sub actiunea microorganismelor din drojdia de bere, conform ecuatiei :

C₆H₁₂O₆ ------------- 2CO₂ + 2C₂H₅-OH 

Glucoza etanol

Fermentarea cerealelor sau cartofilor, care contin mult amidon (polizaharida),se face dupa o transformare prealabila a acestuia in glucoza( realizata fermentativ cu amilaza ). Produsul de fermentare este o solutie apoasa cecontine 12-18 % alcool etilic, care se separa prin distilare fractionata. Rezulta un alcool de 96% cunoscut sub numele de spirt alb sau spirt rafinat . [30]

1.3.2. PROPRIETATI FIZICE . UTILIZARI .

1.3.2.1 PROPRIETATI FIZICE

Alcoolul etilic este un lichid incolor, cu miros placut, cu gust arzator, cu punct de fierbere de 78 ^oC, se amesteca cu apa in orice proportie.

1.3.2.2. UTILIZARI

Este un bun solvent pentru grasimi, nitroceluloza , lacuri, se foloseste in industria medicamentelor, in parfumerie, la fabricarea esterilor, a butadienei, a eterului. Mari cantitati de alcool etilic se utilizeaza in alimentatie ca bauturi alcoolice naturale sau de fabricatie .

1.3.3. METABOLISM SI TOXICITATE

1.3.3.1. TOXICITATE

Doza toxica letala a etanolului este de 5-8 g/ kg la adult si de 3 g/ kg la copii . Aceasta doza poate varia in functie de o serie de conditii ce pot aparea , printre care hipoglicemia si medicamente asociate .

Pe baza greutatii corporale , concentratia si cantitatea de etanol ingerata se poate calcula concentratia sangvina de etanol, prin urmatoarea ormula toxocinetica :

concentratia sangvina (mg%) = doza( mg de etanol consumat ) / Vd (l/Kg) x greutatea corporala x 10 , Vd = 0,6 l/ kg , doza ingerata( mg ) = cantitatea ingerata ( ml) x concentratia de etanol ( % ) x 800 ( coeficient de comversie ( greutatea specifica ) pentru ml in mg ),iar factorul 10 permite conversia mg /l in mg% . (Voicu A. V si colab. ) [68]

Etanolul este un compus deprimant al S.N.C., primele concentratii actionand initial selectiv asupra sistemului reticular activator ascendent . Sensibilitatea diferitelor etaje ale S.N.C. este invers corelata cu vechimea filogenetica a acestora , astfel lobul frontal mai sensibil decat lobul occipital , la randul sau mai sensibil decat cerebelul .Implicit sunt afectate initial gandirea si dispozitia , inaintea tulburarilor de vedere sau de echilibru si de coordonare motorie . Etanolul se comporta practic ca un deprimant tipic al S.N.C. cu actiune progresiva , descendenta asupra diferitelor etaje ale acestuia in directa corelatie cu cresterea concentratiei sangvine . Neuronii inhibitori prezinta sensibilitatea cea mai mare la etanol, incat modificarile comportamentale , care sugereaza efecte excitatorii la concentratii mici, se explica in acest mod . Sunt astfel afectate cele mai recente , inhibitiile si autocontrolul dobandite prin educatie si antrenament, precum si performantele psihointelectuale . Testele psihometrice adcvate au pus in evidenta acest tip de tulburari , la concentratii de 0,05 g% sau mai putin, la indivizii care nu prezinta toleranta O problema de reactivitate personala este ce comportament specific v-a fi supresat intai si ce inhibitie v-a fi anulata initial . La randul sau reactivitatea individuala depinde de un important numar de variabile presupuse,dar greu identificabile, de tipul : factori genetici, consum in antecedente, coingestia altor medicamente, status nutritional, traumatisme sau boli asociate, complicatii ale etilismului cronic, etc. (Voicu A.V si colab) [68]

Mecanismele intime toxodinamice ale etanolului se desfasoara la nivelul membranelor celulare si consta, in esenta, in perturbarea transportului ionic si al aminelor biogene la acest nivel, astfel se face o analogie intre efectul etanolului si cel al anestezicelor generale asupra membranelor celulare . (Voicu A. V si colab) [68]

1.3.3.2. METABOLISM

Calea de patrundere in organism a etanolului este in primul rand calea digestiva, dar este de luat in calcul si calea de patrundere respiratorie , in conditii bine definite.

Absortia etanolului cand ajunge in organism pe cale digestiva se face 20% la nivelul gastric , restul de 80% , absorbindu-se la nivelul intestinului subtire .Absortia gastrica a etanolului depinde de o serie de factori, dintre care : tipul de bautura, concentratia in alcool, continutul gastric, motilitatea gastrica, asocierea cu medicamente. In general, etanolul se absoarbe in proportie de 80-90 % in 30-60 minute, alimentele pot intarzia absortia sa, la 4-6 ore .(Voicu A. V si colab. ) [68]

Etanolul este amfifil, se distribuie in apa totala a organismului, penetreaza barierele biologice , inclusiv bariera hematoencefalica. Volumul lui de distributie ,este aproximativ de 0,6 l/ kg .

Eliminarea etanolului din organism se realizeaza pe cale metabolica cu o viteza maxima de 100- 125 mg/ kg /ora. Un adult metabolizeaza in medie 7-10 g /ora si concentratia de etanol din sange scade cu 15-20 mg% /ora. Consumul cronic poate creste viteza de metabolizare la 30-40 mg% /ora. (Voicu A.V si colab. ) [68]

Metabolizarea hepatica a etanolului se realizeaza pe trei cai principale :

1. calea alcool dehidrogenazei din citosol (calea principala ) . Aici etanolul in prima faza impreuna cu nicotinamid adenin dinucleotidul ,forma oxidata (NAD ) sub actiuna alcool dehidrogenazei trece in aldehida acetica si nicotinamid adenin dinucleotid, forma redusa (NADH ) :

CH₃-CH₂-OH + NAD ----- ----- --------------- CH₂-CHO + NADH

(alcool dehidrogenaza )

in etapa uurmatoare aldehida acetica cu nicotinamid adenin dinucleotidul, forma oxidata sub actiunea aldehid dehidrogenazei trece in acid acetic si nicotinamid adenin dinucleotid, forma redusa, in continuare acidul acetic sub actiunea coenzimei A (CoA ), trece in acetilcoenzimaA si de aici intra in ciclul Krebs unde ajunge in stadiul de apa si dioxid de carbon :

CH₃-CHO + NAD ----- ----- --------- ----- ---- CH₃-COOH + NADH

(aldehid dehidrogenaza )

CH₃-COOH ---------- Acetil CoA----- ----- --------- ----- -------- H₂O + CO₂

( CoA ) ( ciclul Krebs )

2. calea sistemului oxidant microsomal din reticulul endoplasmatic ,

3. calea minora a sistemului peroxidaza-catalaza , Eliminarea pe cale renala a etanolului nemodificat se realizeaza in proportie de 5-10 % din doza ingerata (Voicu A. V si colab. ) [68]

1.3.4. INTOXICATIA ACUTA CU ETANOL 1.3.4.1. MANIFESTARI CLINICE ALE INTOXICATIEI

Manifestarile clinice sunt in directa legatura cu concentratia de alcool din sange, etanolul producand deprimare selectiva a S.N.C. la doze mici si deprimare generalizata la doze mari, astfel simptomatologia din intoxicatia acuta include o mare varietate de manifestari, de la ataxie pana la coma .

In intoxicatia usoara cand concentratia de etanol este intre 0,05-0,1 g % : aria S.N.C. afectata este lobul frontal aparand :

scaderea inhibitiilor;

tulburari vizuale usoare;

scaderea vitezei de reactie;

cresterea increderii; 

logoree.

Vasodilatatia periferica explica senzatia de caldura si roseata .

Cand concentratia de etanol este de 0,15- 0,3 g%, avem o intoxicatie medie : lobii afectatii in ordine crescatoare a concentratiei etanolului sunt lobul parietal, apoi cel occipital si apoi cerebelul, cu manifestari de tipul :

ataxie;

tulburari de vorbire;

scaderea performantei motorii;

scaderea atentiei;

diplopie;

alterarea perceptiei;

tulburari de echilibru;

senzatia de caldura;

greata;

eritem.

Daca concentratia etanolului este peste 0,3 g% atunciintoxicatia este severa afectand si diencefalul , iar la concentratie de peste 0,5 g% este fectat si bulbul aparand coma. Deasemenea, mai pot apare manifestari de tipul : - alterarea vederii ,

- tulburari grave de echilibru,

- stupor .

Coma poate fi insotita de insuficienta respiratorie si circulatorie, coma se datoreste actiunii narcotice a alcoolului, este o coma linistita, fara convulsii,cu respiratie stertoroasa , cu halena alcoolica, pupilele pot fi normale sau midriatice, ROT sunt abolite, eventualele convulsii sunt explicate de hipoglicemia care insoteste concentratiile ridicate de alcool . (Voicu A. V si colab. ) [68]

Durata unei come alcoolice netratate este de 6-12 ore, dar la copilul mic se poate instala decesul in cursul unei come alcoolice .[32]

DL50 se atinge la concentratii de 0,45-0,5 g% .[40]

1.3.4.2. MANIFESTARI PARACLINICE ALE INTOXICATIEI

Se pune in evidenta hiatusul osmolar ,ce este crescut ,ca urmare a prezentei unei mari concentratii de etanol, din acest punct de vedere concentratiile letale produc un hiatus osmolal de peste 80 m. Osm. .

Hipoglicemia este prezenta adesea, nefiind direct corelata cu concentratia etanolului in sange . Nu este o manifestare constanta. Cauza hipoglicemiei este inhibitia gluconeogenezei hepatice .(Voicu A. V si colab. ) [68]

1.3.4.3. TRATAMENT

Se intervine pentru prevenirea aspiratiei in caile respiratorii, prin pozitionarea bolnavului in pozitie adecvata.

Decontaminarea digestiva dupa mai mult de o ora de la ingestie face ineficienta aceasta masura, cu exceptia situatiilor cand motilitatea scade ca urmare a coingestiei de medicamente sau alimente. Carbunele activat nu este eficient.

Dupa determinarea glicemiei se administreaza glucoza 50% ( 50-100 ml ) i.v. la toti intoxicatii cu fenomene de deprimare. S-a observat ca administrarea de fructoza este si mai eficienta ca glucoza, insa fructoza poate genera fenomene adverse de tipul : prurit, dureri abdominale, etc.[32]

La pacientii in coma se evalueaza rapid necesitatea protezarii respiratorii cu reechilibrare circulatorie si se administreaza glucoza-naloxona-tiamina . Daca este necesar masurile de crestere a eliminarii vizeaza in special hemodializa, care creste viteza de eliminare de 3-4 ori Aceasta metoda se aplica daca concentratia etanolului in sange depaseste 0,5 g% sau se constata o deteriorare grava a functiei hepatice , fiind necesare o serie de alte masuri de corectare a perturbarilor asociate, respectiv rehidratarea, corectarea dezechilibrelor acido-bazice si electrolitice, a deficitelor nutritionale ( Mg, vit. B1, vit. B6, vit. K, vit. C ).

Delirum tremens se poate declansa la 3-14 zile de la intreruperea administrarii etanolului si poate persista mai mult timp starea de comfuzie grava, halucinatii, hiperreactivitate vegetativa, agitatie, fbra, transpiratie, tahicardie, midriaza, hipertensiune, insomnie. Se trateaza ca o mare urgenta medicala, avand o mortalitate de 10-15 % .

Alte masuri de tratament ce mai pot fi luate sunt : reechilibrare hidro-electrolitica, monitorizarea si tratarea tulburarilor de ritm, corectarea hopomagnezemiei, se administreaza diazepzm i.v. 10 mg la 10 minute pana pacientul redevine sedat. Agitatia grava si halucinatiile pot raspunde la neuroleptice de tipul holoperidol : 2-4 mg i m. (Voicu A. V si colab. ) [68]

1.4. ETILENGLICOLUL

1.4.1. ISTORIC

Etilenglicolul a fost preparat pentru prima data in anul 1859 de catre chimistul francez Charles-Adolphe Wurtz. A fost produs in cantitati mici, pe timpul primului razboi mandial, cand a fost folosit ca colorant si ca ingredient in prepararea de explozibili.

Producerea sa industriala pe scara larga a inceput din 1937 cand, etilenoxidul, un component al sintezei sale a devenit ieftin de obtinut.

Cand a fost introdus , a creat o mica revolutie in industria aeronautica pentru ca a fost folosit in locul apei in radiatoare ca mijloc de racire, pentru ca etilenglicolul are un punct de fierbere mai mare asta permitand crearea si folosirea unor radiatoare mai mici si operarea lor la o temperatura mai ridicata. Anterior de larga raspandire a etilenglicolului multi producatori din industria aviatica au incercat sa foloseasca sistemul de racire cu vapori, sistem care se baza pe apa sub presiune . Bineinteles ca acel sisten s-a dovedit a fi mai nesigur si era usor distrus in lupta pentru ca ridica mult greutatea avionului , asta ducand si la o posibilitate mai mica de manevrabilitate si la o posibilitate mai mica de a transporta arme .[11]

1.4.2. NOMENCLATURA . OBTINERE .

Etilenglicolul este un alcool saturat, dihidroxilic, primar .

Etilenglicolul se mai numeste : 1, 2 - etandiol, 1, 2 - dihidroxietan , alcool glicolic, etan- 1, 2 - diol, etilen alcool, etilen dihidrat, monoetiln glicol .

Formula sa chimica este : C2H6O2, ( CH2-CH2 ),

| |

OH OH

Figura nr.1.: Formula moleculara a etilenglicolului [5]

In industrie in general etilenglicolul se obtine folosind ca materie prima etena si avand ca produs intermediar oxidul de etena care hidrolizat cu apa formeaza etilenglicolul :

CH2=CH2 + ½ O2 ------------- CH2-CH2 --------- CH2-CH2

(Ag, 250 oC) \ / (HOH) | |

O OH OH

Reactia poate fi catalizata de unii acizi sau baze, ori se poate face la un pH neutru insa la o anumita temperatura. Cea mai mare parte a productiei de etilenglicol se face intr-un pH acid sau neutru cu un mare exces de apa . In aceste conditii se obtine peste 90% din productia totala de etilenglicol. Produsii secundari ce se obtin la sinteza etilenglicolului sunt in principal : dietilenglicolul, trietilenglicolul si tetraetilenglicolul.

Alte modalitati de obtinere a etilenglicolului mai pot fi :

- acetoxidarea : reactia etenei cu acidul acetic in prezenta de catalizatori ( telur, brom, ), formand mono- si diacetat care este hidrolizat la etilenglicol si acid acetic;

- din monoxid de carbon si hidrogen derivat din gazele din carbune coxificabil ;

- sau prin oxidarea catalitica a etenei la diacetat urmata de hidroliza la etilenglicol .[9]

In cazul obtinerii etilenglicolului prin electroliza cu anod de argint rezulta o reactie exoterma , de exemplu focul din catastrofa Apollo 1 a fost cauzata de o astfel de reactie Etilenglicolul combinat cu apa s-a aprins si a putut arde intr-o atmosfetra cu o presiune scazuta a oxigenului . [5]

Din punct de vedere al cantitatii produse in 1999, in S.U.A.s-a produs circa 2,765 milioane kilograme in timp ce consumul a fost de 2,4 milioane kilograme.[1]

1.4.3. PROPRIETATI FIZICE . UTILIZARI .

1.4.3.1. PROPRIETATI FIZICE

Etilenglicolul este un lichid vascos, cu gust dulce, incolor, inodor, hidrosolubil. El are o greutate molecular de 62,07 g/ mol,densitatea sa este de 1,1088 - 1,1135 g/ cm3 la 20 oC , are punctul de fierbere la 197,6 oC, cu punctul de inghet de - 13 oC, presiunea vaporilor de etilenglicol este de 0,06 toor la 20 oC si 0,092 toor la 25 oC. Din punct de vedere al solubilitatii el este solubil in apa si etanol, slab solubil in eter ,insolubil in benzen si alti derivati petrolieri. Factorul de conversie al etilenglicolului este:1 ppm = 2,5 mg / m3 la 25 oC . Triplul punct al etilenglicolului este de -17 oC .[9]

1.4.3.2. UTILIZARI

Utilizarile majore ale etilenglicolului sunt : in solutia de antigel ( reprezinta cam 95 % ,restul este apa ), in sistemele hidraulice de franare, component in condensatorii electrici, ca solvent in industria vopselelor si al maselor plastice, component in cerneala pentru copiatoare, era folosit pentru fabricarea unor fibre sintetice ( Terylene, Dacron, etc ), in sinteza de ceara sintetica, in sinteza unor lotiuni de piele, deasemenea a fost folosit in emulsii, in compozitia de adezivi pentru lemn si industria mobilei, deasemenea a fost folosit ca lichid antiinghet pentru avioane , in aeroporturi pentru decolare ( emisia de etilenglicol raportata de autoritatile din California bazate pe cele mai recente estimari (2005 ) arata 33,213 tone numai in aeroporturi ) .[4]

Etilenglicolul este utilizat ca antigel nu numai pentru mijloace de transport, ci si pentru sistemul de racire al computerelor. Mai este utilizat si la prezervarea de material biologic ( tesuturi si organe ). Are si un rol ca produs intermediar in producerea de 1,4 -dioxan, previne si cresterea algelor in lichiul de racire al computerelor. Din cauza punctului de fierbere ridicat si al afinitatii pentru apa este idal ca deshidratator in productia de gaze naturale. Etilenglicolul este folosit si la sinteza unor vaccinuri ,dar el nu este prezent ca atare in injectii . Este si un component minor ( 1-2 % ) in crema de pantofi .[26]

Etilenglicolul este folosit si in mod comun in laboratoare sa precipite proteine in solutie, acesta este adesea un intermediar in fractionarea, purificarea si/sau cristalizarea lor.

In industria maselor plastice este utilizat pentru a produce recipiente pentru bauturi racoritoare. Intra si ca ingredient al solutiilor pentru developarea fotografiilor .

1.4.4. PASTRARE . STABILITATE . REACTIVITATE .

Pastrarea etilenglicolului se face cu rspectarea tuturor regulamentelor si standardelor. Se pastreaza in loc uscat si racoros. Trebuie tinut in recipiente inchise ermetic . De asemenea trebuie separat de alte substante chimice incompatibile.

Etilenglicolul este stabil in conditii de presiune si temperatura adecvate si la evitarea contactului cu substantele incompatibile.

Etilenglicolul reactioneaza cu : acizii si oxidantii puternici ( permanganatul de potasiu, peroxidul de sodiu, dicromatul de potasiu, acidul sulfocloric, acidul sulfuric, acidul percloric, pentasulfitul difosforic, etc ).[47]

1.4.5. METABOLISM SI TOXICITATE

1.4.5.1. TOXICITATE

Doza de etilenglicol minima letala este de1- 1,5ml /kg sau cca. 100 ml la adult .

Efectele deprimante ale etilenglicolului sunt comparabile cu cele ale etanolului. Toxicitatea acuta a etilenglicolului este in special datorita metabolitilor sai toxici.Acidoza metabolica este initial rezultatul formarii acidului glicolic si acumularii de acid lactic. In plus inhibitia ciclului Krebs si formarea acidului oxalic contribuie la acidoza metabolica.Acidul oxalic, desi format in cantitate mica , probabil prin precipitarea sub forma de oxalat de calciu deprima miocardul si produce necroza acuta tubulara. La manifestarea toxicitatii asupra S.N.C. contribuie, de asemenea, glicolaldehida, acidul glicolic si acidul glioxilic. [32]

1.4.5.2. METABOLISM

Calea de patrundere in organism a etilenglicolulu este in majoritatea cazurilor cea digestiva, unde ajunge fie accidental, fie in scop suicidar. Majoritatea cazurilor de intoxicatie se petrec in sezonul rece ,pentru ca atunci este folosit cel mai mult ca antigel. Odata ajuns in organism pe calea digestiva etilenglicolul se absoarbe rapid la nivel gastric si la nivel de intestin subtire. Concentratia maxima este atinsa cam dupa 2 ore de la ingestie.

Se distribuie comform hidrosolubilitatii sale in apa tuturor tesuturilor. Are un volum de distributie de 0,6 - 0,8 l/ Kg corp.

Metabolizarea etilen glicolului se face in mai multe etape succesive sub actiunea diverselor enzime. Astfel etilenglicolul initial sub actiunea alcooldehidrogenazei trece in glicolaldehida. In urmatoarea etapa glicolaldehida sub actiunea aldehiddehidrogenazei trece in acid glicolic, apoi acesta este transformat in acid glioxilic, care la randul sau poate merge spre doua directii de metabolizare, una de transformare in acid formic care sub actiunea acidului folic este redus la dioxid de carbon si apa, a doua cale pe care o urmeaza acidul glioxilic este sa treaca in acid oxalic care la randul sau la nivel renal si nu numai formeaza cristale de oxalat care la nivel renal impreuna cu ionii de calciu formeaza cristale de oxalat de calciu monohidratat, in principal care precipita la nivelul tubilor renali, determinand necroza tubulara.

Figura nr. 2 : Calea de metabolizare a etilenglicolului ( Walder 1994 )

Compusii acizi rezultati din metabolismul etilenglicolului sunt mai toxici decat compusii de origine . Inacest sens, ordinea de toxicitate este :acidul glioxilic mai toxic decat glicolaldehida, iar glicolaldehida mai toxica fata de etilenglicol. (Voicu A. V si colab. ) [68]

Eliminarea etilenglicolului se efectueaza pe cale renala in jur de 20 % nemodificat,ceva mai putin de 1 % este convertit in acid oxalic.

Semitimpul de eliminare din plasma al etilenglicolului este de circa 3-5 ore, timpul de injumatatire al etilenglicolului se prelungeste in prezenta etanolului ( 100-200 mg % ), la 17 ore, datorita afinitatii mai mari a etanolului pentru alcooldehidrogenaza .(Voicu A. V si colab. ) [68]

Metabolizarea etilenglicolului are loc in mai multe etape , astfel din punct de vedere al vitezei de desfasurare trecerea etilenglicolului in glicolaldehida si a acesteia in acid glicolic se fac rapid in schimb trecerea acidului glicolic in acid glioxilic are loc lent, astfel se acumuleaza acid glicolic care interfera cu metabolismul enzimelor celulare si este deasemenea responsabil pentru acidoza metabolica severa specifica intoxicatiei cu etilenglicol. Acidul glioxilic format este mult mai toxic decat acidul glycolic.Trecerea de la acid glioxilic la acid oxalic se face rapid si precipita ca oxalate si este depozitat sub forma de cristale mai ales la nivel renal.

1.4.6. INTOXICATIA ACUTA CU ETILENGLICOL

1.4.6.1. MANIFESTARI CLINICE ALE INTOXICATIEI

Etilenglicolul si metabolitii sai produc depresia S.N.C. Etilenglicolul are din acest punct de vedere efecte mai toxice decat etanolul

O cantitate extrem de redusa, de exemplu 120 mg/ Kg corp sau 0,1 ml/ Kg corp ( o inghititura ), de etilenglicol pur poate avea drept consecinta o concentratie sangvina potential toxica de 3 mmol/ l ( 20 mg/ dl ). Efectele nocive debuteaza la 30 de minute postingestie . [4]

Se descriu astfel trei stadii ale intoxicatiei, dependente de gravitatea acesteia :

Stadiul I se considera de la 30 minute - 1 ora postingestie pana la 12 ore dupa ingestie.Se caracterizeaza prin deprimare, directa produsa de etilenglicol. In acest stadiu pot apare si tulburari iritative digestive (greata, voma ), precum si acidoza, coma, convulsii. Pot fi prezente : ingreunarea vorbirii, letargie, ataxie, nistagmusul si oftalmoplegia. Se poate identifica o halena slaba, dulceaga la nivelul respiratiei.Leziunile secundare depunerii de oxalat de calciu pot agrava tabloul, cu aparitia edemului cerebral. Moartea precoce se produce prin insuficienta respiratorie si/sau insuficienta cardiaca.

Stadiul II este considerat intre 12-24 ore postingestie . Se caracterizeaza prin simptome cardiopulmonare, se descriu acum tahicardie, edem pulmonar acut, cianoza, tahipnee si usoara hipertensiune. Starea se poate complica in intoxicatii severe, cu insuficienta cardiaca si colaps.

Stadil III reflecta afectarea renala dupa 24-72 oredela debutul intoxicatiei . Acest stadiu este caracterizat de simptome ca : oligurie, durere in flancuri, hematurie, necroza acuta tubulara, insuficienta renala, lezarea renala se poate permanentiza. ( Voicu A. V si colab. ) [68]

Diagnosticul clinic se bazeaza pe urmatoarele elemente : intoxicatie de tip etilic, dar fara halena specifica, acidoza cu hiatus anionic mare si coma, hiatus osmolal, cristale de oxalat de calciu in urina si alterarea statusului mental. (Voicu A. V si colab. ) [68]

Deasemenea manifestarile clinice ale intoxicatiei cu etilenglicol pot fi grupa si in functie de organul afectat, astfel se pot nota :

- la nivel de S.N.C. etilenglicolul nemetabolizat produce o intoxicatie de tip etanol-like, simptomele includ : dezorientare, ataxie, ameteala, iritatie, agitatie, dureri de cap, nistagmus, vorbire neclara si somnolenta. Intoxicatia severa poate determina coma si chiar moarte. Edemul cerebral si depunerea de cristale de oxalat de calciu in endoteliul vaselor mici cerebrale contribuie deasemenea la toxicitatea asupra S.N.C. ;[35]

- toxicitatea renala este o consecinta majora a intoxicatiei cu etilenglicol, care determina moartea celulelor renale ( necroza tubulara ) ,iar afectarea renala apare deobicei in 24-28 de ore, ca rezultat al citotoxicitatii directe a acizilor oxalic, glicolic si glioxilic sau al precipitarii de cristale de oxalat de calciu in tubii renali. Degenerarea tubulara focala, atrofia si inflamatia tubulara interstitiala pot fi deasemenea observate. Afectarea renala daca nu este tratata poate duce la insuficienta renala acuta . Hiper-potasemia poate cauza aritmii cardiace amenintatoare de viata. [35]

- Afectarea metabolica se caracterizeaza prin faptul ca hiatusul osmolal poate fi prezent rapid dupa ingestie, asta reprezentand etilenglicolul nemetabolizat. Acidoza metabolica severa si hiatusul anionic sunt rezultatul metabolizarii etilenglicolului la acid glicolic, glioxalic si oxalic. Se poate administra mari cantitati de bicarbonat de sodiu fara sa afecteze acidoza metabolica pentruca metabolitii aciziai etilenglicolului sunt generati continu, oricum ,o alcalinizare prea energica poate cauza hipocalcmie, hipocalcemia si tetania pot fi si rezultatul generarii si depozitarii de oxalat de calciu. [35]

- La nivel respirator un nivel foarte mare de vapori de etilenglicol inhalat poate irita tractul respirator superior, nivele mai ridicate de 80 ppm produc un discomfort respirator netolerabil cu tuse si expectoratie. Efectele asupra S.N.C. ale etilenglicolului pot da deprimare respiratorie , iar acidoza metabolica ca urmare si a hiperventilatiei si al alcalozei respiratorii. Aspiratia de etilen glicol dupa ingestie poate determina edem pulmonar. [35]

- Efectele cardiovasculare al intoxicatiei includ : tahicardie, disritmii, afectare cardiaca congestiva, hipertensiunesau hipotensiune arteriala si colaps circulator . [35] Hiperpotasemia rezultata din toxicitatea renala poate cauza disritmii amenintatoare de viata.[35]

- Gastrointestinal sunt prezente grata si voma in stadiul initial al intoxicatiei

- Etilenglicolul este un iritant minor al pielii , totusi au fost raportate cateva cazuri de dermatita alergica de contact .[35]

- Iritatii oculare blande au aparut dupa contactul cu etilenglicolul. [35]

Potentialele sechele ale intoxicatiei cu etilenglicol sunt reprezentate de pierderea functiei renale temporar sau inputine cazuri definitiv necesitand temporar sau definitiv hemodializa. Au fost raportate, rar, paralizii de nervi cranieni ( nervul facial, nervul auditiv cu pierderea auzului, disfunctii vizuale ), sau neuropatii periferice pentru una sau mai multe saptamani dupa ointoxicatie acuta.

1.4.6.2. MANIFESTARI PARACLINICE ALE INTOXICATIEI

Determinarea cantitativa a etilenglicolului in sange se efectueaza prin metoda gaz-cromatografica . In absenta etanolului, semnele intoxicatiei apar la niveluri ale etilengliolului de peste 8 mmol/ l ( 50 mg/ dl ). (Voicu A. V si colab. ) [68]

Laboratorul poate decela :

oxalat de calciu urinar;

hipocalcemie cu modificari E.K.G. ;

cresterea creatininei serice;

hiatus anionic,hiatus osmolar;

majoritatea prezinta leucocitoza.

Foarte caracteristic ( si unic ),pentru aceasta intoxicatie este aparitia in urina a unor cristale de oxalat de calciu, in cantitate neobisnuit de mare si variate ca forma. Daca la 5 ore de la ingestie aceste cristale de oxalat de calciu nu au fost identificate in urina , intoxicatia acuta cu etilenglicol poate fi indepartata ca eventualitate diagnostica Cristalele de oxalat de calciu pot fi evidentiate si pe biopsii renale secventiale, desi aspectul histopatologic evidentiaza necroza acuta tubulara si nefrita interstitiala .[51]

1.4.6.3. TRATAMENT

Stabilizarea unui intoxicat cu etilenglicol vizeaza corectarea acidozei, a dezechilibrului hidro-electrolitic si deprimarii respiratorii. Corectarea acidozei se face prin administrarea de bicarbonat de sodiu, deseori sunt necesare doze mari. Alcalinizarea urinei creste excretia metabolitilor acizi. Administrarea de fluide si diuretice poate restabili diureza, dar nu stimuleaza eliminarea etilenglicolului.

Decontaminarea gastro-intestinala se poate incerca mereu,cu conditia sa se faca in primele 3 ore de la ingestia etilenglicolului. Se poate realiza prin prin lavaj gastric.(Victor A. V si colab. ) [68]

Atidotul in aceasta intoxicatie este etanolul,care blocheaza competitiv metabolizarea etilenglicolului si geneza metabolitilor sai toxici. Blocarea are loc la nivelul alcooldehidrogenazei care transforma etilenglicolul in glicolaldehida. Concentratia eficienta de etanol este de 100-150 mg%, pentru a realiza completa blocare a metabolitilor sai toxici.Doza de saturare pentru etanol este de 0,6-0,8 g /Kg corp urmata de o doza de intretinere de125-130 mg/Kg corp/ora, pentru ase realiza si mentine o concentratie sanguina de 100 mg% ( 0,1% ).

Indicatiile terapiei cu etanol includ :

un deficit osmolal crescut sau o crestere a hiatusului anionic la un pacient simptomatic ;

anamneza sugestiva sau suspectarea serioasa a ingestiei de etilenglicol ;

un nivel de etanol scazut sau nedetectabil ;

concentratie a etilenglicolului mai mare de 20 mg/dl ;

persistenta acidozei, oricare ar fi concentratia etilenglicolului.

Terapia trebuie continuata pana ce nivelul de etilenglicol din sange scade sub10 mg/dl.(Victor A. V si colab. ) [68]

Deasemenea recent a fost recomandat ca antidot specific in intoxicatia cu etilenglicol ( si alcool metilic ) 4-metilpirazolul ( fomepizol ). Fomepizolul este un inhibitor competitiv al alcooldehidrogenazei, implicit blocant al metabolismului etilenglicolului .Afinitatea fomepizolului pentru alcooldehidrogenaza este de 8 ori mai mare ca a etanolului. Tratamentul poate incepe imediat dupa demonstrarea intoxicatiei cu etilenglicol sau cand avem suspiciunea ingestiei de etilenglicol bazata pe anamneza si/sau pe acidoza metabolica hiatusul anionic si osmolal crescut sau pecristalele de oxalat de calciu din urina. Se poate administra oral sau intravenos, doza de incarcare este de 15 mg/Kg corp, urmata de doze de10 mg/Kg corp la fiecare 12 ore ( urmatoarele 4 doze ) apoi din nou 15 mg/Kg corp la12 ore pana cand nivelul seric al etilenglicolului scade sub 20 mg/dl. Dezavantajul sau fata de etanol este reprezentat de pret ( este foarte scump, astfel ca in Romania etanolul ramane de baza ), dar ca avantaje nu are efectele adverse ale etanolului ( nu deprima S.N.C. nu da depresie respiratorie, hipoglicemie, hipotermie si agitatie ).In absenta disfunctiei renale si a acidozei metabolice mari, fomepizolul poate scuti pacientul de hemodializa chiar la concentratii ale etilenglicolului de peste 50 mg/dl.[63]

Pentru accelerarea metabolismului metabolitilor toxici se administreaza cofactori de tipul piridoxinei ( 50 mg i.m. ) si tiaminei ( 100 mg i.m. ), de 4 ori pe zi timp de 2 zile.

Hemodializa creste viteza de eliminare aetilenglicolului si ametabolitilor sai toxici.

Indicatiile ei sunt :

acidoza metabolica refractara ( pH < 7,25-7,3 );

afectare de organ;

concentratia etilenglicoluluiseric peste 50 mg/dl.

Hemodializa se impune pana la atingerea concentratiei de 10 mg%.

Tratamentul de sustinere vizeaza mentinerea echilibrului hidroelectrolitic, administrarea de gluconat de calciu 10% pentru corectarea hipocalcemiei, sustinere cardio-circulatorie, convulsiile se trateaza cu diazepam . (Victor A. V si colab. ) [68]

1.4.7. ASPECTE ALE EXPUNERII CRONICE LA ETILENGLICOL

Din punct de vedere al expunerii cronice la etilenglicol sunt mult mai putine date si studii, in comparatie cu expunerea acuta, totusi din datele existente se arata ca la expunerea cronica apar semne ca iritatii ale gatului, usoare dureri de cap, dureri de spate blande, pierderi ale constiintei si nistagmus. Aceste simptome se rezolva cand expunerea dispare.

Carcinogeneza in expunerea pe termen lung la etilenglicol intr-o cercetare a departamentului de sanatate si servicii umane al S.U.A. ( DHHS ) si al agentiei internationale pentru cercetarea cancerului ( IARC ), au clasificat etilenglicolul ca substanta fara un potential carcinogenetic. In studiu privind carcinogeneza si expunerea la glicol facut in 1986 de catre DePass si col. , au fost observati 344 sobolani . Acestia au primit cate 40, 200, sau 1000 mg etilenglicol / Kg corp / zi in dieta pentru doi ani, fiindu-le examinate extensiv organele la microscop. La doza de cel putin 200 mg/ Kg corp/ zi cristale de oxalat de calciu au fost observata in urina ambelor sexe. La 1000 mg/ Kg corp / zi , femelele au prezentat o crestere tranzitorie a marimii rinichilor si o usoara incaracre grasa a ficatului, in timp ce masculii au prezentat o mortalitate de 100% in 15 luni ( datorata nefropatiei data de oxalatul de calciu ), au pierdut in greutate, scaderea greutatii organelor ( icat si rinichi ), in rinichi s-au gasit leziuni microscopice ( incluzand dilatari, proteinurie, degenerescenta glomerulara, hiperplazie ), si alterari ale parametrilor urinari si hematologici. Printre sobolanii masculi s-a constatat o mult mai mare incidenta a dilatarii tubulare renale, hidronefrozei, nefropatiei oxalice si cristalelor de oxalat de calciu la cei supusi la doza inalta de etilenglicol. Cu toate acestea la examinarile histopatologice macro si microscopic nu s-a constatat ni o transformare neoplazica. [42]

Deasemenea in alt studiu limitat facut de Blood si col. ( 1962 ) pe maimute de rasa macacus rhesus atat femele cat si masculi ce li s-au administrat 80 sau 200 mg etilenglicol/ Kg corp in dieta , pentru 3 ani , dar nu s-au constatat semne de toxicitate si nici depozite de oxalat de calciu sau schimbari histopatologice in majoritatea tesuturilor examinate ( inclusiv sistemul urogenital, ficat si maduva osoasa ) .[42]

Si in doua studii facute de Mason si col. ( 1971 ) , pe 344 sobolani si studiul lui Dunkelberg ( 1987 ), pe soareci prin care se faceau injectii subcutanate cu etilenglicol de1000 mg/ Kg corp pentru 52 sau 106 saptamani, la examenele histopatologice nu s-au constatat nici o tumora. [42]

Din punct de vedere al genotoxicitatii s-au facut studii atat in vitro cat si in vivo. Astfel studii in vitro facute pe celule bacteriene expuse la etilenglicol au avut rezultate negative, cu sau fara activarea S9 ( Clark si col. 1979; Pfeiffer & Dunkelberg, 1980 ; Zeiger si col. 1987 ). Rezultate deasemenea negative pentru mutagenitate in vitro au fost inregistrate si pentru celulele lymfoma L51784y de soarece ( cu sau fara activare ) (McGregor si col. , 1991 ). Rezultate negative pentru aberatii cromozomiale si pentru schimbari cromatidiene in culturi de celule ovariene de hamster chinezesc ( cu sau fara activare ) (NTP, 1993 ) si pentru distrugeri deADN in hepatocite de sobolan ( Storer, 1996 ).[42]

La studiile in vivo de genotoxicitate privind expunerea la etilenglicol s-au constatat rezultate ngative pentru mutatii letale dominante, la sobolanii masculi ( studiu pe mai multe generatii ), administrandu-le 1000 mg/Kg corp/ zi pentru 155 zile ( DePass si col. , 1986 ). Rezultate negative au fost obtinute si pentru aberatiile cromozomiale din celulele de maduva osoasa de sobolan, expusi la injectii intraperitoneale cu 638 mg de etilenglicol/ Kg corp/zi , pentru 2 zile ( Conan si col. , 1979 ). Oricum au fost constatate o multime de efecte mici, dar la doze neprecizate, ce s-au bazat pe date adunate de la grupurile tratate.[42]

Din punct de vedere al reproducerii si dezvoltarii, etilenglicolul nu a fost inclus in toxicele pentru reproducere si dezvoltare pe 1991 in raportul " General Accounting Office ( GAO ), care are 30 de substante despr care se stie ca afecteaza reproducerea si dezvoltarea .

Unele experimente pe animale expuse la etilenglicol a aratat efecte teratogene ( displazii scheletale, defecte de inchidere ale tubului neural si defecte craniofaciale ).

Acidul glicolic si ceilalti metaboliti ai etilenglicoluli in combinatie cu acidoza metabolica este cauza celor mai multe cauze de toxicitate a dezvoltarii fata de etilenglicol, la rozatoare.

Efectele umane pe reproducere si dezvoltare nu au fost documentate si stiute.

1.4.8. ASPECTE PRIVIND INTOXICATIA CU ETILENGLICOL . MEDIU AMBIANT SI EXPUNEREA UMANA .

Riscul relativ asupra sanatatii calculat de NPI ( The National Polluant Inventory , Australia ), privind etilenglicolul pe o scara de la 0 la 3, a fost de 1,2 . Scorul de 3 reprezinta un risc foarte mare pentru sanatate, 2 inseamna un risc mediu si 1 inseamna daunator pentru sanatate. Factorii care sunt luati in calcul pentru calcularea riscului includ : existenta materialului toxic sau al otravurilor in natura, gradul toxicitatii, evaluarea tendintei de a produce cancer si/sau efecte teratogene . Nu tine cont de expunerea substantei. Comparativ cu alte substante, etilenglicolul are risc mai mare ca amoniacul ( risc 1) , dar are risc pentru sanatate mai mic fata de arsenic ( risc 2, 3 ).[70]

Riscul relativ asupra mediului inconjurator calculat tot de NPI , privind etilenglicolul pe o scara tot de la 0 la3 il plaseaza la 0,8. Un scor de 3 reprezinta un risc foarte mare pentru mediu inconjurator , iar scorul 0 este un risc neglijabil. Factorii care determina scorul includ : existenta de material toxic sau otrava in natura , toxicitatea substantei, capacitatea de a ramane activa in mediu ambiant si acumularea in organismele vii. Nu tine cont de expunerea substantei. Comparativ cu alte substante, etilenglicolul are risc mai mare ca monoxidul de carbon ( risc 0,7 ), dar are risc pentru mediu inconjurator mai mic decat oxidul nitric ( risc 3 ).[70]

Efectul imediat al expunerii la concentratii inalte de etilenglicol poate cauza moartea animalelor, pasari sau pesti, deasemenea moartea sau scaderea ratei de crestere a plantelor. Efectul pe timp indelungat al expunerii sunt reducerea ratei de supravietuire, probleme de reproducere, fertilitate scazuta si schimbari de comportament al animalelor.

NPI a inclus 400 de substante pentru calcularea riscului total ( riscul asupra sanatatii umane + riscul asupra mediului inconjurator ), unele substante au fost grupate impreuna pentru acelasi risc total rezultand in total 208 scoruri . Din acestea etilenglicolul a avut scorul de 2, plasandu-se pe pozitia 23 din 208. [70]

In atmosfera etilenglicolul va fi rapid degradat prin reactii fotochimice in radicali hidroxil, timpul necesar de injumatatire fiind intre 1 si 10 zile. Deasemenea daca nu este degradat in atmosfera poate sa ajunga in sol sau apa, prin intermediul ploii.

Daca ajunge in sol este biodegradat rapid in cateva zile pana la o saptamana. Poate insa sa ajunga si in apa din panza freatica si s-o contamineze. Din sol etilenglicolul are un procent foarte redus ce se evapora in atmosfera.

Cand ajunge in apa, este rapid biodgradat, cu timp de injumatatire intre 1 si 10 zile, nu se acumuleaza in apa, nu se evapora semnificativ si are un coeficient de partitie in apa mai mic de trei.

Foarte mici cantitati de etilenglicol au fost detectate si in unele alimente. Detectarea s-a facut metoda gaz-cromatografiei. A fost detectat in unele monstre de vin in Italia ( Gaetano & Matta, 1987 ), oricum sursa contaminarii nu s-a determinat. In Franta ( Buquet & Manchon , 1970 ), a-u constatat in prajiturele impachetate in pungi de plastic cu vid pretratate cu oxid de etena, reziduri de etilenglicol, doza nefiind insa mentionata

Oamenii care au cel mai mare potential de expunere la etilenglicol, sunt aceia care lucreaza la fabricarea unor produse care au o mare concentratie de etilenglicol ( antigel, coloranti, lichid de frana, solventi,etc ), in special care lucreaza la pulverizarea lor. In aceste cazuri inhalarea este o ruta importanta de expunere Etilenul masurat in aerul din zonele de lucru aleacestor muncitori au aratat concentratii de 0,05 - 2,33 mg/m3 ca aerosol si de 0,05 - 3,37 mg/m3, ca vapori. Anumite cantitati de etilenglicol au fost detectate si in fumul artificial folosit in concerte de muzica, spectacole si in parcurile de distractie [33]

1.4.9. ASPECTE PRIVIND INTOXICATIA CU ETILENGLICOL LA ANIMALE

Intoxicatia cu etilenglicol este frecvent intalnita, mai ales la animalele mici, in special in lunile cu temperaturi scazute. Intoxicatia este observata mai frecvent la caini, dar mai afecteaza pisici si virtual orice animal.In zonele reci intoxicatia cu etilenglicol este observata sezonier in special iarna si primavara. Sursa cea mai comuna de etilenglicol pentru intoxicatie este antigelul, alte surse posibile de toxicitate mai sunt reprezentate de catre : lichidul de transmisie si de frana, glicolul folosit pentru procesarea filmelor fotografice, cel din lacuri, cosmetice, esente aromatizante. In ultimul timp a fost semnalat faptul ca si globurile de pom pot contine etilenglicol.Etilenglicolul are o doza letala relativ mica, de 1,4-1,5 ml/Kg pentru pisici si de 4,4-6,6 ml/Kg, pentru caini. Pentru ca etilenglicolul este folosit in radiatoarele masinilor , el se gaseste din abundenta in gospodariile oamenilor, este dulceag, de asemenea are o doza letala relativ mica, acestea fac sa fie in mod comun asociat cu intoxicarea animalelor.[31]

In corpul animalelor etilenglicolul este absorbit rapid gastrointestinal si distribuit prin sange catre tesuturi. Metabolizarea are loc in special la nivelul ficatului, aici majoritatea lui este adus pana la apa si dioxid de carbon, spre deosebire de rinichi care il excreta nemodificat. Toxicitatea etilenglicolului per se nu a fost bine stabilita, dar metabolitii sai sunt foarte toxici pentru organismul animalelor. Metabolitii sai sunt aceiasi ca la om : glicolaldehida, acidul glicolic, acidul glioxilic si acidul oxalic ( asociat cu toxicitatea renala ). Etapele metabolizarii sunt la fel ca la om : din etilenglicol in glicolaldehida, apoi din ea in acid glicolic, etape care se desfasoara rapid, iar trecerea din acid glicolic in acid glioxilic se desfasoara semnificativ mai lent ( este considerata etapa de limitare a metabolizarii etilenglicolului ) Acidul glioxilic trece apoi in acid oxalic. [31]

Ca si la om clinic intoxicatia poate progresa in trei etape :

- prima etapa incepe cam la 30 min. Dupa ingestie si dureaza cam pana la 12 ore , in acest timp majoritatea semnelor sunt asociate cu afectarea sistemului nervos, multe animale prezinta semne similare cu intoxicatia etanolica, deasemenea rinorea si voma sunt prezente. Printre semnele neurologice includem: ataxia, afectare a echilibrului, convulsii si chiar moarte. Animalele deasemenea pot prezenta polidipsie determinand expansiunea volumului intravascular, poliuria poate fi secundara efectului osmotic al etilenglicolului deoarece nu este rezorbit in nefronul proximal.

- a doua etapa dureaza intre 12- 24 ore dela ingestie, acum predomina semnele cardio-pulmonare , tahipnea si tahicardia fiind cele mai comune.

- etapa a III-a este de la 24 la 72 de ore post ingestie, caracterizata de afectare renala cu oligurie. Mai apar anorexia, voma, azotemia sau uremia si izostenuria. Distrugerea tubilor renali este cauzata de metabolitii etilenglicolului ( in special acidul oxalic, ce se combina cu calciul si formeaza cristale de oxalat de calciu ce precipita in tubii renali ). [31]

Diagnosticul rapid al intoxicatiei acute este necesar pentru ca tratamentul sa fie eficient. Initial diagnosticul poate fi pus daca se stie de ingestia de substante ce contin etilenglicol sau de expunerea la astfel de substante. Semnele asociate profilului intoxicatiei cu etilenglicol includ : hiperazotemie, hiperfosfatemie, hiperkaliemie, hipocalcemie severa, acidoza metabolica, hiatus anionic, izostnurie si acidurie cu sau fara glucozurie sau proteinurie. Acidoza metabolica se detecteaza la 3 ore de la ingestie. Acidul lactic si alte substante nemasurate vor creste hiatusul anionic , care este mai mare de 40-50 mEg /l, este considerat a fi un semn inalt sugestiv de intoxicatie cu etilenglicol. Scaderea pH urinar si cresterea excretiei de ioni de hidrogen este observata odata cu cresterea acidozei. Cristalele de oxalat de calciu monohidratat apar in sedimentul urinar la 3-5 ore de la ingestie, cristalele variaza ca forma si marime, dar marea majoritate ( 99% ) sunt clare , cu forma de dubla prisma cu sase fete, determinarea lor in sedimentul urinar ofera posibilitatea unui diagnostic prompt, ce reprezinta cheie a succesului terapeutic. [31]

Tratamentul intoxicatiei acute consta in inducerea de voma daca ingestia afost cu cel mult 3 ore inainte, prevenirea formarii de metaboliti toxici , este important initierea tratamentului cu pana la8 ore de la ingestie pentru a maximiza sansele de supravietuire.

Figura nr. 3 : Cristale de oxalat de calciu monohidratat din sedimentul urinar al unui caine intoxicat cu etilenglicol [31]

Pentru a impiedica formarea metabolitilor toxici se foloseste metanolul care are afinitate mai buna decat etilenglicolul pentru alcooldehidrogenaza. Etilenglicolul este eliminat renal fara sa produca distrugeri . [31]

Un tratament modern contine administrarea de 4- metilpirazol, ce este mult mai eficient prin blocarea alcooldehidrogenazei ( la caini se administreaza 20 mg/Kg corp,i.v. initial, apoi la 12 si la 24 ore o doza de mentinere de 15mg/Kg corp i.v. ,la 36 ore doza v-a scade la5 mg/Kg corp, apoi la nevoie maipot fi administrate doze de5 mg/Kg corp , pentru pisici insa este nevoie de doze mai mari ). [17]