Sinteza si activitatea biologica a unor compusi organostanici(IV) continand carboxilati ca liganzi

Sinteza si activitatea biologica a unor

compusi organostanici(IV)

continand carboxilati ca liganzi

Univesitatea Babes-Bolyai,

Facultatea de Chimie si Inginerie Chimica

Specializarea Chimie

Anul II

Potentialul terapeutic al compusilor de staniu a fost intens studiat in ultimii ani de multe grupuri de cercetare. O serie de date despre efectul lor a 636j92g ntiproliferativ sunt de asemenea disponibile. In acest studiu sunt prezentate sinteza si activitatea biologica a unor compusi de staniu continand ca liganzi acidul N-maleoiltranexamic si acidul 2-maleimidopropionic.

Introducere

Compusii organometalici in general si cei organostanici(IV) in particular, au fost si sunt investigati ca posibile medicamente impotriva cancerului [1]. De asemenea compusii de staniu sunt intens folositi ca fungicide, pesticide, stabilizatori de polimeri, conservanti pentru lemn. Compusi organostanici(IV) continand carboxilati ca liganzi au fost des testati pentru propietatile lor antiproliferative si aceste date au fost incluse in diverse recenzii sau capitole din carti [1, 2]. Literatura divulga ca nu se cunosc multe despre modul de actiune al acestor compusi si sunt necesare informatii structurale pentru o mai buna intelegere. Ca un rezultat al diferitelor incercari s-a presupus ca ligandul organic faciliteaza transportul complecsilor prin membrana celulara, in timp ce activitatea tumorala s-ar datora compusului organostanic disociat [3]. In acest studiu sunt prezentate sinteza si activitatea biologica a unor compusi de staniu continand ca liganzi acidul N-maleoiltranexamic si acidul 2-maleimidopropionic.

Esteri triorganostanici(IV) ai acidului N-maleoliltranexamic

Cinci esteri triorganostanici(IV) ai acidului N-maleoiltranexamic (HOCOR) (fig. 1), avand formula [(CH₃)₃SnOCOR] (1), [(Et)₃SnOCOR] ( ), [(n-Bu)₃SnOCOR] ( ), [(Ph)₃SnOCOR] ( ) si [(Bn)₃SnOCOR] ( ) au fost sintetizati, caracterizati prin metode spectroscopice moderne si testati in vitro pentru activitatea lor biologica, impotriva catorva tipuri de celule tumorale de provenienta umana [4].

Fig. 1. Structura acidului N-maleoiltranexamic

Complecsii (1)-(5) au fost sintetizati dupa cum este redat in figura 2, dupa metode raportate in literatura [5, 6].

Fig. 2. Sinteza compusilor -(5) si a acidului N-maleoiltranexamic

Toti compusii reportati (1)-(5) cat si acidul N-maleoiltranexamic nu sunt higroscopici, sunt destul de stabili la temperatura camerei, necristalini, solubili in multi solventi organici si au fost obtinuti in randamente bune (79-93%). Datele analizei elementale au fost in concordanta cu procentele calculate de C, H, N si Sn pentru toti compusii sintetizati.

Fig. 3. Structura compusilor (1)-(5)

Atat prin spectroscopie FT-IR cat si prin spectru Mössbauer a atomului ¹¹⁹Sn s-a demonstrat ca in stare solida compusii (2), (3) si (5) sunt polimeri, cu atomul de Sn avand numarul de coordinare 5 si gruparile carboxil in punte legand 2 unitati R’₃Sn (fig. 3A) , in timp ce compusii (1) si (4) adopta o geometrie de bipiramida trigonala in jurul atomului de Sn, gruparea carboxil actionand ca un ligand bidentat (fig. 2B). Faptul ca in spectru FT-IR benzile asociate gruparilor carbonil de pe inelul de N-maleoil sunt in pozitii similare cu cele pe care le ocupa si in acidul N-maleoiltranexamic, demonstreaza ca acestea nu coordineaza la atomul de staniu. Benzi caracteristice in spectrul IR pentru legaturile Sn-O si Sn-C au fost prezente. Spectrele ₁H-RMN, ₁₃C-RMN si ₁₁₉Sn-RMN au aratat ca in solutie compusii (1)-(5) adopta o geometrie de bipiramida trigonala in jurul atomului Sn, cu cele 3 grupari organice R’ in planul ecuatorial (fig. 3B). Deplasarea chimica in spectrul ₁₁₉Sn-RMN este influentata de cativa factori, printre care de natura alifatica sau aromatica a gruparilor R’ legate de atomul de Sn. In spectrele de masa al acestor compusi au fost observate peak-uri moleculare de intensitate medie, iar fragmentarile acestora au fost similare cu cele descrise in literatura [7].

Cei 5 compusi si acidul au fost testati in vitro pentru activitatea lor biologica impotriva a sapte tipuri de cellule tumorale de origine umana: MCF-7 (cancer mamar), EVSA-T (cancer mamar), WiDr (cancer de colon), IGROV (cancer ovarian), M19 (melanom), MEL A498 (cancer renal) si H226 (cancer pulmonar). Complecsii au aratat o activitate semnificativa in compratie cu ligandul si alte medicamente (doxorubicin, cisplatin, 5-fluorouracil, metotrexat si etoposid) (tabelul 1). Penninks si Seinen au sugerat ca activitatea antitumorala a compusilor de staniu(IV) s-ar datora legarii lor la gruparile tiol din proteine [8]. Totusi cauza cresterii citotoxicitatii si mecanismul lor de actiune nu se cunoaste cu exactitate inca.

Natura (alchil/fenil/aril) si marimea gruparilor organice R’ atasate atomului de Sn(IV) si coeficientul de partitie au jucat un rol important in toxicitatea acestor complecsi. In complecsii (1)-(5) toxicitatea in vitro si hidrofilicitatea creste odata cu cresterea volumului gruparilor R’. Compusii (4) si (5) au aratat o citotoxicitatea mai buna decat compusii (1)-(3) si decat acidul. Valorile concentratiei inhibitorii ID₅₀ (mg/ml) sunt prezentate in tabelul 1.

Tabelul 1. Valorile ID₅₀ (mg/ml) ale compusilor (1)-(5) in comparatie cu acidul si alte medicamente folosite in tratamentul diferitelor tipuri de cancer

Derivati diorganostanici(IV) ai acidului 2-maleimidopropionic

Sase compusi diorganostanici(IV) ai acidului 2-maleimidopropionic (RCOOH) (figura 4), avand formulele Me₂SnL₂ (7), Et₂SnL₂ (8), (n-Bu)₂SnL₂ (9), Ph₂SnL₂ (10) si Bn₂SnL₂ (11) au fost preparati, caracterizati prin metode spectroscopice moderne si studiati pentru activitatea lor biologica [9].

Fig. 4. Structura acidului 2-maleimidopropionic

Acidul 2-maleimidopropionic (12) precum si complecsii (7)-(11) au fost sintetizati dupa metode cunoscute din literatura [5], dupa cum este redat in figura 5.

Fig. 5. Sinteza compusilor (7)-(12)

Compusii (7)-(12) nu sunt higroscopici, stabili la temperatura camerei pentru aproximativ 10 luni, necristalini, au fost obtinuti in randamente bune (77-88%) si sunt solubili in multi solventi organici. Datele analizei elementale au fost in concordanta cu procentele calculate de C, H, N si Sn pentru toti compusii sintetizati si pentru acid (12).

Fig. 6. Structura compusilor (7)-(11)

Compusii au fost analizati in stare solida prin spectroscopie FT-IR si spectrocopie Mössbauer ^119mSn. O banda lata caracteristica gruparii COOH s-a inregistrat doar pentru acidul 2-maleimidopropanoic, nu si pentru restul. Benzi caracteristice pentru legaturile Sn-C si Sn-O au fost prezente in spectrele celor cinci complecsi. Parametrii spectrului Mössbauer ^119mSn au indicat prezenta unui compus de staniu hexacoordinat. Toate acestea au demonstrat ca in stare solida, compusii (7)-(11) adopta o geometrie octaedrica in jurul atomului de Sn, cu gruparea carboxil actionand ca un ligand ambidentat, precum se vede si in figura 6A.

Spectrele ¹H-RMN si ¹³C-RMN au indicat o stoechiometrie de 1:2 (Sn:L) in solutie, pentru toti compusii. Valorile constantelor de cuplaj Sn-C si Sn-H pentru compusul (7) au demonstrat o geometrie de octaedru distorsionat in solutie Spectrul ¹¹⁹Sn-RMN pentru acelasi compus au demonstrat un echilibru intre o stare pentacoordidata si una hexacoordinata, adoptand deci o geometrie trapezoidala. Spectrele ¹¹⁹Sn-RMN au sugerat ca in solutie compusii (8) si (9) ar fi dimeri pentacoordinati legati printr-o punte carboxilica (figura 6B), iar (10) si (11) ar fi tetracoordinati, adoptand o geometrie tetraedrica in jurul atomului de Sn(IV) (figura 6C). Diferentele dintre complecsi in ceea ce priveste geoemetria adoptata poate fi pusa pe seama marimii gruparilor organice R’.

Complecsii si acidul au fost testati in vitro pe sapte linii de celule tumorale umane, cinci specii de Leismania si noua ciuperci patogene umane. In tabelul 2 sunt prezentate valorile

ID₅₀ (mg/ml) ale compusilor (7)-(11) in comparatie cu acidul 2-maleimidopropanoic alte medicamente (doxorubicin, cisplatin, 5-fluorouracil, metotrexat si etoposid), pe cele sapte tipuri de celule tumorale: MCF-7 (cancer mamar), EVSA-T (cancer mamar), WiDr (cancer de colon), IGROV (cancer ovarian), M19 (melanom), MEL A498 (cancer renal) si H226 (cancer pulmonar). Dupa cum se vede si din tabel complecsii cu grupare fenil si benzil sunt mult mai potenti. La fel se intampla si in cazul activitatii lor antifungice si antiparazitara.

Tabelul 2. Valorile ID₅₀ (mg/ml) ale compusilor (7)-(11) in comparatie cu acidul si alte medicamente folosite in tratamentul diferitelor tipuri de cancer

Concluzii

Cinci esteri triorganostanici(IV) ai acidului N-maleoliltranexamic si cinci derivati diorganostanici(IV) ai acidului 2-maleimidopropanoic au fost descrisi pentru prima oara. Structura lor a fost identificata prin metode spectroscopice moderne, iar proprietatile lor antitumorale au fost testate pe sapte linii de celule tumorale umane si comparate cu cele ale acizilor de provenienta sau a unor medicamente folosite pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer. Unii dintre ei, in special cei cu grupari benzil sau fenil au fost chiar mai citotoxici decat cisplatinul sau alte medicamente.

REFERINTE:

Hadjikakou S. K., Hadjiliadis N., Coordination Chemistry Reviews

M. Gielen, E.R.T. Tiekink, Tin Compounds and their Therapeutic Potential, in Metallotherapeutic Drugs and Metal-Based Diagnostic Agents: The Use of Metals in Medicine, 2005, p. 421

I. Khan, M.K. Baloch, M. Ashfaq, J. Organomet. Chem., 2004, 689, 3370

M.I. Khan, M.K. Baloch, M. Ashfaq, G. Stoter, J. Organomet. Chem., 2006, 691, 2554

O. Keller, J. Rudinger, Helv. Chim. Acta

M.I. Khan, M.K. Baloch, M. Ashfaq, G.J. Peters, Appl. Organomet.Chem., 2005, 19, 132

R.H. Petrucci, General Chemistry: Principals and Modern Application, Macmillan, New York

A.H. Penninks, W. Seinen, Vet. Q., 1984, 6, 209

M.I. Khan, M.K. Baloch, M. Ashfaq, Obaidullah, Appl. Organomet. Chem., 2006, 20, 463