Substanta activa
1.1 Metode de obtinere a substantei active
Comprimatele de bromhexin folosite in terapeutica contin clorhidratul de bromhexin C14H20Br2N2 * HCl.
Pentru sinteza ( Keck, 1963 ) se bromureaza mai intai alcool o-nitrobenzilic cu acid bromhidric si derivatul halogenat rezultat se condenseaza cu N-metilciclohexilamina; se formeaza un intermediar care se supune la reducere ( cu hidrazina in solutie etanolica ) si bromurare ( cu brom in acid acetic ). Baza obtinuta se transforma in clorhidrat:
La sinteza bromhexinului s-a ajuns in urma studiilor sistematice facute asupra vasicinei, alcaloid izolat din Adhatoda vasica, fam. Acanthaceae si Peganum harmala, fam. Zygophyllaceae, plante originare din India, unde substanta era folosita in medicina traditionala pentru actiunea sa expectoranta, antitusiva si bronhodilatatoare.
1.2 Proprietati fizico-chimice si metode de analiza a substantei active
Clorhidratul de bromhexin este o pulbere cristalina alba sau foarte slab galbuie, cu un punct de topire de 248-250o C , fara miros, fara gust. Este putin solubil in metanol, foarte putin solubil in alcool, practic insolubil in acetona, apa si cloroform.
pH-ul : 2,0g clorhidrat de bromhexin se incalzesc la fierbere cu 20 ml apa; dupa racire se filtreaza si se determina pH-ul. Acesta este cuprins intre 3 - 5,0.
Identificare: spectrul in infrarosu trebuie sa corespunda celui obtinut cu clorhidrat de bromhexin prin dispersie in bromura de potasiu.
Spectrul in ultraviolet al 343q165d solutiei 0 % m/V in acid clorhidric 0,1 mol/l in metanol prezinta un maxim de 317nm.
La 2ml solutie A ( solutia A = 0,3g clorhidrat de bromhexin dizolvat in 10 ml metanol ) se adauga 0,3 ml acid sulfuric 200g/l , 3ml cloroform si 5ml cloraminaB 50g/l, iar dupa agitare stratul cloroformic se coloreaza in galben-brun.
La 1ml solutie A se adauga 2ml acid clorhidric 100g/l, 0,5ml nitrit de sodiu solutie, 1ml 2-naftol solutie si se agita; se formeaza un precipitat rosu.
La 1ml soluie A se aduga 4ml metanol, se aciduleaza cu acid nitric 100g/l, se adauga 0,15 ml nitrat de argint 20g/l si se agita; se formeaza un precipitat alb, cazeos.
Solutia A trebuie sa fie limpede si incolora. O eventuala coloratie nu trebuie sa fie mai intensa decat coloratia unei solutii-etalon formata din 10ml cromat de potasiu 0,01g/l.
2. Forma farmaceutica
2.1 Formula de fabricatie
Un comprimat cu masa de 80 mg contine :
- substanta activa : clorhidrat de bromhexin ............. 8mg
- excipienti:
a) lactoza monohidrat...................... 52.4mg
b) amidon de porumb ( 20% din masa comprimatului )......... 16mg
c) polividona K30 ( 0,5 % din masa comprimatului )..........0,4mg
d) talc ( 3% din masa comprimatului ) .............2,4mg
e) stearat de magneziu ( 1% din masa comprimatului ) .......0,8mg
La 100 kg se utilizeaza:
clorhidrat de bromhexin .....................10kg
lactoza monohidrat .......................65,5kg
amidon de porumb ........................20kg
polivodona K30 ........................ .0,5kg
talc .............................3kg
stearat de magneziu ........................1kg
Lactoza monohidrat este utilizata datorita proprietatilor de diluant, singura sau asociata cu amidon. Amestecul de lactoza si amidon este des folosit in industria de medicamente.
Amidonul de porumb este utilizat ca diluant, dezagregant,liant.
Talcul are proprietati lubrifiante excelente. Talcul se prezinta ca pulbere fina, alba, onctuoasa la pipait, fara gust si miros, aderenta, fara granulatii nisipoase,este un hidrosilicat de magneziu natural,hidratat,purificat si pulverizat. Este practic insolubil in apa. Conform FR X nu trebuie sa contina mai mult de 500 de microorganisme per gram. FR X limiteaza utilizarea talcului la maxim 3% din masa comprimatului.
Stearatul de magneziu are proprietati lubrifiante, fiind un bun agent antiadeziv. Nu va depasi concentratia de 1%.
Polividona prezinta proprietati superdezagregante.
Bromhexinul face parte din grupa medicamentelor care modifica secretiile bronsice. Actioneaza prin modificarea structurii glicoproteinelor din mucina si prin impiedicarea polimerizarii mucopolizaharidelor din sputa, pe care o fluidifica favorizand expectoratia Mareste activitatea cililor mucoasei si concentratia imunoglobulinelor in tesutul pulmonar. Creste permeabilitatea vaselor bronhice, favorizand difuzibilitatea antibioticelor administrate concomintent. Este indicat in traheabronsite simple, astmatiforme, cu emfizem, bronsectazie, pneumoconioze.
2.2 Descrierea procesului tehnologic si a echipamentului folosit: scheme si mod de functionare
Procesul tehnologic de realizare al comprimatelor cuprinde mai multe etape: amestecare, granularea, uscarea, comprimarea si ambalarea.
I. Amestecare, granulare si uscare
Aceste trei etape se realizeaza intr-un singur aparat,numit granulator in pat fluidizat.
Este alcatuit dintr-un ventilator situat in partea superioara ce realizeaza o depresiune in granulator, ceea ce duce la urcarea substantelor aflate in camera de produs, in partea superioara a granulatorului realizandu-se un pat fluidizat. Materialul se aduce in granulator pe sita, se omogenizeaza 2-3 minute, apoi se adauga liantul sub forma de aerosoli printr-o duza de spreiere, realizandu-se umectarea particulelor. Datorita miscarii continue a particulelor acestea adera unele de altele, rezultand granule umede care se usuca in curent de aer.
Acest aparat prezinta o serie de avantaje cum ar fi : timp scurt, eliminarea posibilitatii aparitiei contaminarii datorita faptului ca aparatul e inchis.
II. Comprimarea
Comprimarea se poate efectua fie direct asupra amestecului de pulberi alcatuit din substanta activa si excipienti, fie asupra granulelor obtinute din substanta activa si excipienti, caz in care se poate realiza o granulare umeda sau uscata.
Masinile de comprimat sau presele sunt masini cu o singura pereche de ponsoane si masini rotative cu mai multe seturi de ponsoane.
Presa cu excentric cu un singur ponson
Elementele de interes particular sunt matrita si cele doua ponsoane. Alimentarea cu granulat se face din palnia de umplere prin intermediul unei prelungiri, sabotul, care se misca inainte si inapoi, deasupra matritei. Ponsonul inferior se misca in sus si in jos in matrita fara a o parasi vreodata. Pozitia superioara atinge marginea superioara a matritei , iar pozitia inferioara in matrita va determina volumul de umplere cu granule, ceea ce va determina greutatea comprimatului. Ponsonul superior coboara pentru a patrunde in matrita si aplica forta de comprimare asupra granulelor, apoi se retrage, permitand evacuarea comprimatului. Evacuarea are loc prin ridicarea ponsonului inferior. Indepartarea comprimatului se face cu papucul palniei de umplere.
Etapele comprimarii sunt:
alimentarea matritei
comprimarea
eliminarea comprimatului
ponsonul inferior coboara in matrita lasand-o libera spre a fi umpluta cu granulat care curge liber, sub actiunea gravitatiei, din palnia de alimentare, prin intermediul unui sabot care s-a deplasat deasupra matritei
sabotul se retrage in plan orizontal si indeparteaza excesul de granulat fata de cel continut in matrita pana la marginea sa superioara , iar ponsonul superior coboara brusc si comprima cu forta granulatul intr-un comprimat coerent; in acest timp ponsonul inferior ramane fix
ponsonul superior se retrage din matrita si simultan ponsonul inferior se ridica pana la nivelul superior al matritei, comprimatul fiind evacuat din matrita
indepartarea comprimatului se face prin revenirea sabotului palniei de umplere deasupra matritei, orientand comprimatul spre vasul de colectare si efectuand incarcarea simultana cu granulat a matritei in care ponsonul inferior s-a retras la pozitia sa inferioara eliberand-o din nou.
Randamentul masinii cu excentric este intre 1500-6000 comprimate pe ora. El poate creste daca in placa suport se construiesc mai multe matrite.
III. Ambalarea
Se utilizeaza metoda de ambalare in benzi. Doua folii de plastic care se deruleaza de pe doua role vin una in fata celeilalte, pe deasupra unor cilindrii. In acest moment din palnia de alimentare cu produsul cad comprimatele intre cele doua foi, care se lipesc, la cald, prin presare cu ajutorul rolelor.
Fasiile cu medicamentul ambalat sunt taiate in benzi cu numarul dorit de comprimate, prin trecerea intre doua cutite.
2.3 Analiza fizico-chimica si microbiologica a formei farmaceutice
Impuritati inrudite chimic: se procedeaza conform prevederilor de la " Cromatografie pe strat subtire ":
- adsorbant: silicagel GF254
- developant: 1-butanol
- solutie de aplicat: clorhidrat de bromhexin 2% m/V in metanol.
Pe linia de start a placii cromatografice se aplica intr-un punct 10μl din solutia de mai sus mg clorhidrat de bromhexin ). Placa cromatografica se introduce in vasul cromatografic cu developant, se lasa pana cand acesta a migrat pe o distanta de aproximativ 12 cm de la linia de start, se scoate, se usuca la aer si se examineaza in lumina ultravioleta la 254nm.
Pe cromatograma, in afara petei corespunzatoare clorhidratului de bromhexin, cu Rf de aproximativ 0 nu trebuie sa apara alte pete.
Reziduu prin calcinare: cel mult 1 %. Metoda de lucru: 1g clorhidrat de bromhexin se calcineaza cu acid sulfuric.
Dezagregare : comprimatele neacoperite trebuie sa se dezagrege in apa, in cel mult 15 minute, daca nu se prevede altfel.
Uniformitatea masei : se cantaresc 20 de comprimate neacoperite si se calculeaza masa medie. Aceleasi comprimate se cantaresc individual. Fata de masa medie calculata, masa individuala poate sa prezinte abateri de + 10%.
Dozarea : daca nu se prevede altfel, se pulverizeaza fin si se omogenizeaza 20 de comprimate, carora li se determina in prealabil masa medie. Continutul in substanta activa pe comprimat se determina conform prevederilor din monografia respectiva. Fata de continutul declarat in substanta activa pe comprimat se admit abateri de 10%.
3. Reguli de buna practica de fabricatie
i. definirea clara a procesului de fabricatie si revizuirea lui sistematica în acord cu experienta dobândita, astfel încât sa fie asigurata fabricarea în mod consecvent a produselor medicamentoase de calitatea ceruta si în conformitate cu specificatiile lor
ii. validarea etapelor critice ale procesului de fabricatie si a schimbarilor semnificative ale acestuia;
iii. asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. si anume:
a) personal calificat si instruit în mod corepunzator;
b) local si spatiu adecvate;
c) echipamente, si întretinere corespunzatoare;
d) materiale, recipiente si etichete corespunzatoare;
e) proceduri si instructiuni aprobate;
f) depozitare si transport corespunzatoare.
iv. redactarea clara si fara ambiguitati a instructiunilor si procedurilor, aplicabile în mod specific facilitatilor respective;
v. instruirea operatorilor pentru respectarea corecta a procedurilor;
vi. înregistrarea manuala sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricatie, evidentiindu-se în acest mod respectarea riguroasa a formulei si procedurii, astfel încât produsul obtinut sa corespunda calitativ si cantitativ specificatiilor; abaterile semnificative trebuie înregistrate si analizate în detaliu;
vii. documentele de fabricatie si de distributie trebuie sa oglindeasca fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie sa fie pastrate si sa fie exprimate într-o forma clara si accesibila;
viii. distributia produselor medicamentoase în conditii care sa nu prejudicieze calitatea acestora;
ix. existenta unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricarei serii de produs;
x. examinarea reclamatiilor asupra produselor medicamentoase comercializate, investigarea cauzelor defectelor de calitate si luarea masurilor corespunzatoare, atât în ceea ce priveste produsul necorespunzator reclamat, cât si pentru prevenirea repetarii deficientei.
Localurile trebuie sa fie situate într-un mediu care, împreuna cu masurile de protectie a fabricatiei, sa conduca la un risc minim de contaminare a materialelor si produselor.
Localurile trebuie sa fie riguros întretinute asigurându-se ca operatiile de întretinere si reparare sa nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie sa fie curatate si, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.
Iluminatul, temperatura, umiditatea si ventilatia trebuie sa fie corespunzatoare astfel încât sa nu aiba efecte nedorite, directe sau indirecte, fie în timpul fabricatiei si depozitarii produselor medicamentoase, fie asupra bunei functionari a echipamentului.
Localurile trebuie sa fie proiectate si dotate astfel încât sa asigure protectie maxima împotriva patrunderii insectelor sau a altor animale.
Trebuie luate masuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de productie, de depozitare si de Control al calitatii nu trebuie sa fie utilizate ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucreaza acolo.
xiii. Echipamente
Echipamentul de fabricatie trebuie sa fie proiectat, instalat si întretinut în functie de destinatie.
Operatiile de reparare si de întretinere nu trebuie sa prezinte risc pentru calitatea produselor.
Echipamentul de fabricatie trebuie sa fie proiectat astfel încât sa permita o curatire usoara si completa. Acesta trebuie sa fie curatat conform unor proceduri scrise, detaliate si care trebuie pastrate într-un loc uscat si curat.
Echipamentul de spalat si de curatat trebuie sa fie ales si folosit astfel încât sa nu constituie o sursa de contaminare.
Echipamentul trebuie astfel instalat încât sa se evite orice risc de eroare sau contaminare.
Echipamentul de productie nu trebuie sa prezinte nici un risc pentru produse. Suprafetele de contact ale echipamentului de productie cu produsele, nu trebuie sa reactioneze cu acestea, nici sa le absoarba, nici sa elibereze impuritati într-o asemenea masura încât sa afecteze calitatea produselor.
Balantele si echipamentul de masurat trebuie sa fie de domeniul si de precizia adecvata operatiilor de productie si de control.
Echipamentul de masurat, de cântarit, de înregistrat si de control trebuie sa fie calibrat si verificat la intervale definite prin metode corespunzatoare. Înregistrarile acestor controale trebuie sa fie pastrate.
Conductele si robinetele fixe trebuie sa fie clar etichetate indicându-se continutul lor si, unde este cazul, sensul de curgere.
Conductele de apa distilata si deionizata si, unde este necesar, alte conducte de apa trebuie sa fie dezinfectate conform unor proceduri scrise care mentioneaza limitele de admisibilitate ale contaminarii microbiene si masurile care trebuie luate.
Echipamentul defect trebuie sa fie îndepartat, daca este posibil, din zonele de productie si de control sau cel putin sa fie clar etichetat ca defect.
BIBLIOGRAFIE
|
